Feiba NF

Substancja czynna: Zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII Po rekonstytucji w 10 ml dołączonego do opakowania rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) 1 ml zawiera około 50 j.* zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. Wielkość opakowania 500 j. zawiera 500 j. czynnika VIII z aktywnością omijającą inhibitor w 200-600 mg białka ludzkiego osocza.

FEIBA NF zawiera także czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII; antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) obecny jest w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA. Czynniki układu kalikreina-kininy są obecne tylko w śladowych ilościach lub w ogóle nie występują.

• 1 jednostka FEIBA powoduje skrócenie czasu kaolinowo-kefalinowego (aPTT – czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji) osocza z inhibitorem czynnika VIII do 50% wartości buforowej (próby ślepej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

FEIBA NF zawiera około 40 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Produkt ma postać liofilizowanego proszku lub miałkiej substancji stałej o kolorze białym, białawym lub bladozielonym. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi między 6,8 i 7,6.

• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A powikłaną obecnością inhibitora czynnika VIII
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B powikłaną obecnością inhibitora czynnika IX
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u osób niecierpiących na hemofilię, lecz posiadających nabyte inhibitory czynników VIII, IX i XI

Produkt leczniczy FEIBA NF jest także stosowany w połączeniu z koncentratem czynnika VIII podczas długotrwałego leczenia mającego na celu całkowite i trwałe wyeliminowanie inhibitora czynnika VIII.

W odosobnionych przypadkach zastosowano produkt leczniczy FEIBA NF u pacjentów z inhibitorem czynnika von Willebranda.

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia.

4.2.1 Dawkowanie

Dawkowanie oraz czas leczenia zależą od ciężkości zaburzenia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Dawka, jak również częstość podawania powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej w danym przypadku.

Ogólnie zaleca się dawkę 50-100 jednostek FEIBA NF na kg masy ciała (mc.), jednakże nie należy przekraczać jednorazowo dawki 100 j./kg mc. ani maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc., chyba że ciężkość krwawienia wymaga i uzasadnia użycie większych dawek. Patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczone; schemat dawkowania, taki sam jak dla dorosłych, należy dostosować do stanu klinicznego dziecka.

• 1) Krwotoki samoistne

Krwotoki do stawów, mięśni i tkanek miękkich

W przypadkach małych lub umiarkowanych krwawień zaleca się dawkę 50-75 j./kg mc.

w 12 godzinnych odstępach.

Leczenie należy prowadzić do czasu uzyskania wyraźnych objawów poprawy klinicznej, takich jak ustąpienie bólu, zmniejszenie obrzęku lub uruchomienie stawu.

W przypadkach dużych krwotoków do mięśni i tkanek miękkich, takich jak krwotoki do przestrzeni zaotrzewnowej, zaleca się dawki 100 j./kg mc. w 12 godzinnych odstępach.

Krwotoki z błon śluzowych

Zaleca się dawkę 50 j./kg mc. co 6 godzin z równoczesną dokładną obserwacją pacjenta (obserwacja powierzchni krwawiącej, powtarzane oznaczenia hematokrytu u pacjenta). Jeżeli krwawienie nie ustaje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc., nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc.).

Inne ciężkie krwotoki

W ciężkich krwotokach, takich jak krwawienie do centralnego układu nerwowego, zaleca się dawkę 100 j/kg mc. w 12 godzinnych odstępach. W indywidualnych przypadkach można podawać FEIBA NF w 6 godzinnych odstępach do czasu uzyskania wyraźnej poprawy klinicznej. (Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 200 j/kg mc.!).

• 2) Zabiegi chirurgiczne

Podawać 50-100 j./kg mc. w 6 godzinnych odstępach, zwracając uwagę, by nie przekroczyć maksymalnej dawki dobowej.

• 3) Profilaktyka
• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitora i częstymi krwawieniami, u których indukcja stanu tolerancji immunologicznej (ITI) nie powiodła się lub nie jest rozważana:

Zaleca się dawkę 70 – 100 j./kg mc. co drugi dzień. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie ustępuje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc. podawanych codziennie lub stopniowo ją zmniejszać.

• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitorów w trakcie indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI):

FEIBA NF można podawać jednocześnie z koncentratami czynnika VIII, w dawkach 50-100 j./kg mc. dwa razy na dobę, aż miano inhibitora obniży się do <2 j.B.* *1 jednostka Bethesda definiowana jest, jako ilość przeciwciała, które zmniejsza o 50% aktywność czynnika VIII w świeżym prawidłowym osoczu ludzkim po 2 godzinach inkubacji w 37°C.

4.2.2 Monitorowanie leczenia

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Z uwagi na złożony mechanizm działania, nie jest dostępny żaden sposób bezpośredniego monitorowania substancji czynnych. Badania układu krzepnięcia takie jak czas krzepnięcia krwi (WBCT), tromboelastogram (TEG, r- wskaźnik) i czas krzepnięcia kaolinowo-kefalinowy (aPTT) zwykle pokazują tylko niewielkie skrócenie i niekoniecznie odzwierciedlają poprawę kliniczną. Z tego powodu badania te mają bardzo ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia produktem leczniczym FEIBA NF. Patrz punkt 4.4.

4.2.3 Sposób podawania

Produkt leczniczy FEIBA NF musi być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej.

Szybkość podawania powinna zapewniać komfort dla pacjenta i nie powinna przekraczać maksymalnej szybkości 2 j./kg mc. na minutę.

W następujących sytuacjach nie należy stosować produktu leczniczego FEIBA NF, jeżeli istnieje możliwość zastosowania innego leczenia:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC).
• Ostra zakrzepica lub zator (w tym zawał mięśnia sercowego).

Patrz punkt 4.4.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

OSTRZEŻENIA

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

W trakcie leczenia za pomocą FEIBA NF występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), zakrzepica żylna, zatorowość płucna, zawał serca oraz udar.

Niektóre z tych zaburzeń wystąpiło po dawkach powyżej 200 j./kg/dobę lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (w tym DIC, zaawansowaną chorobę miażdżycową, urazem zmiażdżeniowym lub posocznicą) predysponującymi do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Jednoczesne stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-

zatorowych. U pacjentów z wrodzoną lub nabytą hemofilią należy zawsze brać pod uwagę możliwość występowania takich czynników ryzyka.

FEIBA NF powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów z ryzykiem DIC, zakrzepicą tętniczą lub żylną. Patrz punkt 4.3.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego FEIBA NF nie zgłaszano przypadków występowania mikroangiopatii zakrzepowej (ang. TMA, thrombotic microangiopathy). Przypadki mikroangiopatii zakrzepowej zgłaszano w badaniu klinicznym emicizumabu, w którym pacjenci otrzymywali produkt leczniczy FEIBA NF jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz dyskusja kliniczna w Europejskim Publicznym Raporcie Oceniającym (EPAR) dotycząca emicizumabu; patrz również Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FEIBA NF w krwawieniach przełomowych u pacjentów otrzymujących emicizumab. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, jeśli produkt leczniczy FEIBANF musi być stosowany u pacjentów otrzymujących emicizumab w profilaktyce.

Jeżeli leczenie produktem leczniczym FEIBA NF jest uważane za konieczne u pacjentów otrzymujących emicizumab, pacjenci muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy prowadzących.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. chyba że nasilenie krwawienia uzasadnia zastosowanie większej dawki.

W przypadku stosowania w celu zatrzymania krwawienia, produkt powinien być podawany jedynie przez okres absolutnie niezbędny do osiągnięcia celu terapeutycznego.

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego

FEIBA NF może przyczyniać się do wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, które obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, objawy ze strony przewodu pokarmowego, skurcze oskrzeli i niedociśnienie; reakcje te mogą być ciężkie i układowe (np. reakcja anafilaktyczna z pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym, skurcz oskrzeli i wstrząs krążeniowy). Zgłaszano również inne reakcje związane z infuzją, jak dreszcze, gorączkę i nadciśnienie.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów związanych z infuzją/ reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie FEIBA NF i rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną.

W przypadku rozważania ponownego zastosowania FEIBA NF u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na produkt lub którykolwiek z jego składników, należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko ponownej ekspozycji, biorąc pod uwagę informacje lub przypuszczenia odnośnie rodzaju nadwrażliwości u pacjenta (typu alergicznego lub niealergicznego) oraz potencjalne sposoby leczenia i (lub) terapii zapobiegawczej lub też alternatywne środki lecznicze.

Monitorowanie leczenia

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. Pacjenci otrzymujący więcej niż 100 j./kg mc. muszą być monitorowani pod kątem wystąpienia DIC i (lub) ostrej choroby wieńcowej. Duże dawki FEIBA NF powinny być podawane jedynie przez okres niezbędny do zatrzymania krwawienia.

W przypadkach wystąpienia znaczących zmian ciśnienia krwi, szybkości tętna, zaburzeń oddychania, bólu w klatce piersiowej i kaszlu należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie zabiegi diagnostyczne i terapeutyczne. Wynikami laboratoryjnymi wskazującymi na DIC są: zmniejszenie zawartości fibrynogenu, obniżenie liczby płytek krwi oraz obecność produktów degradacji fibryny/fibrynogenu (FDP).

Hemofilia nabyta

Podczas podawania produktu leczniczego FEIBA NF, u pacjentów cierpiących na hemofilię powikłaną obecnością inhibitora lub u pacjentów z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia, może wystąpić równocześnie skłonność do krwawień, jak i zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Badania laboratoryjne i skuteczność kliniczna

Wyniki badań laboratoryjnych in vitro do oceny skuteczności leczenia, takie jak aPTT, czas krzepnięcia krwi i tromboelastogram (TEG) mogą nie odzwierciedlać poprawy klinicznej. Z tego powodu próby przywrócenia prawidłowych wartości tych parametrów poprzez podnoszenie dawki FEIBA NF mogą być zawodne i należy ich unikać ze względu na możliwość wystąpienia DIC spowodowanego przedawkowaniem.

Znaczenie liczby płytek krwi

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Środki zapobiegające przenoszeniu czynników zakaźnych

Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów.

Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów osłonkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezosłonkowych: takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezosłonkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna).

U pacjentów otrzymujących regularnie lub w powtarzających się okresach produkty pochodzące z osocza ludzkiego, w tym produkt leczniczy FEIBA NF, zaleca się zastosowanie odpowiednich szczepień (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B).

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

W następujących sytuacjach zastosowanie FEIBA NF jest dopuszczalne jedynie, gdy spodziewany jest brak reakcji na leczenie odpowiednim koncentratem czynnika krzepnięcia np.: w sytuacji występowania wysokiego miana inhibitora i zagrażającego życiu krwotoku lub ryzyka krwawienia (np. pourazowego lub pooperacyjnego).

• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Uszkodzenie wątroby: z uwagi na opóźnione usuwanie aktywnych czynników krzepnięcia u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby występuje zwiększone ryzyko DIC
• Choroba wieńcowa serca, ostra zakrzepica i (lub) zator.

Niedostateczna odpowiedź na czynnik z aktywnością omijającą inhibitor

Z uwagi na czynniki specyficzne dla danego pacjenta, odpowiedź na zespół czynników z aktywnością omijającą inhibitor czynnika VIII może być różna i w zależności od przypadku krwawienia pacjenci, u których odpowiedź na jeden z czynników jest niedostateczna mogą odpowiedzieć na inny czynnik.

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na jeden czynnik z aktywnością omijającą inhibitor, należy rozważyć użycie innego czynnika.

Reakcja anamnestyczna

Podawanie FEIBA NF pacjentom z inhibitorami może skutkować początkowo anamnestycznym wzrostem poziomów inhibitora. Pod wpływem dalszego podawania tego produktu leczniczego, poziom inhibitora może zmniejszać się z upływem czasu. Dane kliniczne i literaturowe wskazują, że skuteczność FEIBA NF nie ulega zmniejszeniu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Po podaniu dużych dawek, przejściowy wzrost biernie przenoszonych przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych.

Produkt leczniczy FEIBA NF zawiera izohemaglutyniny (anty-A i anty-B). Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. A, B, D, może wpływać na niektóre testy serologiczne na obecność przeciwciał krwinek czerwonych, takie jak test antyglobulinowy (test Coombsa).

Dzieci i młodzież

Analiza przypadków oraz ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że produkt leczniczy FEIBA NF może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Stosowanie w profilaktyce

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania FEIBA NF w celu profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią.

Sód

FEIBA NF zawiera około 40 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących leczenia skojarzonego lub sekwencyjnego z zastosowaniem FEIBA NF i rekombinowanego czynnika VIIa, produktów leczniczych hamujących fibrynolizę, lub emicizumabu.

Należy rozważyć możliwość wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych w przypadku stosowania układowych produktów przeciwfibrynolitycznych, takich jak kwas traneksamowy i kwas aminokapronowy w połączeniu z FEIBA NF. Dlatego produkty lecznicze hamujące fibrynolizę nie powinny być stosowane przez około 6 do 12 godzin po podaniu FEIBA NF.

W odniesieniu do dostępnych danych z badań in vitro i obserwacji klinicznych, w przypadkach jednoczesnego stosowania czynnika rekombinowanego VIIa, może wystąpić potencjalna interakcja lekowa (potencjalnie powodująca działania niepożądane, takie jak incydent zakrzepowo-zatorowy).

Doświadczenie kliniczne z badania klinicznego emicizumabu sugeruje, że mogą występować potencjalne interakcje z emicizumabem, gdy produkt leczniczy FEIBA NF był stosowany jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz punkt 4.4).

Ciąża i karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania FEIBA NF w czasie ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone.

Przed przepisaniem FEIBA NF, lekarz powinien dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści zastosowania produktu u konkretnej pacjentki.

Okres ciąży i połogu charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem zakrzepów, a wiele powikłań ciąży związanych jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC).

Nie stwierdzono żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre z odnotowanych przypadków zaburzeń zakrzepowo-zatorowych występowały po dawkach powyżej 200 j./kg mc. W przypadku pojawienia się oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo- zatorowych, należy natychmiast przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie środki diagnostyczne i terapeutyczne. Patrz punkt 4.4.

Chociaż produkt leczniczy FEIBA NF został wytworzony na początku lat 70. i aktywność omijająca inhibitor czynnika VIII została wykazana zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo, to sposób działania tego produktu leczniczego jest nadal przedmiotem naukowych debat. Tym niemniej, ostatnie dane naukowe wskazują, że farmakodynamiczne właściwości i sposób działania FEIBA NF związane są z czynnikami zespołu protrombiny, protrombiną - zymogenem (czynnik II - FII) i aktywowanym czynnikiem X (FXa).

Proszek: Sodu chlorek

Sodu cytrynian

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań

Nie przeprowadzono badań zgodności z produktem leczniczym i dlatego nie wolno mieszać FEIBA NF z innymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami. Zaleca się, aby przed i po podaniu produktu leczniczego FEIBA NF wejście dożylne przepłukać odpowiednim roztworem np. izotonicznym roztworem sodu chlorku.

Czynniki krzepnięcia pochodzące z ludzkiego osocza mogą ulegać adsorpcji na wewnętrznych powierzchniach niektórych typów przyrządów do wstrzykiwań lub wlewów. Wystąpienie takiego zjawiska może skutkować niepowodzeniem terapii.

2 lata.

Badania stabilności wskazują, że produkt po rekonstytucji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze od 20ºC do 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli gotowy do użycia roztwór nie zostanie podany bezpośrednio po sporządzeniu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Produkt po rekonstytucji nie może być przechowywany w lodówce.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Nie zamrażać.

Przechowywać produkt leczniczy w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

Substancja czynna: Zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII Po rekonstytucji w 50 ml dołączonego do opakowania rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) 1 ml zawiera około 50 j.* zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. Wielkość opakowania 2500 j. zawiera 2500 j. czynnika VIII z aktywnością omijającą inhibitor w 1000-3000 mg białka ludzkiego osocza.

FEIBA NF zawiera także czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII; antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) obecny jest w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA. Czynniki układu kalikreina-kininy są obecne tylko w śladowych ilościach lub w ogóle nie występują.

• 1 jednostka FEIBA powoduje skrócenie czasu kaolinowo-kefalinowego (aPTT – czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji) osocza z inhibitorem czynnika VIII do 50% wartości buforowej (próby ślepej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

FEIBA NF zawiera około 200 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Produkt ma postać liofilizowanego proszku lub miałkiej substancji stałej o kolorze białym, białawym lub bladozielonym. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi między 6,8 i 7,6.

• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A powikłaną obecnością inhibitora czynnika VIII
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B powikłaną obecnością inhibitora czynnika IX
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u osób niecierpiących na hemofilię, lecz posiadających nabyte inhibitory czynników VIII, IX i XI

Produkt leczniczy FEIBA NF jest także stosowany w połączeniu z koncentratem czynnika VIII podczas długotrwałego leczenia mającego na celu całkowite i trwałe wyeliminowanie inhibitora czynnika VIII.

W odosobnionych przypadkach zastosowano produkt leczniczy FEIBA NF u pacjentów z inhibitorem czynnika von Willebranda.

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia.

4.2.1 Dawkowanie

Dawkowanie oraz czas leczenia zależą od ciężkości zaburzenia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Dawka, jak również częstość podawania powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej w danym przypadku.

Ogólnie zaleca się dawkę 50-100 jednostek FEIBA NF na kg masy ciała (mc.), jednakże nie należy przekraczać jednorazowo dawki 100 j./kg mc. ani maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc., chyba że ciężkość krwawienia wymaga i uzasadnia użycie większych dawek. Patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczone; schemat dawkowania, taki sam jak dla dorosłych, należy dostosować do stanu klinicznego dziecka.

• 1) Krwotoki samoistne

Krwotoki do stawów, mięśni i tkanek miękkich

W przypadkach małych lub umiarkowanych krwawień zaleca się dawkę 50-75 j./kg mc.

w 12 godzinnych odstępach.

Leczenie należy prowadzić do czasu uzyskania wyraźnych objawów poprawy klinicznej, takich jak ustąpienie bólu, zmniejszenie obrzęku lub uruchomienie stawu.

W przypadkach dużych krwotoków do mięśni i tkanek miękkich, takich jak krwotoki do przestrzeni zaotrzewnowej, zaleca się dawki 100 j./kg mc. w 12 godzinnych odstępach.

Krwotoki z błon śluzowych

Zaleca się dawkę 50 j./kg mc. co 6 godzin z równoczesną dokładną obserwacją pacjenta (obserwacja powierzchni krwawiącej, powtarzane oznaczenia hematokrytu u pacjenta). Jeżeli krwawienie nie ustaje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc., nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc.).

Inne ciężkie krwotoki

W ciężkich krwotokach, takich jak krwawienie do centralnego układu nerwowego, zaleca się dawkę 100 j/kg mc. w 12 godzinnych odstępach. W indywidualnych przypadkach można podawać FEIBA NF w 6 godzinnych odstępach do czasu uzyskania wyraźnej poprawy klinicznej. (Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 200 j/kg mc.!).

• 2) Zabiegi chirurgiczne

Podawać 50-100 j./kg mc. w 6 godzinnych odstępach, zwracając uwagę, by nie przekroczyć maksymalnej dawki dobowej.

• 3) Profilaktyka
• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitora i częstymi krwawieniami, u których indukcja stanu tolerancji immunologicznej (ITI) nie powiodła się lub nie jest rozważana:

Zaleca się dawkę 70 – 100 j./kg mc. co drugi dzień. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie ustępuje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc. podawanych codziennie lub stopniowo ją zmniejszać.

• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitorów w trakcie indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI):

FEIBA NF można podawać jednocześnie z koncentratami czynnika VIII, w dawkach 50-100 j./kg mc. dwa razy na dobę, aż miano inhibitora obniży się do <2 j.B.* *1 jednostka Bethesda definiowana jest, jako ilość przeciwciała, które zmniejsza o 50% aktywność czynnika VIII w świeżym prawidłowym osoczu ludzkim po 2 godzinach inkubacji w 37°C.

4.2.2 Monitorowanie leczenia

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Z uwagi na złożony mechanizm działania, nie jest dostępny żaden sposób bezpośredniego monitorowania substancji czynnych. Badania układu krzepnięcia takie jak czas krzepnięcia krwi (WBCT), tromboelastogram (TEG, r- wskaźnik) i czas krzepnięcia kaolinowo-kefalinowy (aPTT) zwykle pokazują tylko niewielkie skrócenie i niekoniecznie odzwierciedlają poprawę kliniczną. Z tego powodu badania te mają bardzo ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia produktem leczniczym FEIBA NF. Patrz punkt 4.4.

4.2.3 Sposób podawania

Produkt leczniczy FEIBA NF musi być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej.

Szybkość podawania powinna zapewniać komfort dla pacjenta i nie powinna przekraczać maksymalnej szybkości 2 j./kg mc. na minutę.

W następujących sytuacjach nie należy stosować produktu leczniczego FEIBA NF, jeżeli istnieje możliwość zastosowania innego leczenia:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC).
• Ostra zakrzepica lub zator (w tym zawał mięśnia sercowego).

Patrz punkt 4.4.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

OSTRZEŻENIA

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

W trakcie leczenia za pomocą FEIBA NF występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), zakrzepica żylna, zatorowość płucna, zawał serca oraz udar.

Niektóre z tych zaburzeń wystąpiło po dawkach powyżej 200 j./kg/dobę lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (w tym DIC, zaawansowaną chorobę miażdżycową, urazem zmiażdżeniowym lub posocznicą) predysponującymi do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Jednoczesne stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-

zatorowych. U pacjentów z wrodzoną lub nabytą hemofilią należy zawsze brać pod uwagę możliwość występowania takich czynników ryzyka.

FEIBA NF powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów z ryzykiem DIC, zakrzepicą tętniczą lub żylną. Patrz punkt 4.3.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego FEIBA NF nie zgłaszano przypadków występowania mikroangiopatii zakrzepowej (ang. TMA, thrombotic microangiopathy). Przypadki mikroangiopatii zakrzepowej zgłaszano w badaniu klinicznym emicizumabu, w którym pacjenci otrzymywali produkt leczniczy FEIBA NF jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz dyskusja kliniczna w Europejskim Publicznym Raporcie Oceniającym (EPAR) dotycząca emicizumabu; patrz również Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FEIBA NF w krwawieniach przełomowych u pacjentów otrzymujących emicizumab. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, jeśli produkt leczniczy FEIBANF musi być stosowany u pacjentów otrzymujących emicizumab w profilaktyce.

Jeżeli leczenie produktem leczniczym FEIBA NF jest uważane za konieczne u pacjentów otrzymujących emicizumab, pacjenci muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy prowadzących.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. chyba że nasilenie krwawienia uzasadnia zastosowanie większej dawki.

W przypadku stosowania w celu zatrzymania krwawienia, produkt powinien być podawany jedynie przez okres absolutnie niezbędny do osiągnięcia celu terapeutycznego.

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego

FEIBA NF może przyczyniać się do wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, które obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, objawy ze strony przewodu pokarmowego, skurcze oskrzeli i niedociśnienie; reakcje te mogą być ciężkie i układowe (np. reakcja anafilaktyczna z pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym, skurcz oskrzeli i wstrząs krążeniowy). Zgłaszano również inne reakcje związane z infuzją, jak dreszcze, gorączkę i nadciśnienie.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów związanych z infuzją/ reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie FEIBA NF i rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną.

W przypadku rozważania ponownego zastosowania FEIBA NF u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na produkt lub którykolwiek z jego składników, należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko ponownej ekspozycji, biorąc pod uwagę informacje lub przypuszczenia odnośnie rodzaju nadwrażliwości u pacjenta (typu alergicznego lub niealergicznego) oraz potencjalne sposoby leczenia i (lub) terapii zapobiegawczej lub też alternatywne środki lecznicze.

Monitorowanie leczenia

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. Pacjenci otrzymujący więcej niż 100 j./kg mc. muszą być monitorowani pod kątem wystąpienia DIC i (lub) ostrej choroby wieńcowej. Duże dawki FEIBA NF powinny być podawane jedynie przez okres niezbędny do zatrzymania krwawienia.

W przypadkach wystąpienia znaczących zmian ciśnienia krwi, szybkości tętna, zaburzeń oddychania, bólu w klatce piersiowej i kaszlu należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie zabiegi diagnostyczne i terapeutyczne. Wynikami laboratoryjnymi wskazującymi na DIC są: zmniejszenie zawartości fibrynogenu, obniżenie liczby płytek krwi oraz obecność produktów degradacji fibryny/fibrynogenu (FDP).

Hemofilia nabyta

Podczas podawania produktu leczniczego FEIBA NF, u pacjentów cierpiących na hemofilię powikłaną obecnością inhibitora lub u pacjentów z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia, może wystąpić równocześnie skłonność do krwawień, jak i zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Badania laboratoryjne i skuteczność kliniczna

Wyniki badań laboratoryjnych in vitro do oceny skuteczności leczenia, takie jak aPTT, czas krzepnięcia krwi i tromboelastogram (TEG) mogą nie odzwierciedlać poprawy klinicznej. Z tego powodu próby przywrócenia prawidłowych wartości tych parametrów poprzez podnoszenie dawki FEIBA NF mogą być zawodne i należy ich unikać ze względu na możliwość wystąpienia DIC spowodowanego przedawkowaniem.

Znaczenie liczby płytek krwi

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Środki zapobiegające przenoszeniu czynników zakaźnych

Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów.

Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów osłonkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezosłonkowych: takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezosłonkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna).

U pacjentów otrzymujących regularnie lub w powtarzających się okresach produkty pochodzące z osocza ludzkiego, w tym produkt leczniczy FEIBA NF, zaleca się zastosowanie odpowiednich szczepień (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B).

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

W następujących sytuacjach zastosowanie FEIBA NF jest dopuszczalne jedynie, gdy spodziewany jest brak reakcji na leczenie odpowiednim koncentratem czynnika krzepnięcia np.: w sytuacji występowania wysokiego miana inhibitora i zagrażającego życiu krwotoku lub ryzyka krwawienia (np. pourazowego lub pooperacyjnego).

• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Uszkodzenie wątroby: z uwagi na opóźnione usuwanie aktywnych czynników krzepnięcia u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby występuje zwiększone ryzyko DIC
• Choroba wieńcowa serca, ostra zakrzepica i (lub) zator.

Niedostateczna odpowiedź na czynnik z aktywnością omijającą inhibitor

Z uwagi na czynniki specyficzne dla danego pacjenta, odpowiedź na zespół czynników z aktywnością omijającą inhibitor czynnika VIII może być różna i w zależności od przypadku krwawienia pacjenci, u których odpowiedź na jeden z czynników jest niedostateczna mogą odpowiedzieć na inny czynnik.

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na jeden czynnik z aktywnością omijającą inhibitor, należy rozważyć użycie innego czynnika.

Reakcja anamnestyczna

Podawanie FEIBA NF pacjentom z inhibitorami może skutkować początkowo anamnestycznym wzrostem poziomów inhibitora. Pod wpływem dalszego podawania tego produktu leczniczego, poziom inhibitora może zmniejszać się z upływem czasu. Dane kliniczne i literaturowe wskazują, że skuteczność FEIBA NF nie ulega zmniejszeniu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Po podaniu dużych dawek, przejściowy wzrost biernie przenoszonych przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych.

Produkt leczniczy FEIBA NF zawiera izohemaglutyniny (anty-A i anty-B). Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. A, B, D, może wpływać na niektóre testy serologiczne na obecność przeciwciał krwinek czerwonych, takie jak test antyglobulinowy (test Coombsa).

Dzieci i młodzież

Analiza przypadków oraz ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że produkt leczniczy FEIBA NF może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Stosowanie w profilaktyce

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania FEIBA NF w celu profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią.

Sód

FEIBA NF zawiera około 200 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 10% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących leczenia skojarzonego lub sekwencyjnego z zastosowaniem FEIBA NF i rekombinowanego czynnika VIIa, produktów leczniczych hamujących fibrynolizę, lub emicizumabu.

Należy rozważyć możliwość wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych w przypadku stosowania układowych produktów przeciwfibrynolitycznych, takich jak kwas traneksamowy i kwas aminokapronowy w połączeniu z FEIBA NF. Dlatego produkty lecznicze hamujące fibrynolizę nie powinny być stosowane przez około 6 do 12 godzin po podaniu FEIBA NF.

W odniesieniu do dostępnych danych z badań in vitro i obserwacji klinicznych, w przypadkach jednoczesnego stosowania czynnika rekombinowanego VIIa, może wystąpić potencjalna interakcja lekowa (potencjalnie powodująca działania niepożądane, takie jak incydent zakrzepowo-zatorowy).

Doświadczenie kliniczne z badania klinicznego emicizumabu sugeruje, że mogą występować potencjalne interakcje z emicizumabem, gdy produkt leczniczy FEIBA NF był stosowany jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz punkt 4.4).

Ciąża i karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania FEIBA NF w czasie ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone.

Przed przepisaniem FEIBA NF, lekarz powinien dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści zastosowania produktu u konkretnej pacjentki.

Okres ciąży i połogu charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem zakrzepów, a wiele powikłań ciąży związanych jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC).

Nie stwierdzono żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre z odnotowanych przypadków zaburzeń zakrzepowo-zatorowych występowały po dawkach powyżej 200 j./kg mc. W przypadku pojawienia się oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo- zatorowych, należy natychmiast przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie środki diagnostyczne i terapeutyczne. Patrz punkt 4.4.

Chociaż produkt leczniczy FEIBA NF został wytworzony na początku lat 70. i aktywność omijająca inhibitor czynnika VIII została wykazana zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo, to sposób działania tego produktu leczniczego jest nadal przedmiotem naukowych debat. Tym niemniej, ostatnie dane naukowe wskazują, że farmakodynamiczne właściwości i sposób działania FEIBA NF związane są z czynnikami zespołu protrombiny, protrombiną - zymogenem (czynnik II - FII) i aktywowanym czynnikiem X (FXa).

Proszek: Sodu chlorek

Sodu cytrynian

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań

Nie przeprowadzono badań zgodności z produktem leczniczym i dlatego nie wolno mieszać FEIBA NF z innymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami. Zaleca się, aby przed i po podaniu produktu leczniczego FEIBA NF wejście dożylne przepłukać odpowiednim roztworem np. izotonicznym roztworem sodu chlorku.

Czynniki krzepnięcia pochodzące z ludzkiego osocza mogą ulegać adsorpcji na wewnętrznych powierzchniach niektórych typów przyrządów do wstrzykiwań lub wlewów. Wystąpienie takiego zjawiska może skutkować niepowodzeniem terapii.

2 lata.

Badania stabilności wskazują, że produkt po rekonstytucji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze od 20ºC do 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli gotowy do użycia roztwór nie zostanie podany bezpośrednio po sporządzeniu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Produkt po rekonstytucji nie może być przechowywany w lodówce.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Nie zamrażać.

Przechowywać produkt leczniczy w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

Substancja czynna: Zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII Po rekonstytucji w 20 ml dołączonego do opakowania rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) 1 ml zawiera około 50 j.* zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. Wielkość opakowania 1000 j. zawiera 1000 j. czynnika VIII z aktywnością omijającą inhibitor czynnika w 400- 1200 mg białka ludzkiego osocza.

FEIBA NF zawiera także czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII; antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) obecny jest w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA. Czynniki układu kalikreina-kininy są obecne tylko w śladowych ilościach lub w ogóle nie występują.

• 1 jednostka FEIBA powoduje skrócenie czasu kaolinowo-kefalinowego (aPTT – czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji) osocza z inhibitorem czynnika VIII do 50% wartości buforowej (próby ślepej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

FEIBA NF zawiera około 80 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Produkt ma postać liofilizowanego proszku lub miałkiej substancji stałej o kolorze białym, białawym lub bladozielonym. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi między 6,8 i 7,6.

• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A powikłaną obecnością inhibitora czynnika VIII
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B powikłaną obecnością inhibitora czynnika IX
• Leczenie i zapobieganie krwawieniom u osób niecierpiących na hemofilię, lecz posiadających nabyte inhibitory czynników VIII, IX i XI

Produkt leczniczy FEIBA NF jest także stosowany w połączeniu z koncentratem czynnika VIII podczas długotrwałego leczenia mającego na celu całkowite i trwałe wyeliminowanie inhibitora czynnika VIII.

W odosobnionych przypadkach zastosowano produkt leczniczy FEIBA NF u pacjentów z inhibitorem czynnika von Willebranda.

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia.

4.2.1 Dawkowanie

Dawkowanie oraz czas leczenia zależą od ciężkości zaburzenia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Dawka, jak również częstość podawania powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej w danym przypadku.

Ogólnie zaleca się dawkę 50-100 jednostek FEIBA NF na kg masy ciała (mc.), jednakże nie należy przekraczać jednorazowo dawki 100 j./kg mc. ani maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc., chyba, że ciężkość krwawienia wymaga i uzasadnia użycie większych dawek. Patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczone; schemat dawkowania, taki sam jak dla dorosłych, należy dostosować do stanu klinicznego dziecka.

• 1) Krwotoki samoistne

Krwotoki do stawów, mięśni i tkanek miękkich

W przypadkach małych lub umiarkowanych krwawień zaleca się dawkę 50-75 j./kg mc.

w 12 godzinnych odstępach.

Leczenie należy prowadzić do czasu uzyskania wyraźnych objawów poprawy klinicznej, takich jak ustąpienie bólu, zmniejszenie obrzęku lub uruchomienie stawu.

W przypadkach dużych krwotoków do mięśni i tkanek miękkich, takich jak krwotoki do przestrzeni zaotrzewnowej, zaleca się dawki 100 j./kg mc. w 12 godzinnych odstępach.

Krwotoki z błon śluzowych

Zaleca się dawkę 50 j./kg mc. co 6 godzin z równoczesną dokładną obserwacją pacjenta (obserwacja powierzchni krwawiącej, powtarzane oznaczenia hematokrytu u pacjenta). Jeżeli krwawienie nie ustaje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc., nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc.).

Inne ciężkie krwotoki

W ciężkich krwotokach, takich jak krwawienie do centralnego układu nerwowego, zaleca się dawkę 100 j./kg mc. w 12 godzinnych odstępach. W indywidualnych przypadkach można podawać FEIBA NF w 6 godzinnych odstępach do czasu uzyskania wyraźnej poprawy klinicznej. (Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 200 j./kg mc.!).

• 2) Zabiegi chirurgiczne

Podawać 50-100 j./kg mc. w 6 godzinnych odstępach, zwracając uwagę, by nie przekroczyć maksymalnej dawki dobowej.

• 3) Profilaktyka
• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitora i częstymi krwawieniami, u których indukcja stanu tolerancji immunologicznej (ITI) nie powiodła się lub nie jest rozważana:

Zaleca się dawkę 70 – 100 j./kg mc., co drugi dzień. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie ustępuje, dawkę można zwiększyć do 100 j./kg mc. podawanych codziennie lub stopniowo ją zmniejszać.

• Leczenie profilaktyczne krwawień u pacjentów z wysokim mianem inhibitorów w trakcie indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI):

FEIBA NF można podawać jednocześnie z koncentratami czynnika VIII, w dawkach 50-100 j./kg mc. dwa razy na dobę, aż miano inhibitora obniży się do <2 j.B.*

• 1 jednostka Bethesda definiowana jest, jako ilość przeciwciała, które zmniejsza o 50% aktywność czynnika VIII w świeżym prawidłowym osoczu ludzkim po 2 godzinach inkubacji w 37°C.

4.2.2 Monitorowanie leczenia

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Z uwagi na złożony mechanizm działania, nie jest dostępny żaden sposób bezpośredniego monitorowania substancji czynnych. Badania układu krzepnięcia takie jak: czas krzepnięcia krwi (WBCT), tromboelastogram (TEG, r- wskaźnik) i czas krzepnięcia kaolinowo-kefalinowy (aPTT) zwykle pokazują tylko niewielkie skrócenie i niekoniecznie odzwierciedlają poprawę kliniczną. Z tego powodu badania te mają bardzo ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia produktem leczniczym FEIBA NF. Patrz punkt 4.4.

4.2.3 Sposób podawania

Produkt leczniczy FEIBA NF musi być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej.

Szybkość podawania powinna zapewniać komfort dla pacjenta i nie powinna przekraczać maksymalnej szybkości 2 j./kg mc. na minutę.

W następujących sytuacjach nie wolno stosować produktu leczniczego FEIBA NF, jeżeli istnieje możliwość zastosowania innego leczenia:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Ostra zakrzepica lub zator (w tym zawał mięśnia sercowego).

Patrz punkt 4.4.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

OSTRZEŻENIA

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

W trakcie leczenia za pomocą FEIBA NF występowały zaburzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), zakrzepica żylna, zatorowość płucna, zawał serca oraz udar.

Niektóre z tych zaburzeń wystąpiło po dawkach powyżej 200 j./kg/dobę lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (w tym DIC, zaawansowaną chorobę miażdżycową, urazem zmiażdżeniowym lub posocznicą) predysponującymi do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Jednoczesne stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-

zatorowych. U pacjentów z wrodzoną lub nabytą hemofilią należy zawsze brać pod uwagę możliwość występowania takich czynników ryzyka.

FEIBA NF powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów z ryzykiem DIC, zakrzepicą tętniczą lub żylną. Patrz punkt 4.3.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego FEIBA NF nie zgłaszano przypadków występowania mikroangiopatii zakrzepowej (ang. TMA, thrombotic microangiopathy,). Przypadki mikroangiopatii zakrzepowej zgłaszano w badaniu klinicznym emicizumabu, w którym pacjenci otrzymywali produkt leczniczy FEIBA NF jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz: dyskusja kliniczna w Europejskim Publicznym Raporcie Oceniającym (EPAR) dotycząca emicizumabu; patrz również Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FEIBA NF w krwawieniach przełomowych u pacjentów otrzymujących emicizumab. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, jeśli produkt leczniczy FEIBA NF musi być stosowany u pacjentów otrzymujących emicizumab w profilaktyce.

Jeżeli leczenie produktem leczniczym FEIBA NF jest uważane za konieczne u pacjentów otrzymujących emicizumab, pacjenci muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy prowadzących.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. chyba że nasilenie krwawienia uzasadnia zastosowanie większej dawki.

W przypadku stosowania w celu zatrzymania krwawienia, produkt powinien być podawany jedynie przez okres absolutnie niezbędny do osiągnięcia celu terapeutycznego.

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego

FEIBA NF może przyczyniać się do wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, które obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, objawy ze strony przewodu pokarmowego, skurcze oskrzeli i niedociśnienie; reakcje te mogą być ciężkie i układowe (np. reakcja anafilaktyczna z pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym, skurcz oskrzeli i wstrząs krążeniowy). Zgłaszano również inne reakcje związane z infuzją, jak dreszcze, gorączkę i nadciśnienie.

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów związanych z infuzją/reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie FEIBA NF i rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną.

W przypadku rozważania ponownego zastosowania FEIBA NF u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na ten produkt lub którykolwiek z jego składników, należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko ponownej ekspozycji, biorąc pod uwagę informacje lub przypuszczenia odnośnie rodzaju nadwrażliwości u pacjenta (typu alergicznego lub niealergicznego) oraz potencjalne sposoby leczenia i (lub) terapii zapobiegawczej lub też alternatywne środki lecznicze.

Monitorowanie leczenia

Nie należy przekraczać jednorazowych dawek FEIBA NF wynoszących 100 j./kg mc. oraz dawek dobowych 200 j./kg mc. Pacjenci otrzymujący więcej niż 100 j./kg mc. muszą być monitorowani pod kątem wystąpienia DIC i(lub) ostrej choroby wieńcowej. Duże dawki FEIBA NF powinny być podawane jedynie przez okres niezbędny do zatrzymania krwawienia.

W przypadkach wystąpienia znaczących zmian ciśnienia krwi, szybkości tętna, zaburzeń oddychania, bólu w klatce piersiowej i kaszlu należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie zabiegi diagnostyczne i terapeutyczne. Wynikami laboratoryjnymi wskazującymi na DIC są: zmniejszenie zawartości fibrynogenu, obniżenie liczby płytek krwi oraz obecność produktów degradacji fibryny/fibrynogenu (FDP).

Hemofilia nabyta

Podczas podawania produktu leczniczego FEIBA NF, u pacjentów cierpiących na hemofilię powikłaną obecnością inhibitora lub u pacjentów z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia, może wystąpić równocześnie skłonność do krwawień, jak i zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Badania laboratoryjne i skuteczność kliniczna

Wyniki badań laboratoryjnych in vitro do oceny skuteczności leczenia, takie jak aPTT, czas krzepnięcia krwi i tromboelastogram (TEG) mogą nie odzwierciedlać poprawy klinicznej. Z tego powodu próby przywrócenia prawidłowych wartości tych parametrów poprzez podnoszenie dawki FEIBA NF mogą być zawodne i należy ich unikać ze względu na możliwość wystąpienia DIC spowodowanego przedawkowaniem.

Znaczenie liczby płytek krwi

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym FEIBA NF zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności produktu FEIBA NF.

Środki zapobiegające przenoszeniu czynników zakaźnych

Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów.

Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów osłonkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezosłonkowych takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezosłonkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna).

U pacjentów otrzymujących regularnie lub w powtarzających się okresach produkty pochodzące z osocza ludzkiego, w tym produkt leczniczy FEIBA NF, zaleca się zastosowanie odpowiednich szczepień (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B).

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

W następujących sytuacjach zastosowanie FEIBA NF jest dopuszczalne jedynie, gdy spodziewany jest brak reakcji na leczenie odpowiednim koncentratem czynnika krzepnięcia np.: w sytuacji występowania wysokiego miana inhibitora i zagrażającego życiu krwotoku lub ryzyka krwawienia (np. pourazowego lub pooperacyjnego).

• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Uszkodzenie wątroby: z uwagi na opóźnione usuwanie aktywnych czynników krzepnięcia u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby występuje zwiększone ryzyko DIC
• Choroba wieńcowa serca, ostra zakrzepica i (lub) zator.

Niedostateczna odpowiedź na czynnik z aktywnością omijającą inhibitor

Z uwagi na czynniki specyficzne dla danego pacjenta odpowiedź na zespół czynników z aktywnością omijającą inhibitor czynnika VIII może być różna i w zależności od przypadku krwawienia pacjenci, u których odpowiedź na jeden z czynników jest niedostateczna, mogą odpowiedzieć na inny czynnik.

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na jeden czynnik z aktywnością omijającą inhibitor, należy rozważyć użycie innego czynnika.

Reakcja anamnestyczna

Podawanie FEIBA NF pacjentom z inhibitorami może skutkować początkowo anamnestycznym wzrostem poziomów inhibitora. Pod wpływem dalszego podawania tego produktu leczniczego, poziom inhibitora może zmniejszać się z upływem czasu. Dane kliniczne i literaturowe wskazują, że skuteczność FEIBA NF nie ulega zmniejszeniu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Po podaniu dużych dawek, przejściowy wzrost biernie przenoszonych przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych.

Produkt leczniczy FEIBA NF zawiera izohemaglutyniny (anty-A i anty-B). Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. A, B, D, może wpływać na niektóre testy serologiczne na obecność przeciwciał krwinek czerwonych, takie jak test antyglobulinowy (test Coombsa).

Dzieci i młodzież

Analiza przypadków oraz ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że produkt leczniczy FEIBA NF może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Stosowanie w profilaktyce

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania FEIBA NF w celu profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią.

Sód

FEIBA NF zawiera około 80 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących leczenia skojarzonego lub sekwencyjnego z zastosowaniem FEIBA NF i rekombinowanego czynnika VIIa, produktów leczniczych hamujących fibrynolizę lub emicizumabu.

Należy rozważyć możliwość wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych w przypadku stosowania układowych produktów przeciwfibrynolitycznych takich jak kwas traneksamowy i kwas aminokapronowy w połączeniu z FEIBA NF. Dlatego produkty lecznicze hamujące fibrynolizę nie powinny być stosowane przez około 6 do 12 godzin po podaniu FEIBA NF.

W odniesieniu do dostępnych danych z badań in vitro i obserwacji klinicznych, w przypadkach jednoczesnego stosowania czynnika rekombinowanego VIIa, może wystąpić potencjalna interakcja lekowa (potencjalnie powodująca działania niepożądane, takie jak incydent zakrzepowo-zatorowy).

Doświadczenie kliniczne z badania klinicznego emicizumabu sugeruje, że mogą występować potencjalne interakcje z emicizumabem, gdy produkt leczniczy FEIBA NF był stosowany jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego (patrz punkt 4.4).

Ciąża i karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania FEIBA NF w czasie ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone.

Przed przepisaniem FEIBA NF, lekarz powinien dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści zastosowania produktu u konkretnej pacjentki.

Okres ciąży i połogu charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem zakrzepów, a wiele powikłań ciąży związanych jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC).

Nie stwierdzono żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre z odnotowanych przypadków zaburzeń zakrzepowo-zatorowych występowały po dawkach powyżej 200 j./kg mc. W przypadku pojawienia się oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo- zatorowych, należy natychmiast przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie środki diagnostyczne i terapeutyczne. Patrz punkt 4.4.

Chociaż produkt leczniczy FEIBA NF został wytworzony na początku lat 70. i aktywność omijająca inhibitor czynnika VIII została wykazana zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo, to sposób działania tego produktu leczniczego jest nadal przedmiotem naukowych debat. Tym niemniej, ostatnie dane naukowe wskazują, że farmakodynamiczne właściwości i sposób działania FEIBA NF związane są z czynnikami zespołu protrombiny, protrombiną - zymogenem (czynnik II - FII) i aktywowanym czynnikiem X (FXa).

Proszek: Sodu chlorek

Sodu cytrynian

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań

Nie przeprowadzono badań zgodności z produktem leczniczym i dlatego nie wolno mieszać FEIBA NF z innymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami. Zaleca się, aby przed i po podaniu produktu leczniczego FEIBA NF wejście dożylne przepłukać odpowiednim roztworem np. izotonicznym roztworem sodu chlorku.

Czynniki krzepnięcia pochodzące z ludzkiego osocza mogą ulegać adsorpcji na wewnętrznych powierzchniach niektórych typów przyrządów do wstrzykiwań lub wlewów. Wystąpienie takiego zjawiska może skutkować niepowodzeniem terapii.

2 lata.

Badania stabilności wskazują, że produkt po rekonstytucji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze od 20ºC do 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli gotowy do użycia roztwór nie zostanie podany bezpośrednio po sporządzeniu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Gotowy do użycia roztwór nie musi być przechowywany w lodówce.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Nie zamrażać.

Przechowywać produkt leczniczy w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.