Pegasys

Każda fiolka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu.

Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji.

*Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym.

Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka 1 ml zawiera 10 mg alkoholu benzylowego.

Każda fiolka 1 ml zawiera 0,05 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu.

Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

Każda ampułkostrzykawka zawiera 135 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu.

Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

Każda ampułkostrzykawka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu.

Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji.

*Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym.

Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 5 mg alkoholu benzylowego.

Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 0,025 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (do wstrzykiwań).

Roztwór jest klarowny i bezbarwny do jasnożółtego.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Dorośli pacjenci

Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych

Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy.

W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

Dorośli pacjenci

Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1.

Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej

Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA.

Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

Czerwienica prawdziwa

Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu czerwienicy prawdziwej.

Nadpłytkowość samoistna

Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Dorośli pacjenci

Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych

Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy.

W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

Dorośli pacjenci

Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1.

Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej

Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA.

Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys.

Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B – dorośli pacjenci

W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg, jak i bez zaleca się stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia, patrz punkt 5.1.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C – dorośli pacjenci

Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych

Zalecane jest stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów, podawanej jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii.

Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem Pegasys przedstawiono w Tabeli 1.

Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków.

Czas leczenia – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną

Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni.

Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych

• - genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml)
• - genotypem 4

u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu. Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w

• 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie.

Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (≤800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4.

tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólny czas trwania leczenia wynoszący 16 tygodni może być związany z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tygodnie. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (>800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR) (patrz Tabela 1).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

• RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu **RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodniu LVL= ≤800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml
• (a) Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas, gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni.

Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu.

Zalecany czas leczenia produktem Pegasys w monoterapii wynosi 48 tygodni.

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni

Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów podawane jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Dla pacjentów <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę.

Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny na dobę. Czas terapii krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco zbadany.

Czas trwania leczenia, gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys.

Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych

Wczesna odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabele 2 i 13).

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tygodniu w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu Pegasys w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby

typu C

Genotyp Wynik negatywny Wynik pozytywny

W monoterapii produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98%.

Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (odpowiednio 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) i 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone.

Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych

U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tygodnie, supresja wirusa w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 96% (363 z 380) i 96% (324 z 339).

Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 35% (20 z 57) i 57% (57 z 100).

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów

Zasady ogólne

Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i (lub) stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 mikrogramów u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów. Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).

Układ krwiotwórczy (patrz także Tabela 3)

U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm 3 . U chorych z ANC <500 komórek/mm 3 należy przerwać leczenie produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1 000 komórek/mm 3 . Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 mikrogramów i monitorować liczbę neutrofilów.

Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi od 25 000 do <50 000 komórek/mm 3 . W przypadku zmniejszenia tej liczby do wartości <25 000 komórek/mm 3 zalecane jest zakończenie leczenia.

W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad. Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 miligramów/dobę (200 miligramów rano i 400 miligramów wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <10 g/dl ale

≥8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tygodni w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <8,5 g/dl; (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia dawką zredukowaną. Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 miligramów na dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 miligramów na dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany.

Tabela 3. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów (dalsze wskazówki – patrz tekst powyżej).

W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem Pegasys należy kontynuować w monoterapii.

Czynność wątroby

U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu Pegasys obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną.

W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (≥10 x górna granica normy [GGN] lub ≥2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ≥10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mikrogramów. Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczające 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć

kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu Pegasys lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru (patrz punkt 4.4).

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu Β i C – dzieci i młodzież

Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4).

U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii.

Dawkowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała (pc.). Do obliczenia powierzchni ciała (pc.) zaleca się używanie wzoru Mostellera:

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni u pacjentów z pwzw B.

Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz punkt 5.1).

Czas trwania leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tygodni.

U pacjentów, u których po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne.

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m 2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m 2 zalecane dawki produktu Pegasys podano w Tabeli 4.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Zakres powierzchni ciała (m 2 ) Dawka tygodniowa (mikrogramy) pwzw C pwzw B

U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego (patrz Tabela 5).

Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Dawka początkowa Redukcja o 1 poziom Redukcja o 2 poziomy Redukcja o 3 poziomy (mikrogramy) (mikrogramy) (mikrogramy) (mikrogramy)

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Toksyczność Modyfikacja dawki produktu Pegasys

250 do 500 komórek/mm 3 : przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ≥1 000 komórek/mm 3 , następnie wznowić leczenie z redukcją dawki o 2 poziomy i monitorować.

<250 komórek/mm 3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie.

Małopłytkowość Płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm 3 : redukcja o 2 poziomy.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną

U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o masę ciała, z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram masy ciała na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabletek z 200 mg rybawiryny przedstawiony jest w Tabeli 7.

Pacjentom i ich opiekunom nie wolno kruszyć 200 mg tabletek.

Tabela 7. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat Masa ciała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawiryny Liczba tabletek rybawiryny (Ok. 15 mg/kg mc/dobę)

Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów.

U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu.

W Tabeli 8 przedstawiono poziomy redukcji dawek.

Tabela 8. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Pełna dawka Jednostopniowa modyfikacja dawki Liczba tabletek rybawiryny (Ok. 15 mg/kg mc/dobę) (Ok. 7,5 mg/kg mc./dobę)

Szczególne grupy chorych

Osoby w podeszłym wieku

Stosowanie produktu Pegasys u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania 180 mikrogramów jeden raz na tydzień (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pegasys u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3).

Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5–6, 7–9 i 10-15.

Ocena zmodyfikowana

• stopniowanie według Trey, Burns and Saunders (1966)

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem produktu Pegasys w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek.

Sposób przyjmowania

Produkt Pegasys podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu Pegasys w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki (patrz punkt 5.2).

Do przygotowania produktu Pegasys należy użyć sterylnej igły i strzykawki.

Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda fiolka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku.

Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych. Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.

Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na czerwienicę prawdziwą, nadpłytkowość samoistną lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys.

Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna – dorośli pacjenci

Dawkę należy zwiększać indywidualnie, zaczynając od zalecanej dawki początkowej 45 mikrogramów raz w tygodniu podskórnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 45 mikrogramów co miesiąc aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych. Dawkę można dostosowywać i (lub) wydłużać odstęp między podaniami, stosownie do potrzeb pacjenta.

W przypadku czerwienicy prawdziwej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako hematokryt (HCT) <45% bez flebotomii oraz liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l.

W przypadku nadpłytkowości samoistnej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l.

Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 180 mikrogramów wstrzykiwanych podskórnie raz w tygodniu.

Jeśli podczas leczenia wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć podawaną dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych; następnie leczenie należy ponownie rozpocząć od dawki mniejszej niż dawka, która spowodowała działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

W przypadku zaobserwowania zwiększenia parametrów hematologicznych (HCT, płytki krwi, leukocyty) dawkę i (lub) odstępy między dawkami należy dostosować indywidualnie.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B –dorośli pacjenci

W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg jak i bez zaleca się stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia, patrz punkt 5.1.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C – dorośli pacjenci

Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych

Zalecane jest stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów, podawanej jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii.

Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem Pegasys przedstawiono w Tabeli 1.

Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków.

Czas leczenia – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną

Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartość wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni.

Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych

• - genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml)
• - genotypem 4

u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu. Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (> 800 000 j.m./ml), u których w

• 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie.

Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (≤ 800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4.

tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólny czas trwania leczenia wynoszący 16 tygodni może być związany z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tygodnie. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR) (patrz Tabela 1).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawiryny Czas terapii

• RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu **RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodniu LVL= ≤ 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml
• (a) Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowanie na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni.

Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu.

Zalecany czas leczenia produktem Pegasys w monoterapii wynosi 48 tygodni.

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni

Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów podawane jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Dla pacjentów <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę.

Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny na dobę. Czas terapii krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco zbadany.

Czas trwania leczenia, gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys.

Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych

Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12. tygodniu leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabele 2 i 14).

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tygodniu w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu Pegasys w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby

typu C

Genotyp Wynik negatywny Wynik pozytywny

W monoterapii produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98 %.

Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (odpowiednio 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) i 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone.

Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych

U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tygodnie, supresja wirusa w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 96 % (363 z 380) i 96 % (324 z 339).

Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 35 % (20 z 57) i 57 % (57 z 100).

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów

Zasady ogólne

Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i(lub) stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 mikrogramów u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów. Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Układ krwiotwórczy (patrz także Tabela 3)

U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm 3 . U chorych z ANC <500 komórek/mm 3 należy przerwać leczenie produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1 000 komórek/mm 3 . Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 mikrogramów i monitorować liczbę neutrofilów.

Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi od 25 000 do 50 000 komórek/mm 3 . W przypadku zmniejszenia tej liczby do wartości <25 000 komórek/mm 3 zalecane jest zakończenie leczenia.

W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad. Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 miligramów/dobę (200 miligramów rano i 400 miligramów wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości < 10 g/dl ale ≥ 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ≥ 2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tygodni w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości < 8,5 g/dl;

(2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny < 12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia dawką zredukowaną. Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 miligramów na dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 miligramów na dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany.

Tabela 3. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów (dalsze wskazówki – patrz tekst powyżej).

W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem Pegasys należy kontynuować w monoterapii.

Czynność wątroby

U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu Pegasys obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną.

W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (≥10 x górna granica normy [GGN] lub ≥2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ≥10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mikrogramów. Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczającego 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu Pegasys lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru (patrz punkt 4.4).

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu Β i C – dzieci i młodzież

Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4).

U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii.

Dawkowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała (pc.). Do obliczenia powierzchni ciała (pc.) zaleca się używanie wzoru Mostellera:

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni u pacjentów z pwzw B.

Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz punkt 5.1).

Czas trwania leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tygodni.

U pacjentów, u których po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne.

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m 2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m 2 zalecane dawki produktu Pegasys podano w Tabeli 4.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Zakres powierzchni ciała (m 2 ) Dawka tygodniowa (mikrogramy) pwzw C pwzw B

U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego (patrz Tabela 5).

Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Dawka początkowa Redukcja o 1 poziom Redukcja o 2 poziomy Redukcja o 3 poziomy (mikrogramy) (mikrogramy) (mikrogramy) (mikrogramy)

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Toksyczność Modyfikacja dawki produktu Pegasys

250 do 500 komórek/mm 3 : przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ≥1 000 komórek/mm 3 , następnie wznowić leczenie z redukcją dawki o 2 poziomy i monitorować.

<250 komórek/mm 3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie.

Małopłytkowość Płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm 3 : redukcja o 2 poziomy.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną

U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o masę ciała, z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram masy ciała na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabletek z 200 mg rybawiryny przedstawiony jest w Tabeli 7.

Pacjentom i ich opiekunom nie wolno kruszyć 200 mg tabletek.

Tabela 7. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat Masa ciała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawiryny Liczba tabletek rybawiryny (Ok. 15 mg/kg mc/dobę)

Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów.

U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu.

W Tabeli 8 przedstawiono poziomy redukcji dawek.

Tabela 8. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Pełna dawka Jednostopniowa modyfikacja dawki Liczba tabletek rybawiryny (Ok. 15 mg/kg mc/dobę) (Ok. 7,5 mg/kg mc./dobę)

Szczególne grupy chorych

Osoby w podeszłym wieku

Stosowanie produktu Pegasys u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania dla PEG-IFN-α-2a (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie jest wymagane dostosowanie dawki PEG-IFN-α-2a u dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pegasys u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku) i jest on przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5–6, 7–9 i 10-15.

Ocena zmodyfikowana

• stopniowanie według Trey, Burns and Saunders (1966)

Dzieci i młodzież (nowotwory mieloproliferacyjne)

Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pegasys u dzieci i młodzieży z nowotworami mieloproliferacyjnymi. Dane nie są dostępne.

Doświadczenie ze stosowaniem produktu Pegasys w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek.

Sposób przyjmowania

Produkt Pegasys podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu Pegasys w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki (patrz punkt 5.2).

Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku.

Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych. Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.
• Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.
• Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).
• Współistniejące zakażenie HIV-HCV i marskość wątroby lub zmiany ≥ 6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie produkty lecznicze jak atazanawir i indynawir.
• Leczenie skojarzone z telbiwudyną (patrz punkt 4.5)
• Noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na obecność w produkcie alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4)
• U dzieci i młodzieży występowanie lub stwierdzone w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.
• Występowanie chorób autoimmunologicznych w wywiadzie lub obecnie.
• Wcześniej występująca choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować konwencjonalnym leczeniem.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.
• Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).
• Współistniejące zakażenie HIV-HCV i marskość wątroby lub zmiany ≥ 6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie produkty lecznicze jak atazanawir i indynawir.
• Leczenie skojarzone z telbiwudyną (patrz punkt 4.5)
• Noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na obecność w produkcie alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4)
• U dzieci i młodzieży występowanie lub stwierdzone w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze

Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem Pegasys, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych. W przypadku stwierdzenia objawów zaburzeń psychicznych lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu Pegasys, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na poważne choroby psychiczne: Jeśli leczenie produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych.

Stosowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci używający/nadużywający substancji: Pacjenci zakażeni wirusem HCV, u których współwystępują zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana, etc.) narażeni są podczas leczenia interferonem alfa na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych. Jeśli leczenie interferonem alfa zostało uznane za konieczne u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, współistniejące choroby psychiczne i potencjalne nadużywanie innych substancji, należy starannie ocenić i odpowiednio zabezpieczyć. Jeśli to konieczne, należy rozważyć wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem włącznie z opieką psychiatryczną lub opieką specjalisty ds. uzależnień w celu oceny, leczenia i obserwacji pacjenta.

Pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie leczenia, a nawet po zakończeniu leczenia.

Wczesna interwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawienia się lub rozwoju zaburzeń psychicznych oraz używania powyższych substancji.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież):

W trakcie leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, trwającego maksymalnie 48 tygodni, u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano utratę masy ciała i zahamowanie wzrostu (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez indukowało zahamowanie wzrostu w okresie terapii, a odwracalność tego zaburzenia nie jest pewna.

Ryzyko zahamowania wzrostu należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV), a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (w przypadku zakażenia wzw B głównie genotyp HBV i aktywność AlAT; w przypadku zakażenia wzw C głównie genotyp HCV i poziom RNA HCV) (patrz punkt 5.1).

Jeśli jest to możliwe, leczenie dziecka należy rozpocząć po wystąpieniu pokwitaniowego skoku wysokości ciała, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe.

Identyfikowalność

W celu poprawy monitorowania stosowania biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie jego prowadzenia

U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem Pegasys zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych.

Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia:

• - liczba płytek krwi ≥90 000 komórek/mm 3 ;
• - ANC ≥1 500 komórek/mm 3 ;
• - prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4).

Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne – w 4.

tygodniu leczenia. Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii (w tym pomiary glikemii).

W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie produktu Pegasys wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i ANC we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tygodniach leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu (patrz punkt 4.2), większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tygodni, a wszyscy pacjenci po około 16 tygodniach osiągali wartości sprzed leczenia.

W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2).

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano z częstością do 15% wśród pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Pegasys i

rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet.

W razie podawania produktu Pegasys w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność.

Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

Użycie produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną w pwzw C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien rozważyć ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia.

Układ wewnątrzwydzielniczy

W trakcie podawania interferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii produktem Pegasys lub skojarzonej terapii produktem Pegasys z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt Pegasys lub przerwać leczenie skojarzone produktem Pegasys z rybawiryną.

Układ sercowo–naczyniowy

W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać badanie elektrokardiograficzne. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia. Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości (patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby

Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z odpowiedzią wirusologiczną. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (patrz punkt 4.2 i 4.8).

W pwzw B, w odróżnieniu od pwzw C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Pegasys u osób zakażonych wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie

przypadków podwyższenia aktywności transaminaz przekraczających 10 x GGN zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby.

Nadwrażliwość na lek

W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne.

Choroby autoimmunologiczne

U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju chorób autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem (patrz również Układ wewnątrzwydzielniczy w punkcie 4.4 i 4.8).

U pacjentów z pwzw C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi- Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon mózgowo-rdzeniowych i skóry. W przypadku podejrzenia zespołu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Gorączka/infekcje

Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze) zwłaszcza u chorych z neutropenią.

Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem Pegasys, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii.

Zmiany w narządzie wzroku

Podczas leczenia produktem Pegasys donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, objawach „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty widzenia. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne. Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii produktem Pegasys chorzy dorośli oraz dzieci i młodzież ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem Pegasys powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku.

Zmiany w płucach

Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc.

Zmiany skórne

Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii.

Przeszczep narządów

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek.

Współistnienie zakażenia HCV i HIV

Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398).

U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii produktem Pegasys i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny).

Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu. Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI).

Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Leczenie produktem Pegasys należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby.

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4.

Zaburzenia zębów i okołozębowe

U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem Pegasys oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu.

Zastosowanie peginterferonu jako długookresowej monoterapii podtrzymującej (niezarejestrowane zastosowanie)

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupie pacjentów z HCV nieodpowiadających na leczenie i z różnym stopniem zwłóknienia wątroby, w czasie 3,5-letniej terapii produktem Pegasys w dawce 90 mikrogramów podawanym raz na tydzień w monoterapii nie obserwowano istotnego zmniejszenia odsetka zwłóknień lub związanych z tym klinicznie istotnych wydarzeń.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. „gasping syndrome”). Nie może być podawany wcześniakom i noworodkom. U niemowląt oraz dzieci do 3.roku życia może on wywołać reakcję toksyczności lub anafilaktyczną.

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem Pegasys, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych. W przypadku stwierdzenia objawów zaburzeń psychicznych lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu Pegasys, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na poważne choroby psychiczne: Jeśli leczenie produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych.

Stosowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci używający/nadużywający substancji: Pacjenci zakażeni wirusem HCV, u których współwystępują zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana, etc.) narażeni są podczas leczenia interferonem alfa na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych. Jeśli leczenie interferonem alfa zostało uznane za konieczne u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, współistniejące choroby psychiczne i potencjalne nadużywanie innych substancji, należy starannie ocenić i odpowiednio zabezpieczyć. Jeśli to konieczne, należy rozważyć wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem włącznie z opieką psychiatryczną lub opieką specjalisty ds. uzależnień w celu oceny, leczenia i obserwacji pacjenta.

Pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie leczenia, a nawet po zakończeniu leczenia.

Wczesna interwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawienia się lub rozwoju zaburzeń psychicznych oraz używania powyższych substancji.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież):

W trakcie leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, trwającego maksymalnie 48 tygodni, u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano utratę masy ciała i zahamowanie wzrostu (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, indukowało zahamowanie wzrostu w okresie terapii, a odwracalność tego zaburzenia nie jest pewna.

Ryzyko zahamowania wzrostu należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV), a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (w przypadku zakażenia wzw B głównie genotyp HBV i aktywność AlAT; w przypadku zakażenia wzw C głównie genotyp HCV i poziom RNA HCV) (patrz punkt 5.1).

Jeśli jest to możliwe, leczenie dziecka należy rozpocząć po wystąpieniu pokwitaniowego skoku wysokości ciała, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe.

Identyfikowalność

W celu poprawy monitorowania stosowania biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie jego prowadzenia

U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem Pegasys zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych.

Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia:

• - liczba płytek krwi ≥ 90 000 komórek/mm 3 ;
• - ANC ≥ 1 500 komórek/mm 3 ;
• - prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4).

Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne – w 4.

tygodniu leczenia. Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii (w tym pomiary glikemii).

W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie produktu Pegasys wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i ANC we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tygodniach leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu (patrz punkt 4.2), większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tygodni, a wszyscy pacjenci po około 16 tygodniach osiągali wartości sprzed leczenia.

W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2).

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 10 g/dl) obserwowano z częstością do 15 % wśród pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Pegasys

i rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet.

W razie podawania produktu Pegasys w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność.

Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

Użycie produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną w pwzw C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien rozważyć ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia.

Układ wewnątrzwydzielniczy

W trakcie podawania interferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii produktem Pegasys lub skojarzonej terapii produktem Pegasys z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt Pegasys lub przerwać leczenie skojarzone produktem Pegasys z rybawiryną (patrz punkt 4.3).

Układ sercowo–naczyniowy

W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać badanie elektrokardiograficzne. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia. Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości (patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby

Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z pwzw C i pwzw B z odpowiedzią wirusologiczną.

U pacjentów leczonych długotrwale produktem Pegasys należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i czynność wątroby. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (patrz punkt 4.2 i 4.8).

W pwzw B, w odróżnieniu od pwzw C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Pegasys u osób zakażonych

wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie przypadków podwyższenia aktywności transaminaz przekraczających 10 x GGN zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby

Nadwrażliwość na lek

W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne.

Choroby autoimmunologiczne

U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju chorób autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem (patrz również Układ wewnątrzwydzielniczy 4.4 i 4.8).

U pacjentów z pwzw C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi- Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon mózgowo-rdzeniowych i skóry. W przypadku podejrzenia zespołu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Gorączka/infekcje

Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), zwłaszcza u chorych z neutropenią.

Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem Pegasys, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii.

Zmiany w narządzie wzroku

Podczas leczenia produktem Pegasys donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, objawach „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą prowadzić do utraty widzenia. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne. Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii produktem Pegasys chorzy dorośli oraz dzieci i młodzież ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem Pegasys powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku.

Zmiany w płucach

Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc.

Zmiany skórne

Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii.

Przeszczep narządów

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek.

Współistnienie zakażenia HCV i HIV

Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3 % (12/398).

U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii produktem Pegasys i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny).

Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu. Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI).

Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Leczenie produktem Pegasys należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby.

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4.

Zaburzenia zębów i okołozębowe

U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem Pegasys oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. „gasping syndrome”). Nie może być podawany wcześniakom i noworodkom. U niemowląt oraz dzieci do 3 roku życia może on wywołać reakcję toksyczności lub anafilaktyczną.

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych.

U zdrowych mężczyzn stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450.

W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25% wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie Pegasys i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i produktem Pegasys przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia.

Pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HCV i pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HBV

W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednocześnie metadon w leczeniu podtrzymującym (mediana dawki to 95 mg; zakres od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórnie, w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 4 tygodnie, średnie stężenia metadonu były od 10 do 15% większe w porównaniu z wartościami na początku leczenia. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc.

Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6- metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4).

Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy produktem Pegasys i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz produktem Pegasys i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV.

W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 mikrogramów, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz na tydzień, wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej. Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone.

Zatem, leczenie skojarzone produktem Pegasys z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki. Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny.

Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny.

Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych

U zdrowych mężczyzn stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450.

W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25 % wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie Pegasys i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i produktem Pegasys przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia.

Pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HCV i pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HBV

W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednoczasowo leczenie podtrzymujące metadonem (mediana dawki 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórnie w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 4 tygodnie, średnie stężenia metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównaniu z wartością na początku leczenia.

Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc.

Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6- metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4).

Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy produktem Pegasys i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz produktem Pegasys i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV.

W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 mikrogramów, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz na tydzień, wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej. Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone. Zatem, leczenie skojarzone produktem Pegasys z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki. Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny.

Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny.

Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.

Ciąża

Nie ma lub występuje ograniczona liczba danych klinicznych, dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt Pegasys można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Ciąża

Nie ma lub występuje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt Pegasys można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na mogące potencjalnie wystąpić reakcje niepożądane u dzieci karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.

Pegasys wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie muszą być ostrzeżeni, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Podczas leczenia produktem Pegasys opisano przypadki przedawkowania leku po podaniu dwóch dawek przez dwa kolejne dni (zamiast po przerwie tygodniowej) oraz podawania dawek codziennie przez tydzień (łącznie dawki 1 260 mikrogramów w ciągu tygodnia). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowania leku, nie wystąpiły nieoczekiwane, poważne lub uniemożliwiające dalsze leczenie zdarzenia niepożądane. Dawki do 540 mikrogramów na tydzień podawano w próbach klinicznych leczenia raka nerki, a dawki do 630 mikrogramów na tydzień – w przewlekłych białaczkach szpikowych. Obserwowanymi objawami toksyczności ograniczającymi dawkowanie były:

zmęczenie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia i małopłytkowość – objawy charakterystyczne dla terapii interferonem.

Mechanizm działania

Pegylowana postać interferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a.

Interferon alfa-2a jest sprzężony z bis-monometoksyglikolem polietylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawieniu jednego mola polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20 000.

Chlorek sodu

Polisorbat 80

Alkohol benzylowy

Octan sodu

Kwas octowy

Woda do wstrzykiwań

Chlorek sodu

polisorbat 80

alkohol benzylowy

octan sodu

kwas octowy

woda do wstrzykiwań

Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności, produktu tego nie wolno mieszać z innymi lekami.

4 lata

Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

3 lata

Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

4 lata

Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce

4 lata

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać.

Fiolki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać.

Ampułkostrzykawki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.