Febuksostat

Lek stosowany w dnie moczanowej z grupy inhibitorów oksydazy ksantynowej, zmniejszający wytwarzanie kwasu moczowego. Dostępny wyłącznie na receptę, w postaci tabletek powlekanych do stosowania doustnego, w preparatach jednoskładnikowych. Stosowany w przewlekłym leczeniu hiperurykemii z odkładaniem się złogów moczanowych, a w dawce 120 mg także w zapobieganiu i leczeniu hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem zespołu rozpadu guza podczas chemioterapii nowotworów krwi.

Działanie febuksostatu

Febuksostat obniża stężenie kwasu moczowego przez hamowanie oksydazy ksantynowej, czyli enzymu przekształcającego hipoksantynę w ksantynę, a ksantynę w kwas moczowy. W przeciwieństwie do leków urykozurycznych, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem, febuksostat zmniejsza jego wytwarzanie. Od allopurynolu, drugiego inhibitora oksydazy ksantynowej, różni się budową chemiczną, ponieważ jest związkiem niepurynowym i selektywnym inhibitorem tego enzymu.

Lek nie działa doraźnie w ostrym napadzie dny i nie łagodzi jego objawów. Jest to lek przewlekły, w którym efekt polega na stopniowym obniżaniu stężenia moczanów.

Farmakologia

Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu, która osiąga działanie terapeutyczne przez selektywne hamowanie oksydazy ksantynowej. Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i powstaje w kaskadzie hipoksantyna, ksantyna, kwas moczowy, w której oba etapy są katalizowane przez oksydazę ksantynową. Febuksostat jest silnym, niepurynowym selektywnym inhibitorem tego enzymu, o wartości hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola, i hamuje zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać enzymu. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn¹.

Skuteczność kliniczną w dnie moczanowej wykazano w trzech podstawowych badaniach fazy 3 (APEX, FACT oraz CONFIRMS) z udziałem ponad czterech tysięcy pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, w których febuksostat skuteczniej zmniejszał i utrzymywał stężenie kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl niż allopurynol. Zastosowanie w zespole rozpadu guza oparto na badaniu FLORENCE u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi².

Farmakokinetyka

Febuksostat jest szybko (t_max 1,0–1,5 godziny) i dobrze wchłaniany, w co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu maksymalne stężenie (C_max) wynosiło około 2,8–3,2 μg/ml dla dawki 80 mg oraz 5,0–5,3 μg/ml dla dawki 120 mg. Bezwzględnej biodostępności febuksostatu w postaci tabletek nie zbadano. Posiłek o dużej zawartości tłuszczów zmniejsza wartość C_max, ale bez klinicznie istotnego wpływu na obniżenie stężenia kwasu moczowego, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków¹.

Objętość dystrybucji (V_ss/F) w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 29 l do 75 l, a febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2%, głównie z albuminami.

Metabolizm febuksostatu przebiega w znacznym stopniu przez sprzęganie z udziałem UDP-glukuronozylotransferaz oraz utlenianie z udziałem cytochromu P450. Powstają czynne metabolity hydroksylowe.

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym około 49% dawki stwierdzano w moczu (w tym 3% w postaci niezmienionej), a około 45% w kale. Okres półtrwania (t_½) w końcowej fazie eliminacji wynosi około 5 do 8 godzin¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartość C_max febuksostatu nie zmieniała się, natomiast całkowita ekspozycja (AUC) zwiększała się około 1,8 razy u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a ekspozycja na czynne metabolity rosła 2- do 4-krotnie¹.

Wskazania leków z febuksostatem

Wszystkie preparaty są wydawane na receptę i przeznaczone wyłącznie dla dorosłych. Zakres wskazań zależy od dawki tabletki.

Febuksostat w dawce 80 mg i 120 mg jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych, w tym guzki dnawe lub czynne albo przebyte zapalenie stawów dnawe¹.

Febuksostat w dawce 120 mg jest dodatkowo wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi, u których występuje umiarkowane do wysokiego ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza².

Dawkowanie febuksostatu

Grupa lub wskazanie	Dawka	Uwagi
Dorośli, dna moczanowa	80 mg raz na dobę	dawkę można zwiększyć do 120 mg raz na dobę, jeśli po 2–4 tygodniach stężenie kwasu moczowego pozostaje powyżej 6 mg/dl
Dorośli, zespół rozpadu guza	120 mg raz na dobę	leczenie rozpocząć 2 dni przed chemioterapią i kontynuować przez co najmniej 7 dni, z możliwością przedłużenia do 9 dni
Pacjenci w podeszłym wieku	bez modyfikacji dawki	–
Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek	bez modyfikacji dawki	brak pełnej oceny przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min
Łagodne zaburzenia czynności wątroby	80 mg	ograniczone dane przy umiarkowanych zaburzeniach, brak badań przy ciężkich (klasa C wg Childa-Pugha)
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności

Zalecana dawka w dnie moczanowej to 80 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku. Jeśli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy jest większe niż 6 mg/dl, można rozważyć zwiększenie dawki do 120 mg raz na dobę. Celem leczenia jest obniżenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl¹.

Przez co najmniej 6 miesięcy zaleca się prowadzenie profilaktyki przeciw zaostrzeniom dny moczanowej¹.

W zespole rozpadu guza zalecana dawka to 120 mg raz na dobę. Przyjmowanie leku należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez co najmniej 7 dni, przy czym leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną².

Istotne przeciwwskazania do stosowania febuksostatu

Jedynym formalnym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach produktów leczniczych jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą^1,2. Pozostałe istotne klinicznie ograniczenia stosowania, w tym ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, jednoczesne leczenie merkaptopuryną lub azatiopryną oraz ostry napad dny, nie są w charakterystykach ujęte jako przeciwwskazania, lecz jako środki ostrożności i interakcje, i opisano je w kolejnych sekcjach.

Środki ostrożności przy wydawaniu febuksostatu

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa, leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z allopurynolem, natomiast w kolejnym badaniu (FAST) odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych był podobny dla obu leków. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować¹. U pacjentów poddawanych chemioterapii z ryzykiem zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować czynność serca, jeśli jest to uzasadnione klinicznie².

Ciężkie reakcje alergiczne i nadwrażliwości

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu, występujących najczęściej w pierwszych miesiącach leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości obejmują zespół z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia takich reakcji, ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie, a ponowne podanie leku pacjentowi, u którego wystąpiła taka reakcja, jest niedopuszczalne¹.

Ostre napady dny i osłona przeciwzapalna na początku leczenia

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej, ponieważ w trakcie rozpoczynania leczenia może dojść do zaostrzenia dny wskutek uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przez co najmniej 6 miesięcy. W razie zaostrzenia dny w trakcie leczenia leku nie należy odstawiać, a zaostrzenie leczy się w sposób odpowiedni dla pacjenta¹.

Jednoczesne leczenie merkaptopuryną lub azatiopryną

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej może zwiększać stężenie tych leków w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% dawki poprzednio przepisanej lub mniejszej, a pacjenta ściśle monitorować¹.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu, na przykład w nowotworach złośliwych, podczas leczenia przeciwnowotworowego lub w zespole Lescha-Nyhana, stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania febuksostatu w tych populacjach¹.

Pacjenci po przeszczepach narządów

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów narządów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów¹.

Monitorowanie czynności wątroby

W badaniach klinicznych fazy 3 obserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem. Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo, w oparciu o ocenę kliniczną¹.

Zaburzenia czynności tarczycy

W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych obserwowano zwiększone stężenia TSH u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem, dlatego konieczna jest ostrożność u osób z zaburzeniami czynności tarczycy¹.

Substancje pomocnicze

Tabletki febuksostatu zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za wolny od sodu².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że lek nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności¹.

Interakcje febuksostatu

Merkaptopuryna lub azatiopryna + febuksostat

Ze względu na hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, ponieważ ich stężenie w osoczu może się zwiększyć, prowadząc do mielotoksyczności. W razie łącznego stosowania dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% dawki poprzednio przepisanej lub mniejszej¹.

Teofilina + febuksostat

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wpływało na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania teofiliny, dlatego febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych teofiliną bez specjalnej ostrożności. Brak danych dla dawki 120 mg¹.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji + febuksostat

Metabolizm febuksostatu zależy od glukuronylotransferaz, dlatego leki hamujące glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na jego eliminację. Jednoczesne stosowanie z naproksenem zwiększało ekspozycję na febuksostat, jednak bez klinicznie istotnego zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych, dlatego febuksostat można podawać z naproksenem bez modyfikacji dawki¹.

Leki indukujące glukuronidację + febuksostat

Leki silnie indukujące glukuronylotransferazy mogą zwiększać metabolizm febuksostatu i zmniejszać jego skuteczność, dlatego przez 1–2 tygodnie po rozpoczęciu takiego leczenia zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy. Przerwanie leczenia lekiem indukującym może z kolei zwiększyć stężenie febuksostatu¹.

Leki zobojętniające sok żołądkowy + febuksostat

Jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu i zmniejsza jego stężenie maksymalne, bez znaczącej zmiany całkowitej ekspozycji, dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od leków zobojętniających¹.

Warfaryna, kolchicyna, indometacyna i hydrochlorotiazyd + febuksostat

Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez modyfikacji dawki którejkolwiek substancji, a jego stosowanie z hydrochlorotiazydem oraz z warfaryną nie wymaga zmiany dawki. Podawanie febuksostatu z warfaryną nie wpływało na jej farmakokinetykę, wskaźnik INR ani aktywność czynnika krzepnięcia VII¹.

Działania niepożądane febuksostatu

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk, a większość z nich ma nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie reakcje nadwrażliwości oraz przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych zgłaszano rzadko, po wprowadzeniu produktu do obrotu¹.

Zaostrzenie dny moczanowej

Zaostrzenie dny moczanowej jest działaniem częstym (), obserwowanym zwłaszcza wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach, którego częstość maleje z upływem czasu, dlatego zaleca się jednoczesne leczenie profilaktyczne¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Wysypka i świąd są działaniami częstymi (), a zapalenie skóry, pokrzywka i inne rodzaje wysypki występują niezbyt często (). Rzadko () występują toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz ciężka uogólniona wysypka¹. Reakcja anafilaktyczna i nadwrażliwość na produkt są działaniami rzadkimi ()².

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza i niedokrwistość są działaniami rzadkimi ()¹.

⚠ Zaburzenia serca i naczyń

Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG oraz nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie i uderzenia gorąca są działaniami niezbyt częstymi (), a nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zapaść krążeniowa występują rzadko ()¹. W badaniu dotyczącym zespołu rozpadu guza opisano dodatkowo niezbyt często () blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy oraz krwawienie².

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby są działaniem częstym (), kamica żółciowa występuje niezbyt często (), a zapalenie wątroby, żółtaczka i uszkodzenie wątroby są działaniami rzadkimi ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy i zawroty głowy są działaniami częstymi (), a parestezje, senność, zaburzenia smaku i niedoczulica występują niezbyt często ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka i nudności są działaniami częstymi (), przy czym biegunka jest częstsza u pacjentów leczonych jednocześnie kolchicyną. Niezbyt często () występują ból brzucha, wzdęcia, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy i zapalenie trzustki¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bóle stawów, bóle mięśni i ból kończyn są działaniami częstymi (), a zapalenie stawów, osłabienie i kurcze mięśni występują niezbyt często (). Rabdomioliza jest działaniem rzadkim ()¹.

Zaburzenia oddechowe, ogólne i metaboliczne

Duszność jest działaniem częstym (), podobnie jak obrzęk i zmęczenie. Niezbyt często () występują cukrzyca, hiperlipidemia, zwiększenie masy ciała, zwiększone stężenie TSH i niedoczynność tarczycy oraz niewyraźne widzenie¹.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz i białkomocz są działaniami niezbyt częstymi (), a cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek występuje rzadko ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a febuksostat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania febuksostatu w ciąży nie wynika jego szkodliwe działanie na przebieg ciąży ani stan zdrowia płodu lub noworodka, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest jednak znane i febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a febuksostat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego, natomiast badania na zwierzętach wykazały jego przenikanie do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią, febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z febuksostatem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Denofix	tabletki powlekane 80 mg	Rp
Denofix	tabletki powlekane 120 mg	Rp