Tikagrelor

Doustny lek przeciwpłytkowy, bezpośrednio i odwracalnie działający antagonista płytkowego receptora P2Y₁₂ z grupy cyklopentylotriazolopirymidyn. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane oraz kapsułki twarde w mocy 60 mg i 90 mg). Stosowany zawsze w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych z ostrym zespołem wieńcowym oraz po przebytym zawale serca. Charakterystyczne dla tej substancji działanie niepożądane to duszność.

Działanie tikagreloru

Tikagrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, blokując receptor P2Y₁₂ dla difosforanu adenozyny (ADP). Różni się od starszych leków przeciwpłytkowych, takich jak klopidogrel, tym, że działa bezpośrednio (nie wymaga przekształcenia w wątrobie do postaci czynnej) i wiąże się z receptorem odwracalnie, a nie na stałe. Przekłada się to na szybki początek działania i szybsze ustępowanie efektu przeciwpłytkowego po odstawieniu leku.

Ponieważ płytki krwi uczestniczą w powstawaniu zakrzepów na blaszce miażdżycowej, zahamowanie ich czynności zmniejsza ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca i udaru mózgu.

Lek przyjmuje się dwa razy na dobę, ze stałą małą dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego.

Farmakologia

Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i odwracalnym antagonistą receptora P2Y₁₂, który zapobiega zależnej od ADP aktywacji i agregacji płytek. Nie blokuje wiązania ADP, lecz po przyłączeniu się do receptora hamuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP. Tikagrelor zwiększa także miejscowe stężenie endogennej adenozyny przez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1), z czym wiąże się rozszerzenie naczyń, ból głowy i duszność¹.

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujących kwas acetylosalicylowy tikagrelor działa szybko, dając średnie zahamowanie agregacji płytek około 41% już po 30 minutach od dawki nasycającej 180 mg, z maksymalnym efektem około 89% po 2 do 4 godzin¹.

Farmakokinetyka

Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a jego wchłanianie jest szybkie, z medianą stężenia maksymalnego (t_max) osiąganą po około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX jest również czynny, a jego t_max wynosi około 2,5 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi około 36%. Lek można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od niego, ponieważ pokarm wysokotłuszczowy nie zmienia klinicznie istotnie narażenia na tikagrelor¹.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, a tikagrelor i jego czynny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza (ponad 99%).

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie czynnego metabolitu jest CYP3A4. Podstawową drogą eliminacji jest metabolizm wątrobowy (około 58% dawki wydalane z kałem, 27% z moczem), a średni okres półtrwania (t_½) wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu¹.

Wskazania leków z tikagrelorem

We wszystkich wskazaniach tikagrelor stosuje się na receptę, zawsze w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych¹.

Moc 90 mg przeznaczona jest do leczenia pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca bez uniesienia odcinka ST lub z uniesieniem odcinka ST), również poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej lub pomostowaniu aortalno-wieńcowemu^1,2.

Moc 60 mg przeznaczona jest do przedłużonego leczenia pacjentów z przebytym co najmniej rok wcześniej zawałem serca i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych^3,4.

Dawkowanie tikagreloru

Grupa / wskazanie	Dawka	Uwagi
Ostry zespół wieńcowy (rozpoczęcie)	dawka nasycająca 180 mg jednorazowo	2 tabletki lub kapsułki po 90 mg
Ostry zespół wieńcowy (podtrzymanie)	90 mg dwa razy na dobę	zwykle przez 12 miesięcy
Zawał serca w wywiadzie (przedłużone leczenie)	60 mg dwa razy na dobę	leczenie do 2 lat od zawału
Kwas acetylosalicylowy (dołączony do tikagreloru)	75–150 mg raz na dobę	jeśli nie jest przeciwwskazany
Zaburzenia czynności nerek	bez dostosowania dawki	–
Osoby w podeszłym wieku	bez dostosowania dawki	–
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	nie stosować	przeciwwskazane
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	brak ustalonego bezpieczeństwa

Tikagrelor przyjmuje się w trakcie posiłku lub niezależnie od niego. U pacjentów z trudnością w połknięciu tabletki lub kapsułki można je rozgnieść na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić, a szklankę przepłukać i wypić ponownie¹.

Wraz z tikagrelorem należy codziennie przyjmować małą dawkę podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego 75–150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Nie zaleca się łączenia tikagreloru z dużymi dawkami podtrzymującymi kwasu acetylosalicylowego (powyżej 300 mg)¹.

Jeśli planowany jest zabieg chirurgiczny, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tikagreloru

Czynne krwawienie patologiczne

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnym krwawieniem patologicznym¹.

Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości wystąpił krwotok śródczaszkowy¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u których nie badano jego stosowania¹.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Tikagrelor jest przeciwwskazany razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir), ponieważ prowadzą one do istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu tikagreloru

Ryzyko krwawień

Tikagrelor zwiększa ryzyko krwawień i należy stosować go ostrożnie u pacjentów ze skłonnością do krwawień (niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) oraz u przyjmujących jednocześnie leki zwiększające to ryzyko. Nie ma odtrutki znoszącej działanie leku, a przetoczenie płytek nie odwraca efektu przeciwpłytkowego¹.

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie leczenia przeciwpłytkowego zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca lub udaru wynikającego z choroby podstawowej, dlatego pacjenta należy pouczyć, aby nie odstawiał leku bez konsultacji¹.

Zabiegi chirurgiczne i stomatologiczne

Pacjenta należy poinstruować, aby przed każdym planowanym zabiegiem chirurgicznym oraz przed zastosowaniem nowych leków informował lekarza i lekarza dentystę o przyjmowaniu tikagreloru. Przy planowym zabiegu lek odstawia się na 5 dni wcześniej¹.

Duszność

Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, zwykle łagodną do umiarkowanej, która często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. Mechanizm jej powstawania nie został wyjaśniony. Ostrożności wymagają pacjenci z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Przy nowej, przedłużającej się lub nasilającej się duszności konieczna jest pełna diagnostyka, a przy złej tolerancji objawu należy przerwać leczenie¹.

Ryzyko bradykardii i zaburzeń przewodzenia

Podczas leczenia tikagrelorem obserwowano zwiększoną częstość przeważnie bezobjawowych pauz komorowych, a po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano bradyarytmie i bloki przedsionkowo-komorowe. Ostrożność zalecana jest u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii (zespół chorego węzła zatokowego bez rozrusznika, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, omdlenia związane z bradykardią) oraz podczas jednoczesnego stosowania leków zwalniających czynność serca¹.

Zwiększenie stężenia kreatyniny i kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny oraz rozwinąć się hiperurykemia, dlatego zaleca się kontrolę czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów w wieku co najmniej 75 lat, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz przyjmujących antagonistów receptora angiotensyny. Ostrożności wymagają pacjenci z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie, a stosowania leku odradza się przy nefropatii moczanowej¹.

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano ośrodkowy bezdech senny, w tym oddech Cheyne’a-Stokesa. Przy podejrzeniu tego zaburzenia należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną¹.

Wpływ na wyniki testów diagnostycznych

U pacjentów przyjmujących tikagrelor opisywano fałszywie ujemne wyniki czynnościowych testów płytek krwi stosowanych w diagnostyce małopłytkowości zależnej od heparyny, dlatego przy interpretacji tych badań wymagana jest informacja o leczeniu tikagrelorem¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tikagrelor nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U leczonych pacjentów zgłaszano zawroty głowy i splątanie, dlatego w razie wystąpienia tych objawów należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje tikagreloru

Silne inhibitory CYP3A4 + tikagrelor

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem zwiększyło stężenie maksymalne tikagreloru 2,4-krotnie, a jego AUC 7,3-krotnie. Podobne działanie przewiduje się dla klarytromycyny, nefazodonu, rytonawiru i atazanawiru, dlatego łączenie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane¹.

Silne induktory CYP3A4 + tikagrelor

Ryfampicyna zmniejszyła stężenie maksymalne tikagreloru o 73%, a jego AUC o 86%, osłabiając skuteczność leku. Podobnie mogą działać fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, dlatego jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z tikagrelorem nie jest zalecane¹.

Cyklosporyna + tikagrelor

Cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny P i CYP3A, zwiększyła stężenie maksymalne tikagreloru 2,3-krotnie, a jego AUC 2,8-krotnie. Podobnie mogą działać inne silne inhibitory glikoproteiny P i umiarkowane inhibitory CYP3A4 (werapamil, chinidyna), a ich skojarzenie z tikagrelorem wymaga ostrożności¹.

Digoksyna + tikagrelor

Tikagrelor jako inhibitor glikoproteiny P zwiększył stężenie maksymalne digoksyny o 75%, a jej AUC o 28%, dlatego podczas jednoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym zależnych od glikoproteiny P zaleca się kontrolę kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych¹.

Symwastatyna i lowastatyna + tikagrelor

Tikagrelor jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększył stężenie maksymalne symwastatyny o 81%, a jej AUC o 56%, dlatego nie zaleca się stosowania symwastatyny ani lowastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę razem z tikagrelorem¹.

Rozuwastatyna + tikagrelor

Tikagrelor zwiększa stężenie rozuwastatyny, co może nasilać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego korzyści z leczenia rozuwastatyną należy rozważyć wobec ryzyka związanego ze zwiększonym jej stężeniem¹.

Leki zwiększające ryzyko krwawień + tikagrelor

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków fibrynolitycznych oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (paroksetyna, sertralina, cytalopram) zwiększa ryzyko krwawień, dlatego skojarzenia te wymagają ostrożności¹.

Morfina i inne opioidy + tikagrelor

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym morfina opóźniała i zmniejszała narażenie na tikagrelor (o około 35%) wskutek obniżonej motoryki przewodu pokarmowego, co może osłabiać skuteczność leku. Gdy szybkie zahamowanie płytek jest krytyczne, można rozważyć pozajelitowy inhibitor P2Y₁₂¹.

Leki zwalniające czynność serca + tikagrelor

Ze względu na obserwowane pauzy komorowe i bradykardię zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zwalniającymi czynność serca, choć w badaniu klinicznym nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych przy równoczesnym podawaniu beta-adrenolityków, diltiazemu, werapamilu lub digoksyny¹.

Działania niepożądane tikagreloru

⚠ Krwawienia

Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym tikagreloru. Często () występują zaburzenia krwi i krwawienie (skłonność do siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna), krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienia podskórne lub do skóry właściwej, krwawienie z układu moczowego, krwawienia z układu oddechowego (krwotok z nosa, krwioplucie) oraz krwotok po zabiegu i krwawienia pourazowe. Niezbyt często () występują krwotok śródczaszkowy, krwotok do oka, krwotok do ucha, krwawienia do mięśni, krwawienia z układu rozrodczego oraz krwawienia z guza (na przykład z nowotworu pęcherza moczowego lub okrężnicy), a krwotok zaotrzewnowy ma nieznaną częstość ()^1,3,2,4.

Duszność

Duszność, odczuwana jako brak tchu, jest działaniem bardzo częstym () i charakterystycznym dla tikagreloru. W badaniach zgłaszało ją około 14% leczonych pacjentów. Ma zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego, pojawia się wcześnie w trakcie leczenia i u części pacjentów ustępuje samoistnie, a jej mechanizm wiąże się ze zwiększeniem stężenia adenozyny, nie zaś z pogorszeniem czynności serca lub płuc^1,3,2,4.

⚠ Bradyarytmia i blok przedsionkowo-komorowy

Bradyarytmia i blok przedsionkowo-komorowy są działaniami o nieznanej częstości (), zgłoszonymi po wprowadzeniu leku do obrotu, głównie u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, u których współistniejące niedokrwienie serca i leki zwalniające rytm są dodatkowymi czynnikami^1,3,2,4.

Zaburzenia metabolizmu i dna moczanowa

Hiperurykemia jest działaniem bardzo częstym (), a dna moczanowa i dnawe zapalenie stawów występują często ()^1,3,2,4.

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, omdlenia i bóle głowy występują często (), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego również często (), a splątanie jest działaniem niezbyt częstym ()^1,3,2,4.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, nudności, niestrawność i zaparcia występują często ()^1,3,2,4.

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi jest działaniem częstym (), wynikającym z obserwacji laboratoryjnych^1,3,2,4.

Nadwrażliwość i niedociśnienie

Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy, oraz niedociśnienie są działaniami niezbyt częstymi ()^1,3,2,4.

⚠ Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Zakrzepowa plamica małopłytkowa jest działaniem o nieznanej częstości (), zgłoszonym po wprowadzeniu leku do obrotu. Jest to potencjalnie śmiertelne schorzenie z małopłytkowością i niedokrwistością hemolityczną, wymagające szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy^1,3,2,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tikagrelor

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zaleca się stosowania tikagreloru w czasie ciąży, ponieważ dane dotyczące jego stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia¹.

Karmienie piersią a tikagrelor

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka, a ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia, uwzględniając korzyści karmienia dla dziecka i korzyści terapii dla matki¹.

Produkty handlowe z tikagrelorem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ecugra	tabletki powlekane 60 mg	Rp
Ecugra	tabletki powlekane 90 mg	Rp
Tikozek	kapsułki twarde 60 mg	Rp
Tikozek	kapsułki twarde 90 mg	Rp