Dabigatran

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny (DOAC, doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K). Substancją zawartą w kapsułkach jest dabigatranu eteksylan, nieczynny prolek, który w organizmie przekształca się w czynny dabigatran. Dostępny wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych, w postaci kapsułek twardych o mocy 75 mg, 110 mg i 150 mg. Jest lekiem wielowskazaniowym, a zakres zastosowań zależy od mocy kapsułki: moc 75 mg służy do zapobiegania zakrzepicy po operacjach ortopedycznych, a moce 110 mg i 150 mg stosuje się w zapobieganiu udarom u chorych z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Działanie dabigatranu

Dabigatran hamuje krzepnięcie krwi, blokując bezpośrednio trombinę – kluczowy enzym kaskady krzepnięcia. W odróżnieniu od antagonistów witaminy K (takich jak warfaryna czy acenokumarol) działa szybko, w przewidywalny sposób i nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia ani modyfikacji diety. W odróżnieniu od heparyn podaje się go doustnie.

Kapsułka zawiera prolek – dabigatranu eteksylan – który sam nie działa przeciwzakrzepowo. Dopiero po wchłonięciu z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany w wątrobie i osoczu do czynnego dabigatranu. Ta cecha ma znaczenie praktyczne przy wydawaniu leku: kapsułek nie wolno otwierać ani rozgryzać, ponieważ zmienia to ilość wchłanianej substancji.

Cechą wyróżniającą dabigatran spośród innych doustnych antykoagulantów jest dostępność swoistego antidotum – idarucyzumabu, który w sytuacji zagrażającego życiu krwawienia natychmiast odwraca jego działanie.

Farmakologia

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu¹.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ to trombina umożliwia przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje zarówno wolną trombinę, jak i trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek indukowaną trombiną¹.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a nasileniem działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT). Badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje u tych pacjentów wiarygodnych wyników i nie należy go wykonywać¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym dabigatranu eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym proleku wynosi około 6,5%¹. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu jest osiągane w ciągu 0,5 do 2 godzin (t_max) po podaniu. Pokarm nie wpływa na biodostępność, jednak wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 2 godziny¹.

Peletki pozbawione otoczki kapsułki wchłaniają się w większym stopniu – biodostępność może wzrosnąć o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z kapsułką nienaruszoną. Dlatego kapsułek nie wolno otwierać, aby nie doszło do niezamierzonego zwiększenia ekspozycji na lek¹.

Wiązanie z białkami osocza jest małe i niezależne od stężenia (34–35%), a objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 l, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową¹. Dabigatran i jego prolek nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na jego enzymy, dlatego nie występują interakcje związane z tym mechanizmem. Metabolizm obejmuje sprzęganie z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia leku w osoczu¹.

Wydalanie dabigatranu odbywa się przede wszystkim przez nerki (około 85% dawki) w postaci niezmienionej, co czyni czynność nerek kluczowym czynnikiem decydującym o ekspozycji na lek. Okres półtrwania (t_½) po podaniu wielokrotnym wynosi od 12 do 14 godzin i nie zależy od dawki, natomiast wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – do około 18 godzin przy umiarkowanej i do około 27 godzin przy ciężkiej niewydolności nerek¹. Całkowita ekspozycja (AUC) jest u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek około 2,7 razy większa, a u chorych z ciężką niewydolnością nerek około 6 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek¹.

Wskazania leków z dabigatranem

Wszystkie preparaty wydawane są na receptę, a zakres wskazań zależy od mocy kapsułki.

Kapsułki o mocy 75 mg mają najwęższy zakres – stosuje się je w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u dorosłych po planowej całkowitej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego^2,3.

Kapsułki o mocy 110 mg obejmują to wskazanie ortopedyczne, a dodatkowo służą do zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka (wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, wiek co najmniej 75 lat, niewydolność serca, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), oraz do leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej i zapobiegania ich nawrotom u dorosłych^4,5.

Kapsułki o mocy 150 mg stosuje się w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej w migotaniu przedsionków oraz w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych, nie mają natomiast wskazania ortopedycznego^1,6.

Wszystkie moce kapsułek są ponadto zarejestrowane w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu jej nawrotom u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat, przy czym kapsułki są odpowiednie dla dzieci od 8 lat, które potrafią połknąć je w całości, a dla młodszych dzieci przeznaczone są inne postacie (granulat, roztwór doustny)¹.

Dawkowanie dabigatranu

Lek przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez, popijając wodą. Kapsułki należy połykać w całości i nigdy ich nie otwierać. Dawka zależy od wskazania, wieku, masy ciała i czynności nerek. U dzieci dawkę ustala się według masy ciała i wieku na podstawie odrębnych tabel charakterystyki produktu leczniczego.

Wskazanie i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Migotanie przedsionków oraz leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG/ZP, dorośli	150 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin), w leczeniu ZŻG/ZP po co najmniej 5 dniach leczenia pozajelitowego	300 mg1
Migotanie przedsionków / ZŻG/ZP, pacjenci w wieku ≥80 lat lub przyjmujący werapamil	110 mg dwa razy na dobę	220 mg4
Migotanie przedsionków / ZŻG/ZP, pacjenci 75–80 lat, z umiarkowaną niewydolnością nerek lub zwiększonym ryzykiem krwawienia	150 mg lub 110 mg dwa razy na dobę, według indywidualnej oceny ryzyka	300 lub 220 mg4
Profilaktyka ZŻG po alloplastyce stawu kolanowego, dorośli	pierwsza dawka 110 mg 1–4 godziny po zabiegu, następnie 220 mg raz na dobę przez 10 dni	220 mg3
Profilaktyka ZŻG po alloplastyce stawu biodrowego, dorośli	pierwsza dawka 110 mg 1–4 godziny po zabiegu, następnie 220 mg raz na dobę przez 28–35 dni	220 mg2
Profilaktyka ZŻG, pacjenci ≥75 lat, z umiarkowaną niewydolnością nerek lub przyjmujący werapamil, amiodaron, chinidynę	pierwsza dawka 75 mg, następnie 150 mg raz na dobę	150 mg3

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy ocenić czynność nerek przez obliczenie klirensu kreatyniny, aby wykluczyć chorych z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w podeszłym wieku oraz z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek czynność nerek ocenia się co najmniej raz w roku, a częściej w sytuacjach grożących jej pogorszeniem¹.

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką, a jeśli pozostało mniej niż 6 godzin, dawkę pomija się. Nie wolno stosować dawki podwójnej. Leczenia nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania dabigatranu

Ciężka niewydolność nerek

Stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), a u dzieci i młodzieży przy wskaźniku przesączania kłębuszkowego poniżej 50 ml/min/1,73 m². Lek jest wydalany głównie przez nerki, więc ich niewydolność prowadzi do nadmiernego nagromadzenia leku i wzrostu ryzyka krwawienia¹.

Czynne krwawienie i zmiany grożące krwawieniem

Przeciwwskazaniem jest czynne, istotne klinicznie krwawienie oraz każda zmiana lub schorzenie stanowiące istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym obecne lub przebyte owrzodzenie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz lub zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego albo oka, niedawny krwotok śródczaszkowy, żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne oraz tętniaki naczyniowe¹.

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych

Leczenie skojarzone z jakimikolwiek lekami przeciwzakrzepowymi, w tym heparyną niefrakcjonowaną i drobnocząsteczkową, pochodnymi heparyny oraz doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), jest przeciwwskazane poza ściśle określonymi sytuacjami, takimi jak zmiana jednego leku przeciwzakrzepowego na inny¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeciwwskazaniem są zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie¹.

Silne inhibitory glikoproteiny P

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P podawanych ogólnoustrojowo – ketokonazolu, cyklosporyny, itrakonazolu, dronedaronu oraz leku złożonego zawierającego glekaprewir i pibrentaswir – ponieważ znacznie zwiększają one stężenie dabigatranu we krwi¹.

Sztuczna zastawka serca

Stan po wszczepieniu sztucznej (mechanicznej) zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego jest przeciwwskazaniem do stosowania dabigatranu¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu dabigatranu

Ryzyko krwawienia i objawy alarmowe

Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu, a szczególną czujność wymagają chorzy w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek, o małej masie ciała oraz przyjmujący jednocześnie leki wpływające na hemostazę. Niewyjaśnione osłabienie, bladość, zawroty głowy, duszność lub obrzęk, a także spadek stężenia hemoglobiny mogą świadczyć o krwawieniu i wymagają pilnej oceny lekarskiej¹.

Dostępność swoistego antidotum

W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab, który natychmiast znosi jego efekt przeciwzakrzepowy. Dabigatran można też usunąć z organizmu na drodze hemodializy. Skuteczności i bezpieczeństwa idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie określono¹.

Kapsułek nie wolno otwierać

Pacjenta należy wyraźnie pouczyć, aby połykał kapsułki w całości i nie otwierał ich ani nie rozgryzał, ponieważ przyjęcie samych peletek zwiększa wchłanianie leku i ryzyko krwawienia¹.

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie

Przed planowymi zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi leczenie należy przerwać, a czas przerwy zależy od czynności nerek i ryzyka krwawienia (zwykle co najmniej 24 godziny, a przy dużym ryzyku 2–4 dni). Zabiegi wymagające pełnej hemostazy, takie jak znieczulenie rdzeniowe czy zewnątrzoponowe, wiążą się z ryzykiem krwiaka, dlatego po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem kolejnej dawki¹.

Badania krzepnięcia

Rutynowe monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest wymagane, jednak w razie potrzeby przydatne są czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu, ekarynowy czas krzepnięcia lub czas kaolinowo-kefalinowy. Nie należy natomiast oznaczać INR, ponieważ u pacjentów przyjmujących dabigatran daje on wyniki niewiarygodne i fałszywie zawyżone¹.

Zawał mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu wiązało się z nieco wyższym odsetkiem zawałów mięśnia sercowego niż warfaryna, dlatego szczególnej uwagi wymagają chorzy z chorobą wieńcową lub przebytym zawałem¹.

Zespół antyfosfolipidowy

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym dabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym, zwłaszcza z trzema dodatnimi wynikami badań przeciwciał, ze względu na ryzyko nawrotu incydentów zakrzepowych¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dabigatran nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje dabigatranu

Silne inhibitory glikoproteiny P + dabigatran

Dabigatranu eteksylan jest substratem błonowego transportera glikoproteiny P, dlatego leki hamujące ten transporter zwiększają jego stężenie we krwi. Ketokonazol, cyklosporyna, itrakonazol, dronedaron oraz połączenie glekaprewiru z pibrentaswirem podawane ogólnoustrojowo tak silnie zwiększają ekspozycję na dabigatran, że ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane¹.

Werapamil + dabigatran

Werapamil, umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększa stężenie maksymalne i ekspozycję na dabigatran, przy czym stopień tego wzrostu zależy od postaci i pory podania. Z tego względu u pacjentów przyjmujących werapamil zaleca się zmniejszenie dawki dabigatranu, a oba leki należy przyjmować jednocześnie¹.

Amiodaron, chinidyna i tikagrelor + dabigatran

Amiodaron i chinidyna umiarkowanie zwiększają ekspozycję na dabigatran, jednak nie wymagają modyfikacji dawki w migotaniu przedsionków, a jedynie ścisłej obserwacji. Tikagrelor również zwiększa stężenie dabigatranu i jednocześnie sam hamuje agregację płytek, co dodatkowo podnosi ryzyko krwawienia¹.

Induktory glikoproteiny P + dabigatran

Ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenytoina jako induktory glikoproteiny P zmniejszają stężenie dabigatranu we krwi i osłabiają jego działanie przeciwzakrzepowe, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania¹.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + dabigatran

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko poważnych krwawień, a łączenie z lekami przeciwpłytkowymi, takimi jak kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, może je nawet podwoić. Skojarzenie z pełnymi dawkami tych leków jest w większości sytuacji przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + dabigatran

Przewlekłe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko krwawienia o około 50%, dlatego u chorych przyjmujących je jednocześnie z dabigatranem zaleca się ścisłą obserwację. Krótkotrwałe stosowanie tych leków w bólu nie zwiększało istotnie tego ryzyka¹.

Leki przeciwdepresyjne SSRI i SNRI + dabigatran

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny zwiększają ryzyko krwawień u pacjentów leczonych dabigatranem¹.

Inhibitory pompy protonowej + dabigatran

Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej zmniejszają wchłanianie dabigatranu (ekspozycja spada o około 30%), jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby wpływało to na skuteczność leczenia¹.

Działania niepożądane dabigatranu

Najczęstszym i najważniejszym działaniem niepożądanym dabigatranu są krwawienia, wynikające wprost z jego mechanizmu działania. Częstość poszczególnych działań różni się między wskazaniami – dane pochodzą z badań w zapobieganiu udarowi w migotaniu przedsionków oraz w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

⚠ Krwawienia

Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu i niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu lub prowadzić do trwałego kalectwa. Krwawienie z nosa, krwotok do przewodu pokarmowego, krwotok do skóry oraz krwawienie z układu moczowo-płciowego z krwiomoczem występują często () w obu głównych wskazaniach¹. Krwiak i krwotok jako takie występują niezbyt często ()¹.

⚠ Krwotok wewnątrzczaszkowy

Krwotok wewnątrzczaszkowy jest jednym z najgroźniejszych powikłań leczenia przeciwzakrzepowego. Występuje niezbyt często () w migotaniu przedsionków, a rzadko () w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, przy czym ryzyko to jest wyraźnie mniejsze niż podczas leczenia warfaryną¹.

Niedokrwistość i zaburzenia krwi

Niedokrwistość, będąca często następstwem utajonego krwawienia, występuje często () w migotaniu przedsionków, a niezbyt często () w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Spadek stężenia hemoglobiny i małopłytkowość są niezbyt częste () lub rzadkie (), natomiast neutropenia i agranulocytoza występują z nieznaną częstością ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Niestrawność występuje często () w obu wskazaniach, co ma znaczenie praktyczne, ponieważ objawy dyspeptyczne są częstym powodem przerywania leczenia i wymagają zgłoszenia lekarzowi. Ból brzucha, biegunka i nudności są częste () w migotaniu przedsionków, a niezbyt częste () w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Wrzód żołądka lub jelit, zapalenie żołądka i przełyku oraz refluks żołądkowo-przełykowy występują niezbyt często ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość na lek, wysypka i świąd występują niezbyt często (), a reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka rzadko (). Skurcz oskrzeli zgłaszano z nieznaną częstością ()¹.

Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowa czynność wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz występują niezbyt często (), a zwiększenie aktywności innych enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia rzadko () lub z nieznaną częstością ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a dabigatran

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu u kobiet w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia, a samego dabigatranu nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Karmienie piersią a dabigatran

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dziecko karmione piersią, dlatego podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią¹.

Produkty handlowe z dabigatranem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Abagat	kapsułki twarde 110 mg	Rp
Abagat	kapsułki twarde 150 mg	Rp
Mirexan	kapsułki twarde 75 mg	Rp
Sianta	kapsułki twarde 75 mg	Rp
Sianta	kapsułki twarde 110 mg	Rp
Sianta	kapsułki twarde 150 mg	Rp