Bupropion

Lek przeciwdepresyjny z grupy „inne leki przeciwdepresyjne”, będący selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych, czyli noradrenaliny i dopaminy. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 150 mg i 300 mg przyjmowanych raz na dobę. Stosowany w leczeniu epizodów ciężkiej depresji. Nie powoduje przyrostu masy ciała, a w profilu działań niepożądanych opisywane są raczej utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała¹.

Działanie bupropionu

Bupropion różni się mechanizmem od najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Nasila przekaźnictwo noradrenergiczne i dopaminergiczne, hamując wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, a na układ serotoninowy wpływa w minimalnym stopniu. Tym profilem tłumaczy się jego odmienny obraz kliniczny, w tym brak typowego dla leków serotoninowych przyrostu masy ciała.

Pełne działanie przeciwdepresyjne może pojawić się dopiero po kilku tygodniach leczenia, a pierwsze efekty obserwowano po 14 dniach od jego rozpoczęcia. Leczenie depresji prowadzi się przez co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że objawy choroby już nie występują.

Farmakologia

Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych, czyli noradrenaliny i dopaminy, z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny serotoniny i bez hamowania monoaminooksydazy. Mechanizm jego działania przeciwdepresyjnego nie jest znany, wydaje się jednak, że odbywa się poprzez mechanizm noradrenergiczny lub dopaminergiczny¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu stężenie maksymalne (C_max) bupropionu w surowicy wynoszące około 160 ng/ml występuje po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność nie jest znana, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że wchłaniane jest co najmniej 87% dawki, a przyjmowanie leku z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie².

Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a jego objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Z białkami osocza wiąże się w stopniu umiarkowanym (84%) i przenika do ośrodkowego układu nerwowego¹.

Lek podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie do czynnego metabolitu hydroksybupropionu, w czym uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP2B6. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, co ma istotne znaczenie dla interakcji².

Metabolity są wydalane głównie z moczem (87% dawki), a w kale znajduje się około 10%, przy czym w postaci niezmienionej wydala się tylko 0,5% dawki. Średni okres półtrwania (t_½) bupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin, a stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni¹.

Wskazania leków z bupropionem

Bupropion jest lekiem wydawanym wyłącznie na receptę, dostępnym w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 150 mg i 300 mg, wskazanym w leczeniu epizodów ciężkiej depresji¹.

Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie nie zostały ustalone².

Dawkowanie bupropionu

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli	początkowo 150 mg, po 4 tygodniach bez poprawy do 300 mg	300 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	jak u dorosłych (możliwa większa wrażliwość)	300 mg
Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby	150 mg	150 mg
Zaburzenia czynności nerek	150 mg	150 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Zalecaną dawką początkową u dorosłych jest 150 mg raz na dobę, a jeśli po 4 tygodniach leczenia nie widać poprawy, dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę, zachowując co najmniej 24 godzinną przerwę między kolejnymi dawkami¹.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę, ponieważ bupropion i jego czynne metabolity mogą się u nich kumulować².

Tabletki należy połykać w całości i nie wolno ich przełamywać, rozkruszać ani żuć, gdyż może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletek 300 mg nie wolno dzielić w celu uzyskania dawki 150 mg. Aby ograniczyć bezsenność, należy unikać przyjmowania leku przed zaśnięciem¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania bupropionu

Napady drgawkowe aktualne lub w wywiadzie

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów, u których aktualnie występują napady drgawkowe lub występowały one w przeszłości, ponieważ lek obniża próg pobudliwości drgawkowej¹.

Jednoczesne stosowanie innych produktów z bupropionem

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ ryzyko napadów drgawkowych zależy od dawki, a takie skojarzenie grozi przedawkowaniem².

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego¹.

Nagłe odstawienie alkoholu lub benzodiazepin

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy w dowolnym momencie leczenia nagle odstawiają alkohol lub leki, których odstawienie wiąże się z ryzykiem napadów drgawkowych, w szczególności benzodiazepiny i leki o działaniu podobnym do benzodiazepin¹.

Bulimia lub jadłowstręt psychiczny

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią albo jadłowstrętem psychicznym, u których ryzyko napadów drgawkowych jest większe².

Ciężka marskość wątroby

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby, u których jego stężenie i okres półtrwania są znacznie większe¹.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Bupropion jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych inhibitorami monoaminooksydazy. Lek można zastosować nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO, a w przypadku inhibitorów odwracalnych wystarczy odstęp 24 godzin².

Środki ostrożności przy wydawaniu bupropionu

Ryzyko napadów drgawkowych i czynniki obniżające próg drgawkowy

Bupropion obniża próg pobudliwości drgawkowej, a ryzyko napadów zależy od dawki i podczas stosowania dawek do 450 mg na dobę wynosiło w badaniach klinicznych około 0,1%. Dlatego nie wolno przekraczać zalecanych dawek, a szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi, do których należą równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg drgawkowy, uzależnienie od alkoholu, uraz głowy w wywiadzie, cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną oraz stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie należy przerwać, jeśli w jego trakcie wystąpi napad drgawkowy¹.

Myśli i zachowania samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa, które utrzymuje się do czasu wyraźnej remisji, dlatego pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą, zwłaszcza na początku leczenia. Metaanaliza badań z lekami przeciwdepresyjnymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w porównaniu z placebo. Pacjenta i jego opiekunów należy ostrzec o konieczności obserwacji oznak pogorszenia stanu, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian zachowania i o potrzebie natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej².

Objawy neuropsychiatryczne, mania i choroba afektywna dwubiegunowa

Podczas stosowania bupropionu obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Epizod ciężkiej depresji może być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych, a leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania epizodu maniakalnego, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko zaburzeń dwubiegunowych, w tym wywiad rodzinny¹.

Ciśnienie tętnicze

W praktyce klinicznej u pacjentów przyjmujących bupropion zgłaszano nadciśnienie tętnicze, niekiedy ciężkie i wymagające intensywnego leczenia, zarówno u osób z wcześniej obecnym nadciśnieniem, jak i bez niego. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego na początku leczenia, a następnie je monitorować, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem, i rozważyć zakończenie leczenia w razie klinicznie istotnego wzrostu ciśnienia. Jednoczesne stosowanie bupropionu i nikotynowego systemu przezskórnego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego².

Zespół serotoninowy

Zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, gdy bupropion był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Zespół ten może obejmować zmiany stanu psychicznego, dysfunkcję układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe oraz objawy żołądkowo-jelitowe, a przy podejrzeniu jego wystąpienia należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia¹.

Zespół Brugadów

Bupropion może ujawnić zespół Brugadów, rzadką genetycznie uwarunkowaną chorobę kanałów sodowych serca, mogącą prowadzić do zatrzymania akcji serca lub nagłej śmierci, dlatego szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z tym zespołem lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca albo nagła śmierć w wywiadzie rodzinnym².

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą kumulować się w większym stopniu, dlatego stosuje się u nich mniejszą dawkę i ścisłą kontrolę pod kątem działań niepożądanych, takich jak bezsenność, suchość w jamie ustnej czy napady drgawkowe, które mogą wskazywać na duże stężenie leku¹.

Wpływ na wyniki testów na obecność narkotyków

Ze względu na budowę podobną do amfetaminy bupropion może dawać fałszywie dodatnie wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu, zwłaszcza pochodnych amfetaminy, dlatego wynik dodatni należy potwierdzić bardziej swoistą metodą².

Niewłaściwe drogi podania

Bupropion jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub wstrzykiwania rozpuszczonego leku, prowadzące do gwałtownego uwolnienia substancji, a w konsekwencji do napadów drgawkowych i zgonów¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Podobnie jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz upewnić się, że lek nie wpływa niekorzystnie na wykonywane czynności².

Interakcje bupropionu

Inhibitory MAO + bupropion

Jednoczesne stosowanie bupropionu i inhibitorów monoaminooksydazy jest przeciwwskazane, ponieważ oba wpływają na szlaki katecholaminergiczne, co zwiększa prawdopodobieństwo działań niepożądanych. Należy zachować co najmniej 14 dni przerwy od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a w przypadku inhibitorów odwracalnych 24 godziny¹.

Leki obniżające próg drgawkowy + bupropion

Równoczesne stosowanie bupropionu z lekami obniżającymi próg pobudliwości drgawkowej, takimi jak leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony oraz leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, zwiększa ryzyko napadów drgawkowych, dlatego wymaga szczególnej ostrożności².

Substraty CYP2D6 + bupropion

Bupropion i jego metabolit hamują izoenzym CYP2D6, przez co mogą kilkukrotnie zwiększać stężenie leków metabolizowanych tą drogą. Leczenie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak leki przeciwdepresyjne (dezypramina, imipramina), przeciwpsychotyczne (rysperydon, tiorydazyna), beta-adrenolityki (metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki przeciwarytmiczne klasy 1C (propafenon, flekainid), należy rozpoczynać od najmniejszych dawek, a przy dołączeniu bupropionu rozważyć ich zmniejszenie¹.

Tamoksyfen + bupropion

Bupropion jako inhibitor CYP2D6 może zmniejszać stężenie endoksyfenu, czynnego metabolitu tamoksyfenu, i osłabiać jego skuteczność, dlatego w trakcie leczenia tamoksyfenem należy w miarę możliwości unikać stosowania bupropionu².

Leki serotoninergiczne + bupropion

Jednoczesne stosowanie bupropionu z lekami serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, może wywołać zespół serotoninowy, dlatego przy klinicznie uzasadnionym skojarzeniu zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki¹.

Substraty i inhibitory CYP2B6 + bupropion

Bupropion jest metabolizowany do czynnego metabolitu głównie przez izoenzym CYP2B6, dlatego leki wpływające na ten szlak, takie jak cyklofosfamid i ifosfamid (substraty) oraz orfenadryna, tyklopidyna i klopidogrel (inhibitory), mogą zwiększać stężenie bupropionu w osoczu i zmniejszać stężenie jego czynnego metabolitu².

Induktory i inhibitory metabolizmu + bupropion

Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, ostrożność zaleca się przy równoczesnym stosowaniu leków indukujących metabolizm, takich jak karbamazepina, fenytoina, rytonawir i efawirenz, oraz leków go hamujących, takich jak walproinian. Rytonawir i efawirenz zmniejszają ekspozycję na bupropion, co może osłabić skuteczność leczenia depresji, jednak nie wolno przekraczać maksymalnej zalecanej dawki¹.

Digoksyna + bupropion

Jednoczesne podawanie bupropionu może zmniejszać stężenie digoksyny w organizmie, a po zaprzestaniu stosowania bupropionu stężenie digoksyny może wzrosnąć, dlatego pacjenta należy monitorować pod kątem objawów zatrucia digoksyną².

Lewodopa i amantadyna + bupropion

Podczas jednoczesnego stosowania bupropionu z lewodopą lub amantadyną częściej występują działania niepożądane, w tym nudności, wymioty i objawy psychiczne, dlatego skojarzenie takie wymaga szczególnej ostrożności¹.

Alkohol + bupropion

U pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol, dlatego w czasie leczenia należy unikać alkoholu lub ograniczyć jego spożycie do minimum².

Działania niepożądane bupropionu

⚠ Napady drgawkowe

Napady drgawkowe występują rzadko (), a ich częstość wynosi około 0,1%. Najczęściej są to uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci¹.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze oraz psychoza

Myśli samobójcze i zachowania samobójcze, psychoza oraz dysfemia są działaniami o nieznanej częstości (). Przypadki myśli i zachowań samobójczych odnotowywano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po jego przerwaniu².

Bezsenność i inne zaburzenia psychiczne

Bezsenność jest działaniem bardzo częstym (), najczęściej przemijającym, a jej nasilenie można zmniejszyć, unikając przyjmowania leku przed zaśnięciem. Pobudzenie i lęk występują często (), depresja i splątanie niezbyt często (), natomiast agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny, depersonalizacja i urojenia są działaniami bardzo rzadkimi ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (), a drżenia, zawroty głowy i zaburzenia smaku występują często (). Zaburzenia koncentracji są niezbyt częste (), natomiast dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezje i omdlenia występują bardzo rzadko ()².

⚠ Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy jest działaniem o nieznanej częstości () i może wystąpić w wyniku interakcji bupropionu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny¹.

Wzrost ciśnienia tętniczego i zaburzenia serca

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi, w niektórych przypadkach znaczny, oraz zaczerwienienie skóry występują często (). Tachykardia jest działaniem niezbyt częstym (), a kołatanie serca, rozszerzenie naczyń i niedociśnienie ortostatyczne są bardzo rzadkie ()².

Suchość w jamie ustnej i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty, są działaniami bardzo częstymi (), natomiast ból brzucha i zaparcia występują często ()¹.

Utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała

Utrata apetytu jest działaniem częstym (), a zmniejszenie masy ciała niezbyt częstym (). Zaburzenia stężenia glukozy we krwi występują bardzo rzadko (), a hiponatremia ma nieznaną częstość ()².

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, występują często (), natomiast bardziej nasilone reakcje, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność, skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny, są bardzo rzadkie (). Odnotowywano także bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką, jako objawy opóźnionej nadwrażliwości mogące przypominać chorobę posurowiczą¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka, świąd i pocenie się są działaniami częstymi (), a rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz zaostrzenie łuszczycy występują bardzo rzadko (). Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny oraz ostra uogólniona osutka krostkowa mają nieznaną częstość ()².

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka i zapalenie wątroby są działaniami bardzo rzadkimi ()¹.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia są działaniami o nieznanej częstości ()².

Zaburzenia widzenia, szumy uszne i objawy ogólne

Zaburzenia widzenia oraz szumy uszne występują często (), podobnie jak gorączka, ból w klatce piersiowej i osłabienie często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a bupropion

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych wyniki niektórych badań epidemiologicznych u kobiet stosujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wskazują na związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad sercowo-naczyniowych u płodu, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego, choć nie wszystkie badania to potwierdziły. Bupropionu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia bupropionem i nie ma innej metody leczenia¹.

Karmienie piersią a bupropion

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych bupropion i jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią, dlatego po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia albo zaprzestaniu leczenia bupropionem².

Produkty handlowe z bupropionem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Moreme	tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 150 mg	Rp
Moreme	tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 300 mg	Rp