Cylostazol

Lek przeciwpłytkowy i rozszerzający naczynia z grupy inhibitorów fosfodiesterazy typu III (PDE3), stosowany w chromaniu przestankowym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek 50 mg i 100 mg. Jest lekiem drugiego rzutu, przeznaczonym dla pacjentów, u których modyfikacja stylu życia i inne interwencje nie złagodziły dostatecznie objawów.

Działanie cylostazolu

Cylostazol hamuje fosfodiesterazę typu III, przez co zmniejsza rozkład cyklicznego AMP i zwiększa jego stężenie w płytkach krwi oraz w naczyniach krwionośnych. Skutkiem jest jednoczesne odwracalne hamowanie agregacji płytek i rozszerzanie naczyń, co poprawia ukrwienie kończyn i wydłuża dystans marszu u pacjentów z chromaniem przestankowym.

Cylostazol nie zastępuje leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, leczenia przeciwpłytkowego ani modyfikacji stylu życia, lecz stanowi ich uzupełnienie w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych.

Farmakologia

W badaniach na bieżni cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę po 24 tygodniach leczenia zwiększał średni maksymalny dystans marszu (ACD) o 60,4 do 129,1 metra, a początkowy dystans chromania (ICD) o 47,3 do 93,6 metra, przy czym efekt był mniejszy u pacjentów z cukrzycą. Metaanaliza dziewięciu badań wykazała bezwzględną poprawę maksymalnego dystansu marszu o 42 metry względem placebo, co odpowiada poprawie względnej o 100%¹.

Cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek wywołanej przez różne czynniki, w tym kolagen, ADP, adrenalinę i kwas arachidonowy. U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po odstawieniu leku agregacja wraca do normy w ciągu 48 do 96 godzin, bez nadmiernej agregacji z odbicia. Lek rozszerza naczynia krwionośne oraz hamuje proliferację komórek mięśni gładkich, a po 12 tygodniach powodował zmniejszenie stężenia triglicerydów o 15% i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 10%¹.

Farmakokinetyka

Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni. Przyjmowanie leku z posiłkiem zwiększa stężenie maksymalne (C_max) cylostazolu w osoczu, dlatego lek przyjmuje się na czczo, 30 minut przed śniadaniem i przed posiłkiem wieczornym¹.

Cylostazol w 95 do 98% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym CYP1A2. Powstają dwa istotne metabolity, z których dehydrocylostazol hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż związek macierzysty¹.

Pozorny okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi 10,5 godziny. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem, przy czym w moczu praktycznie nie stwierdza się leku w postaci niezmienionej¹.

Wskazania leków z cylostazolem

Cylostazol dostępny jest wyłącznie na receptę i wskazany jest w celu poprawy maksymalnego dystansu marszu bez bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie występuje ból spoczynkowy ani objawy martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic obwodowych według klasyfikacji Fontaine’a)¹.

Jest lekiem drugiego rzutu, przeznaczonym dla pacjentów, u których modyfikacja stylu życia, w tym zaprzestanie palenia tytoniu i nadzorowane programy ćwiczeń, oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego, a po 3 miesiącach stan pacjenta należy ponownie ocenić i przerwać leczenie w razie braku dostatecznej skuteczności¹.

Dawkowanie cylostazolu

Grupa	Dawka jednorazowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli	100 mg dwa razy na dobę (30 minut przed śniadaniem i przed posiłkiem wieczornym)	200 mg
Dorośli przyjmujący silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19	50 mg dwa razy na dobę	100 mg
Osoby w podeszłym wieku	jak u dorosłych (bez szczególnych wymagań)	200 mg
Klirens kreatyniny powyżej 25 ml/min	jak u dorosłych (bez modyfikacji)	200 mg
Klirens kreatyniny 25 ml/min lub mniej	nie stosować (przeciwwskazane)	–
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby	nie stosować (przeciwwskazane)	–
Dzieci i młodzież	nie stosować (brak danych o bezpieczeństwie)	–

U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, azolowe leki przeciwgrzybicze lub inhibitory proteazy, albo silne inhibitory CYP2C19, na przykład omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę².

Istotne przeciwwskazania do stosowania cylostazolu

Zastoinowa niewydolność serca

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca¹.

Zaburzenia czynności nerek

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, to znaczy z klirensem kreatyniny 25 ml/min lub mniejszym¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ podlega w znacznym stopniu metabolizmowi wątrobowemu¹.

Skłonność do krwawień

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością do krwawień, na przykład z czynnymi wrzodami trawiennymi, niedawno przebytym (w ciągu 6 miesięcy) udarem krwotocznym, proliferacyjną retinopatią cukrzycową lub niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym¹.

Ciężkie zaburzenia rytmu serca i wydłużony odstęp QTc

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, niezależnie od tego, czy były leczone, oraz przy wydłużonym odstępie QTc, a także u pacjentów z ciężką tachyarytmią w wywiadzie¹.

Niedawny zawał serca lub interwencja wieńcowa i niestabilna dławica

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową oraz u pacjentów, którzy w ostatnich 6 miesiącach przebyli zawał mięśnia sercowego lub interwencję w obrębie naczyń wieńcowych¹.

Jednoczesne leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe

Cylostazol jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących jednocześnie dwa lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych, na przykład kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparynę, warfarynę, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban¹.

Ciąża

Cylostazol jest przeciwwskazany w okresie ciąży¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu cylostazolu

Przyspieszenie rytmu serca i objawy sercowe

Ze względu na mechanizm działania cylostazol może wywołać tachykardię, kołatanie serca, tachyarytmię lub niedociśnienie tętnicze, a przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia wynosi około 5 do 7 uderzeń na minutę i u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dławicę piersiową. Szczególnej kontroli wymagają pacjenci ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, a ostrożność zalecana jest u pacjentów z dodatkowymi skurczami przedsionkowymi lub komorowymi oraz z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków¹.

Ryzyko krwawień

Cylostazol hamuje agregację płytek, dlatego pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania siniaków, a w razie krwawienia do siatkówki leczenie należy przerwać. Możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegów chirurgicznych, w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba, dlatego przed planowanym zabiegiem, gdy działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni wcześniej¹.

Nieprawidłowości hematologiczne

Opisywano rzadkie lub bardzo rzadkie przypadki nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, które u większości pacjentów ustępowały po odstawieniu leku, jednak w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Pacjentów należy pouczyć o konieczności bezzwłocznego zgłaszania objawów mogących wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła, a w razie ich podejrzenia leczenie należy niezwłocznie przerwać¹.

Jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, ze względu na możliwość addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn¹.

Interakcje cylostazolu

Inne leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe + cylostazol

Cylostazol jako inhibitor fosfodiesterazy III ma działanie przeciwpłytkowe, dlatego jego jednoczesne stosowanie z co najmniej dwoma dodatkowymi lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego zwiększało hamowanie agregacji płytek o 23 do 25%, a w badaniu CASTLE częstsze krwotoki obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu, kwasu acetylosalicylowego i cylostazolu, dlatego przy każdym połączeniu z lekiem hamującym agregację płytek zaleca się ostrożność i okresową kontrolę czasu krwawienia¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + cylostazol

U pacjentów otrzymujących cylostazol i dowolny lek przeciwzakrzepowy, taki jak warfaryna, zaleca się ostrożność, a w celu ograniczenia ryzyka krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie parametrów krzepnięcia¹.

Silne inhibitory CYP3A4 + cylostazol

Leki hamujące CYP3A4, na przykład erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol lub inhibitory proteazy, zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną cylostazolu i mogą nasilać jego działania niepożądane. Erytromycyna zwiększała pole pod krzywą (AUC) cylostazolu o 72%, a ketokonazol o 117%, dlatego podczas jednoczesnego leczenia zalecana dawka cylostazolu wynosi 50 mg dwa razy na dobę¹.

Silne inhibitory CYP2C19 + cylostazol

Inhibitory pompy protonowej hamujące CYP2C19 zwiększają aktywność farmakologiczną cylostazolu. Omeprazol zwiększał pole pod krzywą (AUC) cylostazolu o 22%, a całkowitą aktywność farmakologiczną o 47%, dlatego podczas jednoczesnego leczenia zalecana dawka cylostazolu wynosi 50 mg dwa razy na dobę¹.

Diltiazem i sok grejpfrutowy + cylostazol

Diltiazem, słaby inhibitor CYP3A4, zwiększał pole pod krzywą (AUC) cylostazolu o 44%, a całkowitą aktywność farmakologiczną o 19%, co nie wymaga modyfikacji dawki. Pojedyncza dawka soku grejpfrutowego nie miała znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu, jednak większe ilości soku mogą działać klinicznie istotnie¹.

Substraty CYP3A4 + cylostazol

Cylostazol zwiększał pole pod krzywą (AUC) lowastatyny i jej beta-hydroksykwasu o 70%, dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyzapryd, halofantryna, pimozyd i pochodne alkaloidów sporyszu, a także statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny¹.

Induktory CYP3A4 i CYP2C19 + cylostazol

Induktory CYP3A4 i CYP2C19, takie jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca, mogą teoretycznie zmieniać działanie przeciwpłytkowe cylostazolu, dlatego podczas leczenia skojarzonego należy je uważnie monitorować. Palenie tytoniu, które indukuje CYP1A2, zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu o 18%¹.

Działania niepożądane cylostazolu

Ból głowy i zawroty głowy

Ból głowy jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i był jedynym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3% pacjentów, występuje bardzo często (). Zawroty głowy są działaniem częstym (), a bezsenność i koszmary senne występują niezbyt często (). Niedowład i niedoczulica są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2.

Biegunka i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka i nieprawidłowe stolce są działaniem bardzo częstym (), a nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia oraz ból brzucha występują często (). Zapalenie błony śluzowej żołądka jest działaniem niezbyt częstym (). Biegunka była, obok kołatania serca, częstą przyczyną odstawienia leku, a jej częstość zwiększała się u pacjentów w wieku powyżej 70 lat^1,2.

⚠ Zaburzenia serca

Kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca i dodatkowe skurcze komorowe występują często (). Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa i omdlenie są działaniami niezbyt częstymi (). Zwiększoną częstość kołatania serca obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z lekami rozszerzającymi naczynia wywołującymi częstoskurcz odruchowy, na przykład z pochodnymi dihydropirydyny^1,2.

⚠ Krwawienia i krwotoki

Wybroczyny są działaniem częstym (), a wydłużony czas krwawienia i trombocytoza występują rzadko (). Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony i niedociśnienie ortostatyczne są działaniami niezbyt częstymi (). Ciężkie krwotoki, w tym krwotok mózgowy, płucny, do mięśni, w układzie oddechowym i podskórny, a także skłonność do krwawień, mają nieznaną częstość (). Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą^1,2.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość jest działaniem niezbyt częstym (). Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna są działaniami o nieznanej częstości (), przy czym pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna mogą prowadzić do zgonu^1,2.

Obrzęki, zaburzenia metaboliczne i naczynioruchowe

Obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy oraz jadłowstręt są działaniem częstym (), a hiperglikemia i cukrzyca występują niezbyt często (). Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze mają nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia układu oddechowego

Zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie gardła są działaniem częstym (), a duszność, zapalenie płuc i kaszel występują niezbyt często (). Śródmiąższowe zapalenie płuc jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka i świąd są działaniem częstym (). Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz pokrzywka są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek występują rzadko (), a obecność krwi w moczu oraz częstomocz są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2.

Zaburzenia ogólne, ból mięśni i reakcje alergiczne

Ból w klatce piersiowej i astenia są działaniem częstym (), a ból mięśni, dreszcze, złe samopoczucie oraz reakcja alergiczna występują niezbyt często (). Gorączka i ból, a także niepokój, mają nieznaną częstość ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cylostazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a cylostazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych w badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka, a nie wiadomo, czy przenika on do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z cylostazolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Cilozek	tabletki 50 mg	Rp
Cilozek	tabletki 100 mg	Rp