Livial

Każda tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu (Tibolonum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki.

Tabletki są białe, okrągłe i płaskie ze skośnie ściętym brzegiem, o średnicy 6 mm i oznaczeniem „MK” nad cyfrą „2” po jednej stronie i napisem „Organon” po drugiej.

• Leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, u których menopauza wystąpiła przed ponad rokiem.
• Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których występuje wysokie ryzyko złamań w przyszłości, a inne leki stosowane w zapobieganiu osteoporozie nie są tolerowane bądź są przeciwwskazane.

Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Livial powinna zostać podjęta indywidualnie dla każdej kobiety, biorąc pod uwagę ogólne ryzyko. U pacjentek w wieku powyżej 60 lat, należy szczególnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dawkowanie

Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę. U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tabletkę należy połknąć, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, codziennie najlepiej o tej samej porze.

Dla rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych powinna być zastosowana najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).

Podczas leczenia produktem leczniczym Livial nie należy podawać osobno progestagenu.

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Livial

U kobiet w okresie fizjologicznej menopauzy należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym Livial po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniego krwawienia miesiączkowego. W przypadku menopauzy wywołanej chirurgicznie leczenie produktem leczniczym Livial można rozpocząć natychmiast.

W celu wykluczenia zmian nowotworowych, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Livial należy zdiagnozować każde nieregularne lub nieplanowe krwawienie z pochwy, zarówno u pacjentek stosujących, jak i niestosujących Hormonalnej Terapii Zastępczej HTZ (patrz punkt 4.3).

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Livial u pacjentek stosujących poprzednio inne produkty (terapia sekwencyjna lub ciągła złożona) stosowane w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ)

Przy przejściu z sekwencyjnej HTZ leczenie produktem leczniczym Livial należy rozpocząć w dniu następującym po zakończeniu przyjmowania poprzedniego produktu. W przypadku przejścia z ciągłej złożonej HTZ leczenie można rozpocząć w dowolnym czasie.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego

Należy jak najszybciej przyjąć pominiętą tabletkę, chyba że opóźnienie przekracza 12 godzin.

W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Ciąża i karmienie piersią
• Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie – badanie z grupą kontrolną placebo wykazało, że produkt leczniczy Livial powoduje wzrost ryzyka nawrotu raka piersi
• Występowanie obecnie złośliwych nowotworów estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. raka endometrium)
• Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii
• Nieleczona hiperplazja endometrium
• Występująca wcześniej lub obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Stwierdzone zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)
• Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny) stwierdzone w wywiadzie
• Ciężka choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych
• Porfiria

W leczeniu objawów menopauzy produkt leczniczy Livial powinien być stosowany wyłącznie w przypadku gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. Co najmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści jego stosowania. Leczenie produktem leczniczym Livial można kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.

Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane indywidualnie dla każdej pacjentki, mając na uwadze indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstotliwość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów oraz udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

Dane dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem HTZ lub tibolonu w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza, są ograniczone, jednakże ze względu na małe ryzyko bezwzględne występujące u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i (lub) wizyty kontrolne

• Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ lub tibolonu powinien zostać zebrany dokładny wywiad dotyczący również chorób w rodzinie. Badanie przedmiotowe (uwzględniające

miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również na przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze właściwym dla każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi praktykami dotyczącymi badań przesiewowych dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek.

Stany wymagające nadzoru

• W przypadku występowania poniższych schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy wziąć pod uwagę, iż schorzenia te mogą nawrócić lub ulec nasileniu podczas leczenia produktem leczniczym Livial, a w szczególności:
• - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki gładkokomórkowe macicy) lub endometrioza
• - czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej)
• - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• - nadciśnienie tętnicze
• - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych
• - kamica żółciowa
• - migrena lub bóle głowy (silne)
• - toczeń rumieniowaty układowy
• - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)
• - padaczka
• - astma
• - otoskleroza

Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii:

Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w przypadku

wystąpienia:

• żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby
• istotnego wzrostu ciśnienia krwi
• wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym

Hiperplazja i rak endometrium

• Dane dostępne z randomizowanych, kontrolowanych badań są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko występowania raka endometrium u kobiet, którym przepisywano produkt leczniczy Livial w normalnej praktyce klinicznej (patrz również punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało wraz z czasem stosowania. Na podstawie badań ultrasonograficznych dopochwowych ustalono, że tibolon zwiększa grubość endometrium.
• Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentkę o konieczności zgłoszenia każdego krwawienia oraz plamienia, jeżeli utrzymuje się ono po 6 miesiącach leczenia, wystąpi po tym czasie lub utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia. Pacjentka powinna zostać poddana badaniu ginekologicznemu, w tym biopsji endometrium, w celu wykluczenia złośliwego procesu rozrostowego endometrium.

Rak piersi

• Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie Million Women Study (MWS), wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem

dawki 2,5 mg. Ryzyko to uwidaczniało się w ciągu 3 lat stosowania i zwiększało się wraz z wydłużeniem czasu stosowania, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ.

Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.

Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska.

Rak jajnika

• Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania Women's Health Initiative (ang. WHI, Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet), wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu Million Women Study (ang. MWS, Badanie Miliona Kobiet) wykazano, że względne ryzyko raka jajnika związane ze stosowaniem tibolonu było podobne do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

• Estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa HTZ wiązana jest z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym, w którym wykorzystano brytyjską bazę danych, ryzyko wystąpienia ŻChZZ w związku ze stosowaniem tibolonu było mniejsze niż w przypadku stosowania tradycyjnych HTZ, jednakże tylko niewielki odsetek kobiet stosowało wówczas tibolon, w związku z czym nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka w porównaniu z niestosowaniem tibolonu.
• U osób ze stwierdzonym zaburzeniem krzepliwości krwi występuje zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, które może ulec dalszemu zwiększeniu podczas stosowania HTZ lub tibolonu. W związku z tym u tych osób HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
• Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała WMC powyżej 30 kg/m 2 ), okres ciąży i (lub) poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE) i nowotwory. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak u wszystkich osób po zabiegu chirurgicznym należy rozważyć podjęcie odpowiedniej pooperacyjnej profilaktyki ŻChZZ. Jeśli planowy zabieg wiąże się z dłuższym następczym unieruchomieniem pacjentki, zaleca się czasowe odstawienie tibolonu lub HTZ w okresie 4-6 tygodni przed operacją.

Leczenia nie należy wznawiać aż do czasu odzyskania przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej.

• U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewni pierwszego stopnia przebyli zakrzepicę w młodym wieku, można przeprowadzić badania przesiewowe po starannym rozważeniu ich ograniczeń (w badaniach tych można wykryć jedynie niewielki odsetek wad związanych z krzepliwością krwi). Jeśli stwierdzi się taką wadę, a u członków rodziny występowała zakrzepica, bądź jest to ciężka wada (np. występuje niedobór antytrombiny, niedobór białka S lub niedobór białka C albo wada złożona), stosowanie HTZ lub tibolonu jest przeciwwskazane.
• W przypadku kobiet już stosujących leczenie przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ lub tibolonu.
• Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony.

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku kończyny dolnej, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba niedokrwienna serca

• Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet ze stwierdzoną oraz niestwierdzoną chorobą niedokrwienną serca z zastosowaniem złożonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy GPRD nie znaleziono danych wskazujących na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet po menopauzie stosujących tibolon.

Udar niedokrwienny

• Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego od pierwszego roku stosowania (patrz punkt 4.8). Ryzyko wyjściowe w dużej mierze zależy od wieku, w związku z czym wpływ tibolonu jest większy u starszych pacjentek.

Inne warunki

• Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.
• Produkt leczniczy Livial nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.
• Leczenie produktem leczniczym Livial powoduje wyraźnie zależne od dawki zmniejszenie frakcji HDL-cholesterolu (z -16,7% dla dawki 1,25 mg tibolonu do -21,8% dla dawki 2,5 mg tibolonu po 2 latach stosowania). Całkowite stężenia triglicerydów i lipoprotein(y) są również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji VLDL-cholesterolu nie zależą od dawki. Stężenie frakcji LDL-cholesterolu pozostają niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze znane.
• Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów w organizmie, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.
• Kobiety z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas suplementacji estrogenowej lub HTZ, jako iż u osób leczonych estrogenami w tych okolicznościach zaobserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki.
• Leczenie produktem leczniczym Livial powoduje nieznaczne zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) i stężenia całkowitego T4. Stężenia całkowitego T3 pozostają niezmienione. Livial zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), podczas gdy stężenie globuliny wiążącej kortykoidy (CBG) i stężenie kortyzolu w krążeniu nie zmieniają się.
• Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Ponieważ produkt leczniczy Livial może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Livial i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym Livial. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny.

Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tibolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 – midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4.

Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tibolonu i wpływać na jego działanie.

Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień miesiączkowych.

Ciąża

Livial jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia produktem leczniczym Livial, leczenie należy niezwłocznie przerwać. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane.

Karmienie piersią

Livial jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Nie stwierdzono, aby Livial miał jakikolwiek wpływ na czujność i koncentrację.

U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek.

W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

G03CX01

Po podaniu doustnym tibolon ulega szybkiej przemianie do trzech metabolitów odpowiedzialnych za właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Livial. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) wykazują działanie estrogenne, natomiast trzeci metabolit (izomer ∆4 tibolonu) posiada właściwości progestagenne i androgenne.

Produkt leczniczy Livial uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym i łagodzi dolegliwości wynikające z menopauzy. Produkt leczniczy Livial zapobiega utracie tkanki kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników.

Produkt leczniczy Livial 2,5 mg w postaci tabletek zawiera skrobię ziemniaczaną, magnezu stearynian, palmitynian askorbylu i laktozę.

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci.

27.07.2021