Prasugrel

Lek przeciwpłytkowy z grupy pochodnych tienopirydyny, nieodwracalny inhibitor płytkowego receptora P2Y12 dla ADP. Jest prolekiem, który dopiero po przekształceniu do czynnego metabolitu hamuje agregację płytek krwi. Dostępny wyłącznie na receptę, w tabletkach powlekanych, w preparatach jednoskładnikowych. Stosuje się go zawsze w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Działanie prasugrelu

Prasugrel należy do leków przeciwpłytkowych z grupy pochodnych tienopirydyny, do której zalicza się także klopidogrel. Blokuje on płytkowy receptor P2Y12 dla ADP, przez co hamuje aktywację i agregację płytek krwi, a tym samym ogranicza powstawanie zakrzepów w naczyniach objętych miażdżycą. W praktyce zmniejsza to ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu u pacjentów po zawale leczonych zabiegowo.

Prasugrel jest prolekiem, czyli substancją nieaktywną w chwili podania, która dopiero w organizmie zostaje przekształcona do czynnego metabolitu odpowiadającego za działanie przeciwpłytkowe. W porównaniu z klopidogrelem daje szybsze i silniejsze zahamowanie czynności płytek, co przekłada się zarówno na większą skuteczność, jak i na większe ryzyko krwawień.

Działanie przeciwpłytkowe jest praktycznie nieodwracalne w obrębie danej płytki i utrzymuje się przez cały czas jej życia, dlatego czynność płytek wraca do normy dopiero po kilku dniach od odstawienia leku, w miarę wymiany puli płytek na nowe.

Farmakologia

Prasugrel hamuje aktywację i agregację płytek krwi poprzez trwałe wiązanie aktywnego metabolitu z receptorami P2Y12 dla ADP na płytkach krwi. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w powstawaniu i rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy, zahamowanie ich czynności zmniejsza częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu (grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny, kod ATC B01AC22)¹. Po podaniu dawki nasycającej 60 mg zahamowanie agregacji płytek indukowanej przez ADP następuje w ciągu 15–30 minut, a najsilniejsze zahamowanie sięga 79–83%. Stan równowagi z zahamowaniem agregacji rzędu 69–74% osiągany jest po 3 do 5 dniach stosowania dawki podtrzymującej 10 mg².

Farmakokinetyka

Prasugrel jest prolekiem szybko metabolizowanym do aktywnego metabolitu i metabolitów nieaktywnych. Wchłania się szybko, a stężenie maksymalne (C_max) aktywnego metabolitu występuje po około 30 minutach. Pokarm nie zmienia całkowitej ekspozycji, ale zmniejsza C_max o 49% i wydłuża czas do stężenia maksymalnego (t_max) z 0,5 do 1,5 godziny, dlatego podanie dawki nasycającej na czczo może przyspieszyć początek działania¹.

Aktywny metabolit w 98% wiąże się z albuminami osocza. Prasugrel po podaniu doustnym nie jest wykrywany w osoczu, ponieważ w jelicie ulega hydrolizie do tiolaktonu, a następnie w metabolizmie z udziałem cytochromu P450 (głównie CYP3A4 i CYP2B6, w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2C19) powstaje aktywny metabolit.

Około 68% dawki jest wydalane w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a 27% z kałem, natomiast okres półtrwania (t_½) aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (od 2 do 15 godzin)¹.

Wskazania leków z prasugrelem

Wskazanie jest wspólne dla wszystkich preparatów i obu mocy, a leki dostępne są wyłącznie na receptę. Prasugrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, to jest z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)^1,2.

Prasugrelu nie stosuje się w monoterapii przeciwpłytkowej, a wyłącznie razem z kwasem acetylosalicylowym w dawce od 75 mg do 325 mg na dobę.

Dawkowanie prasugrelu

Grupa	Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca (raz na dobę)
Dorośli poniżej 75 lat i o masie ciała co najmniej 60 kg	60 mg jednorazowo	10 mg
Pacjenci w wieku co najmniej 75 lat	60 mg jednorazowo	5 mg (na ogół nie zaleca się stosowania)
Pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg	60 mg jednorazowo	5 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	nie stosować

Leczenie rozpoczyna się od pojedynczej dawki nasycającej 60 mg, a następnie kontynuuje dawką podtrzymującą raz na dobę, przez cały czas przyjmując także kwas acetylosalicylowy. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do jego przerwania².

U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat oraz o masie ciała poniżej 60 kg zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg, ponieważ w tych grupach ekspozycja na aktywny metabolit i ryzyko krwawienia są większe. Nie zaleca się u nich dawki 10 mg¹.

Tabletki przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłku, przy czym podanie dawki nasycającej na czczo może przyspieszyć początek działania. U pacjentów z UA/NSTEMI, u których angiografię naczyń wieńcowych wykonuje się w ciągu 48 godzin od przyjęcia do szpitala, dawkę nasycającą podaje się dopiero w czasie zabiegu PCI².

Istotne przeciwwskazania do stosowania prasugrelu

Czynne patologiczne krwawienie

Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnym patologicznym krwawieniem^1,2.

Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie

Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA). W tej grupie obserwowano zwiększoną częstość udarów, w tym krwotoków śródczaszkowych, podczas leczenia prasugrelem^1,2.

Ciężka niewydolność wątroby

Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, odpowiadającymi stopniowi C w klasyfikacji Child-Pugh^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu prasugrelu

Ryzyko krwawień

Prasugrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, w tym krwawień ciężkich i śmiertelnych. Jego stosowanie u osób ze zwiększonym ryzykiem krwawienia jest uzasadnione tylko wtedy, gdy korzyści z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają to ryzyko, a szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów po niedawnym urazie lub zabiegu, z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub czynną chorobą wrzodową oraz przyjmujących inne leki zwiększające ryzyko krwawienia. Pacjentów należy uprzedzić, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zwykle².

Pacjenci w podeszłym wieku

Na ogół nie zaleca się stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku co najmniej 75 lat, u których ryzyko krwawienia, w tym śmiertelnego, jest większe. Leczenie można rozpocząć jedynie po dokładnej analizie korzyści i ryzyka, stosując wówczas mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg¹.

Mała masa ciała

U pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg ekspozycja na aktywny metabolit i ryzyko krwawienia są większe, dlatego zaleca się u nich dawkę podtrzymującą 5 mg zamiast 10 mg².

Planowe zabiegi chirurgiczne

Pacjentów należy poinstruować, aby informowali lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu prasugrelu. Jeśli działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, stosowanie leku należy przerwać co najmniej 7 dni przed planowym zabiegiem, ponieważ w tym okresie częstość i nasilenie krwawień okołooperacyjnych, zwłaszcza przy pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG), mogą być nawet trzykrotnie większe¹.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie ze stosowaniem prasugrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek, oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. W tych grupach ryzyko krwawienia może być zwiększone, dlatego zaleca się ostrożność, choć modyfikacja dawki nie jest konieczna².

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Po zastosowaniu prasugrelu zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), która jest stanem poważnym i wymaga natychmiastowego leczenia¹.

Nietolerancja laktozy

Preparaty zawierają laktozę, dlatego nie powinny ich przyjmować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie należy oczekiwać, aby prasugrel miał jakikolwiek lub znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^1,2.

Interakcje prasugrelu

Warfaryna i inne pochodne kumaryny + prasugrel

Jednoczesne stosowanie prasugrelu z warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny może zwiększać ryzyko krwawień, dlatego takie połączenie wymaga ostrożności¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + prasugrel

Długotrwale stosowane NLPZ, w tym inhibitory COX-2, mogą zwiększać ryzyko krwawień w skojarzeniu z prasugrelem, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności².

Heparyna + prasugrel

Prasugrel i heparyna nie wpływają wzajemnie na swoje działanie i mogą być stosowane jednocześnie, jednak takie połączenie zwiększa ryzyko krwawień¹.

Morfina i inne opioidy + prasugrel

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym prasugrel, co może osłabiać jego skuteczność. Gdy nie można odstawić morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć pozajelitowe podanie inhibitora P2Y12².

Kwas acetylosalicylowy + prasugrel

Prasugrel podaje się zawsze w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, przy czym możliwe są interakcje farmakodynamiczne zwiększające ryzyko krwawień. Skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu potwierdzono jednak właśnie w badaniach, w których pacjenci przyjmowali oba leki jednocześnie¹.

Inhibitory i induktory cytochromu P450 + prasugrel

Silne inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol, azolowe leki przeciwgrzybicze, klarytromycyna, werapamil czy diltiazem, oraz induktory, takie jak ryfampicyna i karbamazepina, nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu. Prasugrel można też stosować jednocześnie ze statynami oraz z lekami zwiększającymi pH treści żołądkowej, w tym z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2².

Działania niepożądane prasugrelu

⚠ Krwawienia

Krwawienia są najczęstszym i najgroźniejszym działaniem niepożądanym prasugrelu. W badaniu klinicznym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych PCI ciężkie krwawienia według klasyfikacji TIMI niezwiązane z operacją CABG występowały istotnie częściej niż podczas leczenia klopidogrelem, a najczęstszym miejscem samoistnego krwawienia był przewód pokarmowy. Ryzyko krwawień, w tym śmiertelnych, jest szczególnie duże u pacjentów w wieku co najmniej 75 lat i o masie ciała poniżej 60 kg^1,2.

⚠ Krwawienia z przewodu pokarmowego

Krwotok w obrębie żołądka i jelit jest działaniem częstym (), natomiast krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej, krwotok z odbytu, obecność świeżej krwi w kale oraz krwawienie dziąseł występują niezbyt często ()^1,2.

Krwawienia z nosa i dróg oddechowych

Krwawienie z nosa jest działaniem częstym (), a krwioplucie występuje niezbyt często ()^1,2.

Krwawienia skórne, siniaki i krwawienia w miejscu nakłucia

Wysypka, siniak, stłuczenie oraz krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego są działaniami częstymi (), natomiast krwiak, krwotok w miejscu nakłucia, krwotok po zabiegu i krwiak podskórny występują niezbyt często ()^1,2.

Krwotok do oka i krwiomocz

Krwotok do oka oraz krwiomocz występują niezbyt często ()^1,2.

Niedokrwistość i małopłytkowość

Niedokrwistość jest działaniem częstym (), a trombocytopenia występuje niezbyt często ()^1,2.

⚠ Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest działaniem rzadkim (), stanowi poważny stan kliniczny i wymaga natychmiastowego leczenia^1,2.

⚠ Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, występują niezbyt często (), także u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na klopidogrel^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a prasugrel

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu. Prasugrel można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu^1,2.

Karmienie piersią a prasugrel

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy prasugrel przenika do mleka kobiecego, wykazano natomiast jego przenikanie do mleka samic zwierząt. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w okresie karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z prasugrelem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Bewim	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Sigrada	tabletki powlekane 5 mg	Rp