Kolchicyna

Alkaloid o działaniu przeciwzapalnym i przeciwdnawym, niewpływający na metabolizm kwasu moczowego, stosowany w dnie moczanowej. Substancja o wąskim oknie terapeutycznym, w której przedawkowanie może być śmiertelne, a nie ma dla niej swoistego antidotum. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci doustnych tabletek 0,5 mg.

Działanie kolchicyny

Kolchicyna jest alkaloidem pozyskiwanym z zimowitu jesiennego (Colchicum autumnale), zaliczanym do leków przeciw dnie moczanowej niewpływających na metabolizm kwasu moczowego. Działa przeciwzapalnie, ale nie ma działania przeciwbólowego, a jej skuteczność w dnie wynika z hamowania odpowiedzi zapalnej wywołanej przez kryształy moczanu sodu.

W odróżnieniu od leków urykozurycznych i inhibitorów syntezy kwasu moczowego kolchicyna nie zmienia stężenia kwasu moczowego we krwi ani jego wydalania z moczem, dlatego stosuje się ją doraźnie w napadzie dny oraz w profilaktyce napadów przy rozpoczynaniu leczenia obniżającego stężenie kwasu moczowego.

Farmakologia

Kolchicyna wiąże się z mikrotubulami w metafazie podziału komórki i przez zahamowanie polimeryzacji mikrotubul wpływa na wrzeciono kariokinetyczne, działając jednocześnie jak trucizna wrzeciona kariokinetycznego oraz zmniejszając uwalnianie lizozymów, chemoatraktantów i kwasu mlekowego. Hamuje fagocytozę kryształów moczanów przez leukocyty, ogranicza ich mobilizację, migrację i zdolność do adhezji oraz zahamowuje napływ nowych granulocytów, nie wpływając przy tym na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach¹. Kod ATC to M04AC01 – leki przeciw dnie moczanowej, niewpływające na metabolizm kwasu moczowego².

Farmakokinetyka

Kolchicyna łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, a średnie stężenie maksymalne (C_max) w osoczu wynoszące 4,2 ng/ml osiągane jest po około 60 minutach od doustnego podania 2 tabletek¹. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 25–50%, a z białkami osocza substancja wiąże się w 30–50%, po czym jest usuwana z osocza i przenika do tkanek, osiągając duże stężenia w nerkach, wątrobie i śledzionie oraz kumulując się wewnątrz leukocytów obwodowych¹.

W zakresie metabolizmu kolchicyna jest częściowo acetylowana w wątrobie i wolno metabolizowana w innych tkankach, a jej eliminacja następuje głównie z kałem, przy czym około 10–20% wydala się z moczem, a ilość ta może wzrosnąć w chorobach wątroby. Ze względu na duże stężenia w tkankach w ciągu pierwszej doby wydala się tylko około 10% pojedynczej dawki, a wydalanie może trwać nawet ponad 10 dni po zakończeniu leczenia¹. Po doustnym podaniu 1 mg okres półtrwania (t_½) wynosił średnio 4,4 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i 18,8 godziny u pacjentów z niewydolnością nerek².

Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P, a spośród enzymów cytochromu P450 w jej metabolizm zaangażowany jest głównie CYP3A4, co leży u podstaw licznych, potencjalnie groźnych interakcji².

Wskazania leków z kolchicyną

Wszystkie preparaty z kolchicyną są dostępne wyłącznie na receptę i mają te same wskazania związane z dną moczanową.

Kolchicynę stosuje się w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej^2,1.

Drugim wskazaniem jest profilaktyka ostrych napadów dny moczanowej podczas rozpoczynania leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego – charakterystyka Colchicum Dispert wymienia tu produkty o działaniu urykozurycznym², natomiast charakterystyka Colchican wskazuje profilaktykę podczas leczenia allopurynolem, febuksostatem i produktami o działaniu urykozurycznym¹.

Dawkowanie kolchicyny

Schematy dawkowania różnią się między preparatami, dlatego należy trzymać się dawkowania zapisanego w charakterystyce konkretnego produktu.

Grupa / sytuacja	Dawka	Maksymalnie
Dorośli, ostry napad dny – Colchicum Dispert	początkowo 2 tabletki (1,0 mg), następnie 1–2 tabletki (0,5–1,0 mg) po 1 godzinie	3–4 tabletki na dobę (1,5–2,0 mg)
Dorośli, ostry napad dny – Colchican	początkowo 1 mg (2 tabletki), następnie 0,5 mg (1 tabletka) po 1 godzinie, potem przerwa 12 godzin, dalej 0,5 mg co 8 godzin do złagodzenia objawów	6 mg (12 tabletek) na cykl leczenia
Dorośli, profilaktyka napadów – Colchicum Dispert	1 tabletka (0,5 mg) raz lub dwa razy na dobę	1,0 mg na dobę
Dorośli, profilaktyka napadów – Colchican	0,5–1 mg na dobę, terapia do 6 miesięcy	1 mg na dobę
Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek lub wątroby (Colchicum Dispert)	zmniejszyć dawkę początkową o 50% (np. ≤ 1 mg na dobę)	wg redukcji
Ciężkie zaburzenia czynności nerek, CrCl < 30 ml/min (Colchicum Dispert)	rozpocząć od 0,5 mg na dobę, nie powtarzać leczenia częściej niż raz na 2 tygodnie	0,5 mg na dobę
Zaburzenia czynności nerek (Colchican)	CrCl > 50: 0,5 mg 2 razy na dobę, CrCl 35–49: 0,5 mg raz na dobę, CrCl 10–34: 0,5 mg co 2–3 dni	wg klirensu kreatyniny
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

W ostrym napadzie dny według charakterystyki Colchicum Dispert stosuje się początkowo 2 tabletki drażowane (1,0 mg kolchicyny), a następnie 1–2 tabletki (0,5–1,0 mg) po upływie 1 godziny, przy maksymalnej dawce dobowej 3–4 tabletek (1,5–2,0 mg), a w razie potrzeby leczenie kontynuuje się w kolejnych dniach dawką 1–2 tabletek na dobę aż do ustąpienia bólu².

Według charakterystyki Colchican w ostrym napadzie podaje się początkowo 1 mg (2 tabletki), następnie 0,5 mg (1 tabletka) po 1 godzinie, po czym przez kolejne 12 godzin nie należy przyjmować tabletek, a po tym czasie w razie potrzeby można wznowić leczenie dawką maksymalnie 0,5 mg co 8 godzin do złagodzenia objawów. W trakcie jednego cyklu nie wolno przyjąć więcej niż 6 mg (12 tabletek), a kolejnego cyklu nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni (72 godziny)¹.

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając odpowiednią ilością wody, i nie należy jej łamać ani dzielić². Jeśli wystąpią działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, podawanie należy natychmiast przerwać¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania kolchicyny

Ciężka niewydolność nerek

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a według charakterystyki Colchican jej stosowanie jest przeciwwskazane przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min¹.

Ciężka niewydolność wątroby

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹.

Ciężkie zaburzenia czynności serca

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności serca¹.

Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit¹.

Zaburzenia hematologiczne

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi¹, a charakterystyka Colchicum Dispert określa to przeciwwskazanie jako nieprawidłowy skład krwi².

Niewydolność nerek lub wątroby przy jednoczesnych silnych inhibitorach glikoproteiny P lub CYP3A4

Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują silne inhibitory glikoproteiny P lub CYP3A4, ponieważ interakcje te odnotowano jako zagrażające życiu i śmiertelne².

Jednoczesne stosowanie erytromycyny lub klarytromycyny

Jednoczesne stosowanie kolchicyny z erytromycyną lub klarytromycyną jest przeciwwskazane².

Hemodializa

U pacjentów poddawanych hemodializie leczenie kolchicyną jest przeciwwskazane, ponieważ substancji tej nie można usunąć przez dializę ani transfuzję wymienną².

Karmienie piersią

Kolchicyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią², a charakterystyka Colchican również wskazuje, że produktu nie wolno stosować w okresie karmienia piersią¹.

Ciąża

Charakterystyka Colchicum Dispert wymienia ciążę wśród przeciwwskazań do stosowania kolchicyny².

Środki ostrożności przy wydawaniu kolchicyny

Wąskie okno terapeutyczne i ryzyko toksyczności

Kolchicyna ma wąskie okno terapeutyczne, a jej przedawkowanie lub nadmierna kumulacja mogą prowadzić do ciężkich objawów toksycznych, w tym mielosupresji, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz uszkodzenia komórek nerek, wątroby, układu krążenia i ośrodkowego układu nerwowego². Objawy żołądkowo-jelitowe o dużym nasileniu należy traktować jako sygnał ograniczający wielkość dawki, ponieważ mogą zwiastować początek poważniejszej toksyczności², a przy wystąpieniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego podawanie należy natychmiast przerwać¹.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć, a chorych ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, ponieważ mogą u nich wystąpić zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytoza, neuromiopatia, miopatia lub rabdomioliza². Jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub antybiotyków makrolidowych może nasilać te objawy¹.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć, a chorych ściśle monitorować, natomiast w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki².

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając częstsze występowanie zaburzeń czynności nerek i wątroby oraz zwiększone ryzyko skumulowania toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu innych leków².

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów z zaburzeniami przewodu pokarmowego może dojść do zaostrzenia objawów w następstwie antymitotycznego działania leku, prowadzącego do biegunki, nudności, wymiotów i bólów brzucha¹.

Substancje pomocnicze

Charakterystyka Colchicum Dispert ostrzega, że produkt zawiera barwnik Opalux AS 250000, który może powodować reakcje alergiczne, w tym astmę, oraz że oba preparaty zawierają laktozę (a Colchicum Dispert także sacharozę), przez co nie powinni ich przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji cukrów².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem kolchicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy po zażyciu leku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn².

Interakcje kolchicyny

Silne inhibitory glikoproteiny P i CYP3A4 + kolchicyna

Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tych układów zwiększa jej stężenie w surowicy do wartości potencjalnie zagrażających życiu i może wywołać zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytozę, neuromiopatię, miopatię lub rabdomiolizę. Zagrażające życiu i śmiertelne interakcje odnotowano zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, u których takie połączenia są przeciwwskazane, a u pozostałych chorych dawkę kolchicyny należy zmniejszyć lub przerwać leczenie².

Erytromycyna i klarytromycyna + kolchicyna

Jednoczesne stosowanie kolchicyny z erytromycyną lub klarytromycyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko groźnego zwiększenia jej stężenia², a charakterystyka Colchican wskazuje, że inhibitory cytochromu P-450, takie jak erytromycyna, mogą zwiększać stężenie substancji czynnej we krwi¹.

Cyklosporyna + kolchicyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z kolchicyną, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może wywoływać zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytozę, neuromiopatię, miopatię lub rabdomiolizę oraz nasilać rozwój miopatii^2,1.

Statyny i fibraty + kolchicyna

Jednoczesne stosowanie leków o działaniu miotoksycznym, w tym atorwastatyny, simwastatyny, prawastatyny, fluwastatyny, gemfibrozylu lub fibratów, z kolchicyną może nasilać rozwój miopatii, przy czym objawy zwykle ustępują w okresie od tygodnia do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia². Inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wywoływać zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytozę, neuromiopatię, miopatię lub rabdomiolizę, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹.

Werapamil i diltiazem + kolchicyna

Werapamil i diltiazem są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a wzrost stężenia kolchicyny w surowicy obserwowano już po przyjęciu ich pojedynczej dawki, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu konieczne jest zmniejszenie dawki kolchicyny².

Ketokonazol i rytonawir + kolchicyna

Ketokonazol i rytonawir są silnymi inhibitorami CYP3A4, a wzrost stężenia kolchicyny w surowicy obserwowano już po ich pojedynczej dawce, co wymaga zmniejszenia dawki kolchicyny lub przerwania leczenia².

Cymetydyna + kolchicyna

Cymetydyna należy do inhibitorów glikoproteiny P i CYP3A4, przez co może zwiększać stężenie kolchicyny², a charakterystyka Colchican wymienia ją jako inhibitor cytochromu P-450 mogący zwiększać stężenie substancji czynnej we krwi¹.

Sok grejpfrutowy + kolchicyna

Znaczne spożycie soku grejpfrutowego (1000 ml na dobę) hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co może zwiększać stężenie kolchicyny i ryzyko jej toksyczności².

Witamina B12 + kolchicyna

Kolchicyna może zmniejszać wchłanianie witaminy B12^2,1.

Działania niepożądane kolchicyny

⚠ Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka i bóle brzucha, są działaniem bardzo częstym () według charakterystyki Colchican¹, natomiast charakterystyka Colchicum Dispert określa nudności, wymioty, biegunkę oraz skurcze i bóle brzucha jako działanie częste ()². Biegunka pojawia się zwykle w pierwszej dobie leczenia i wraz z pozostałymi objawami żołądkowo-jelitowymi o dużym nasileniu jest sygnałem ograniczającym wielkość dawki oraz zwiastunem poważniejszej toksyczności, dlatego jej wystąpienie wymaga przerwania podawania leku².

⚠ Zaburzenia krwi i szpiku kostnego

Charakterystyka Colchicum Dispert przypisuje agranulocytozie i trombocytozie częstość rzadką (), a leukopenii, zaburzeniom funkcji szpiku kostnego, anemii hemolitycznej i aplastycznej, pancytopenii, neutropenii, trombocytopenii oraz granulocytopenii częstość niezbyt częstą ()². Charakterystyka Colchican wymienia agranulocytozę, niewydolność szpiku kostnego, anemię aplastyczną i hemolityczną, pancytopenię oraz trombocytopenię jako działania o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Miopatia i rabdomioliza

Miopatia, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, osłabienie siły mięśniowej, bóle mięśni oraz rabdomioliza są według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem niezbyt częstym ()², a charakterystyka Colchican wymienia rabdomiolizę i miopatię jako działania o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia i zawroty głowy są według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem bardzo rzadkim ()², natomiast charakterystyka Colchican opisuje neuromiopatię i zawroty głowy jako działania o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz AST i ALT jest według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem niezbyt częstym ()², a charakterystyka Colchican wymienia hepatotoksyczność jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Reakcje skórne

Pokrzywka, wysypka grudkowo-plamista, plamica, wysypka, rumień, obrzęk i świąd są według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem rzadkim (), a łysienie i schorzenia paznokci działaniem niezbyt częstym ()². Charakterystyka Colchican wymienia świąd, plamicę, pieczenie skóry, łysienie i schorzenia paznokci jako działania o nieznanej częstości ()¹.

Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość jest według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem bardzo rzadkim ()², a charakterystyka Colchican określa ją jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenie czynności nerek jest według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem niezbyt częstym ()², a charakterystyka Colchican wymienia je jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia układu rozrodczego

Azoospermia i oligospermia są według charakterystyki Colchicum Dispert działaniem rzadkim ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kolchicyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brakuje wystarczających danych o stosowaniu kolchicyny u kobiet w ciąży, a ponieważ substancja przenika przez łożysko i jest klasycznym środkiem mutagennym, należy uwzględnić potencjalne ryzyko dla płodu. Charakterystyka Colchican wskazuje, że produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹, natomiast charakterystyka Colchicum Dispert wymienia ciążę wśród przeciwwskazań do stosowania leku².

Karmienie piersią a kolchicyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych kolchicyna przenika do mleka kobiecego, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, a stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane^2,1.

Produkty handlowe z kolchicyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Colchican	tabletki powlekane 0,5 mg	Rp
Colchicum Dispert	tabletki drażowane 0,5 mg	Rp