Tyklopidyna

Lek przeciwpłytkowy z grupy pochodnych tienopirydyny, hamujący zależną od ADP agregację płytek krwi. Starszy przedstawiciel tej grupy, poprzednik klopidogrelu, obarczony istotnym ryzykiem powikłań hematologicznych (neutropenia, agranulocytoza) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej, co wymaga regularnej kontroli morfologii krwi. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane 250 mg).

Działanie tyklopidyny

Tyklopidyna to lek przeciwpłytkowy, który zapobiega tworzeniu się zakrzepów w tętnicach i żyłach. Blokuje aktywację płytek krwi wywołaną przez ADP i uniemożliwia łączenie się fibrynogenu z powierzchnią płytki, przez co płytki nie zlepiają się ze sobą. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego nie działa przez hamowanie cyklooksygenazy, tylko innym, niezależnym mechanizmem.

Efekt przeciwpłytkowy narasta powoli. Zahamowanie agregacji płytek pojawia się dopiero po około 2 dniach przyjmowania leku, poziom istotny klinicznie osiąga 2 dni później, a maksimum po 8–11 dniach. Po odstawieniu leku czas krwawienia u większości pacjentów wraca do wartości wyjściowych dopiero po 1 do 2 tygodni.

Farmakologia

Tyklopidyna hamuje agregację płytek krwi i uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia, zapobiegając tworzeniu zakrzepów tętniczych i żylnych. Mechanizm działania polega na zahamowaniu zależnej od ADP aktywacji płytek krwi oraz zablokowaniu łączenia się fibrynogenu z receptorem glikoproteinowym (IIb i IIIa) płytki, przez co lek uniemożliwia agregację płytek, wydłuża czas krwawienia i zmniejsza lepkość krwi. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego nie wpływa na aktywność cyklooksygenazy ani na syntezę i aktywność fosfodiesterazy oraz płytkowego cAMP. Siła działania samej tyklopidyny w stężeniach osiąganych w organizmie jest niewielka, a za jej działanie in vivo odpowiada niezidentyfikowany dotychczas metabolit¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym tyklopidyna wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i niemal całkowicie (w 80–90%), a obecność pokarmu zwiększa wchłanianie. Stężenie maksymalne w osoczu po jednorazowym przyjęciu 250 mg wynosi 0,4–0,6 µg/ml i występuje około 2 godzin po przyjęciu leku, natomiast w stanie równowagi, osiąganym po 2–3 tygodniach stosowania 250 mg dwa razy na dobę, stężenie w osoczu wynosi 1–2 µg/ml.

Tyklopidyna w 98% wiąże się odwracalnie z białkami osocza, głównie z albuminami i lipoproteinami, a jej metabolity wiążą się z białkami w 40–50%.

Lek podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie powstaje co najmniej 20 metabolitów. Wydalanie zachodzi z moczem (60%) oraz z kałem (25%), głównie w postaci metabolitów. Okres półtrwania (t_½) po podaniu pojedynczej dawki 250 mg wynosi około 8–12 godzin, a w stanie równowagi ulega wydłużeniu do 4–5 dni¹.

Wskazania leków z tyklopidyną

Wszystkie preparaty tyklopidyny wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania. Lek stosuje się w celu zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów po przebytym epizodzie niedokrwienia naczyń mózgowych (udar niedokrwienny mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne w wywiadzie)¹.

Tyklopidyna służy także do zapobiegania ciężkim incydentom niedokrwienia, zwłaszcza w obrębie naczyń wieńcowych, u pacjentów z zarostową miażdżycą tętnic kończyn dolnych w fazie chromania przestankowego, a ponadto do zapobiegania wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej u pacjentów poddawanych hemodializom¹.

Dawkowanie tyklopidyny

Grupa	Dawka jednorazowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli	250 mg dwa razy na dobę, wraz z posiłkami	500 mg
Ciężka niewydolność nerek	zachować szczególną ostrożność, w razie konieczności zmniejszyć dawkę	–
Niewydolność wątroby	zachować szczególną ostrożność, w razie konieczności zmniejszyć dawkę	–
Dzieci i młodzież	nie zaleca się (brak danych klinicznych)	–

Tyklopidynę przyjmuje się doustnie wraz z posiłkami, co dodatkowo zwiększa jej wchłanianie¹.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens tyklopidyny zmniejsza się w miarę narastania niewydolności, a u pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa się jej stężenie we krwi i maleje synteza wątrobowych prekursorów czynników krzepnięcia, dlatego w obu grupach konieczne bywa zmniejszenie dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tyklopidyny

Skaza krwotoczna

Tyklopidyna jest przeciwwskazana u pacjentów ze skazą krwotoczną¹.

Choroby przebiegające z krwawieniem

Lek jest przeciwwskazany w chorobach mogących powodować krwawienia, takich jak czynny wrzód żołądka i dwunastnicy oraz ostre krwotoczne udary mózgu¹.

Zaburzenia krzepnięcia z wydłużeniem czasu krwawienia

Tyklopidyna jest przeciwwskazana w chorobach krwi przebiegających z wydłużeniem czasu krwawienia¹.

Zaburzenia hematologiczne w wywiadzie

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z leukopenią, małopłytkowością lub agranulocytozą w wywiadzie¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu tyklopidyny

Kontrola morfologii krwi

Tyklopidyna może wywołać ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania hematologiczne, dlatego na początku leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, a następnie powtarzać to badanie co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące terapii oraz w ciągu 15 dni po jej zakończeniu, jeśli leczenie przerwano w tym okresie. Przy potwierdzonej neutropenii (neutrofile poniżej 1500/mm³) lub trombocytopenii (płytki poniżej 100 000/mm³) lek należy odstawić¹.

Objawy alarmowe wymagające pilnej konsultacji

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenta trzeba poinformować o objawach mogących świadczyć o neutropenii (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej), o objawach małopłytkowości i zaburzeń krzepnięcia (przedłużone lub nieoczekiwane krwawienia, wybroczyny, plamica, smoliste stolce) oraz o objawach zapalenia wątroby (żółtaczka, jasne stolce, ciemne zabarwienie moczu). Wystąpienie któregokolwiek z nich wymaga odstawienia leku i natychmiastowego kontaktu z lekarzem¹.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Należy rozważyć rozpoznanie rzadko występującej, mogącej zagrażać życiu zakrzepowej plamicy małopłytkowej, gdy pojawią się trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka. Objawy mogą rozwinąć się bardzo szybko, a większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. W razie podejrzenia TTP konieczne jest niezwłoczne leczenie specjalistyczne¹.

Ryzyko krwawienia i zabiegi chirurgiczne

Tyklopidynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skłonnością do krwawień i nie należy jej podawać jednocześnie z heparyną, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ani lekami przeciwpłytkowymi. Nawet niewielki zabieg, na przykład ekstrakcja zęba, wiąże się z ryzykiem przedłużonego krwawienia, dlatego leczenie należy przerwać na co najmniej dziesięć dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, o ile jest to możliwe¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami jej czynności trzeba zachować ostrożność i w razie podejrzenia zaburzeń wykonać badania czynności wątroby, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia. Wystąpienie zapalenia wątroby lub żółtaczki wymaga przerwania leczenia¹.

Zawartość laktozy

Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Działania niepożądane tyklopidyny, takie jak zawroty głowy, mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje tyklopidyny

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + tyklopidyna

Skojarzenie z NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia poprzez nasilenie działania antyagregacyjnego oraz działania NLPZ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta¹.

Leki przeciwpłytkowe + tyklopidyna

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia wskutek nasilenia aktywności antyagregacyjnej i wymaga ścisłej kontroli stanu klinicznego¹.

Salicylany i kwas acetylosalicylowy + tyklopidyna

Salicylany zwiększają ryzyko krwawienia przez nasilenie działania antyagregacyjnego oraz działania na błonę śluzową przewodu pokarmowego, co wymaga ścisłej kontroli klinicznej. Wyjątkiem jest implantacja stentów wieńcowych, przy której tyklopidynę stosuje się celowo z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100–325 mg na dobę przez około miesiąc po zabiegu¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + tyklopidyna

Połączenie działania przeciwzakrzepowego i przeciwagregacyjnego zwiększa ryzyko krwawienia, dlatego przy koniecznym leczeniu skojarzonym trzeba ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta oraz wskaźnik INR¹.

Heparyny + tyklopidyna

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko krwawienia przez połączenie działania przeciwzakrzepowego i przeciwagregacyjnego, co wymaga ścisłej kontroli stanu klinicznego i czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT)¹.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny + tyklopidyna

Leki z grupy SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności¹.

Pentoksyfilina + tyklopidyna

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego podawania pentoksyfiliny z tyklopidyną należy zachować ostrożność¹.

Teofilina + tyklopidyna

Tyklopidyna zwalnia metabolizm teofiliny, zwiększając jej stężenie we krwi i ryzyko przedawkowania, dlatego pacjenta trzeba obserwować, a dawkę teofiliny dostosować podczas leczenia tyklopidyną i po jego zakończeniu¹.

Digoksyna + tyklopidyna

Jednoczesne stosowanie może prowadzić do nieznacznego zmniejszenia (o około 15%) stężenia digoksyny we krwi, co jednak nie powinno wpływać na jej skuteczność terapeutyczną¹.

Fenytoina + tyklopidyna

Rzadko donoszono o zwiększonym stężeniu fenytoiny i jej działaniu toksycznym podczas jednoczesnego stosowania z tyklopidyną, dlatego należy zachować ostrożność, a pomocne może być oznaczenie stężenia fenytoiny we krwi¹.

Cyklosporyna + tyklopidyna

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy je kontrolować¹.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy + tyklopidyna

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających prowadzi do zmniejszenia stężenia tyklopidyny we krwi o około 20–30%¹.

Cymetydyna + tyklopidyna

Długotrwałe jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia tyklopidyny w osoczu¹.

Działania niepożądane tyklopidyny

⚠ Neutropenia i agranulocytoza

Neutropenia, w tym ciężka neutropenia, oraz agranulocytoza są działaniem częstym (). Sepsa i wstrząs septyczny mogą być śmiertelnym powikłaniem agranulocytozy, co czyni to działanie kluczowym punktem bezpieczeństwa i uzasadnia regularną kontrolę morfologii krwi¹.

⚠ Trombocytopenia, pancytopenia i zakrzepowa plamica małopłytkowa

Izolowana trombocytopenia poniżej 80 000/mm³, w wyjątkowych przypadkach połączona z niedokrwistością hemolityczną, jest działaniem niezbyt częstym (), natomiast pancytopenia, aplazja szpiku kostnego oraz zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) występują rzadko ()¹.

⚠ Krwawienia

Siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotok ze spojówek oraz krwawienia śród- i pooperacyjne są działaniem niezbyt częstym (), przy czym obserwowany krwotok może mieć ciężki przebieg i czasem zakończyć się zgonem. Krwawienie śródmózgowe występuje rzadko ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, fosfatazy zasadowej i transaminaz jest działaniem częstym (), zwiększenie stężenia bilirubiny – niezbyt częstym (), a zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestatyczne – rzadkim (). Bardzo rzadko () donoszono o przypadkach zapalenia wątroby zakończonych zgonem oraz o piorunującym zapaleniu wątroby¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypki skórne, zwłaszcza grudkowe i pokrzywkowe, często ze świądem i mogące przybierać postać uogólnioną, są działaniem częstym (), złuszczające zapalenie skóry – niezbyt częstym (), a rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella występują bardzo rzadko ()¹.

⚠ Reakcje immunologiczne

Bardzo rzadko () występują reakcje immunologiczne o różnej postaci, w tym reakcje alergiczne, eozynofilia, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, ból stawów, zapalenie naczyń, liszaj rumieniowaty, alergiczne zmiany w płucach, nadwrażliwość oraz nefropatia, czasem skutkująca niewydolnością nerek¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka i nudności są działaniem częstym (), owrzodzenie żołądka i jelit – niezbyt częstym (), a ciężka biegunka z zapaleniem okrężnicy, w tym z limfocytowym zapaleniem okrężnicy, występuje bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy i zawroty głowy są działaniem częstym (), zaburzenia czucia w postaci neuropatii obwodowej – niezbyt częstym (), a szum w uszach występuje rzadko ()¹.

Gorączka i zaburzenia metaboliczne

Gorączka występuje bardzo rzadko (), natomiast zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi jest działaniem częstym ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tyklopidyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tyklopidyny u kobiet w ciąży, dlatego leku nie wolno stosować w tym okresie, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Karmienie piersią a tyklopidyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach wykazały przenikanie tyklopidyny do mleka samic szczura w okresie laktacji, a bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet karmiących piersią nie ustalono, dlatego leku nie wolno stosować podczas karmienia piersią, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Produkty handlowe z tyklopidyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aclotin	tabletki powlekane 250 mg	Rp