Fluoksetyna

Lek przeciwdepresyjny z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, kod ATC N06AB03). Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci doustnej (kapsułki twarde i tabletki). Wyróżnia go bardzo długi okres półtrwania czynnego metabolitu, przez co po odstawieniu utrzymuje się w organizmie przez kilka tygodni. Ma to dwie praktyczne konsekwencje – łagodniejsze objawy odstawienne niż inne SSRI, ale też konieczność zachowania długiej przerwy przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).

Działanie fluoksetyny

Fluoksetyna jest lekiem przeciwdepresyjnym, który wybiórczo hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym, zwiększając jej dostępność w szczelinie synaptycznej. W odróżnieniu od starszych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych praktycznie nie wpływa na inne układy przekaźnikowe, co przekłada się na mniejsze nasilenie działań cholinolitycznych i sercowo-naczyniowych.

Charakterystyczną cechą fluoksetyny jest bardzo powolna eliminacja. Substancja czynna jest przekształcana do aktywnego metabolitu (norfluoksetyny), którego okres półtrwania sięga kilkunastu dni, dlatego efekt leku – i jego interakcje – utrzymują się jeszcze przez wiele tygodni po zakończeniu przyjmowania. Pacjenta trzeba uprzedzić, że poprawa nastroju pojawia się zwykle dopiero po kilku tygodniach stosowania.

Farmakologia

Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów adrenergicznych α1, α2 i β, serotoninergicznych, dopaminergicznych, histaminowych, muskarynowych ani receptorów GABA, co odróżnia ją od leków o szerszym profilu receptorowym¹. Jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, co stanowi podstawę wielu interakcji lekowych².

Farmakokinetyka

Fluoksetyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, a pokarm nie wpływa na jej biodostępność³. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu osiągane jest zwykle w ciągu 6–8 godzin po podaniu¹.

Fluoksetyna wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu (około 95%), a jej objętość dystrybucji jest duża i wynosi 20–40 l/kg. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym ustala się dopiero po kilku tygodniach stosowania³.

Metabolizm fluoksetyny jest nieliniowy i przebiega w wątrobie z udziałem polimorficznego izoenzymu CYP2D6, głównie w wyniku demetylacji do czynnego metabolitu – norfluoksetyny³.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi 4–6 dni dla fluoksetyny i 4–16 dni dla norfluoksetyny. Tak długie okresy półtrwania odpowiadają za utrzymywanie się leku w organizmie przez 5–6 tygodni po zaprzestaniu stosowania. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (około 60%)³. U pacjentów z niewydolnością wątroby (marskość poalkoholowa) okresy półtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny wydłużają się odpowiednio do 7 i 12 dni, dlatego u tych chorych zaleca się mniejsze dawki lub rzadsze podawanie³.

Wskazania leków z fluoksetyną

Wszystkie preparaty fluoksetyny wydawane są na receptę i mają wspólny zestaw wskazań u dorosłych – epizody dużej depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw) oraz bulimia (żarłoczność psychiczna). W bulimii fluoksetyna jest stosowana jako uzupełnienie psychoterapii, w celu ograniczenia napadów objadania się i częstości zachowań przeczyszczających^4,5.

W większości preparatów zarejestrowano dodatkowo wskazanie u dzieci od 8. roku życia i młodzieży – epizod dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jeśli po 4–6 sesjach pacjent nie odpowiada na psychoterapię. Leczenie przeciwdepresyjne można u nich stosować wyłącznie łącznie z psychoterapią^2,3. W tej grupie wiekowej fluoksetyny nie należy stosować z innych wskazań niż depresja⁵.

Charakterystyka preparatu Andepin obejmuje węższy zakres – zaburzenia depresyjne, nerwicę natręctw i bulimię u dorosłych, bez wskazania pediatrycznego, a stosowanie u dzieci nie jest zalecane¹.

Dawkowanie fluoksetyny

Fluoksetynę podaje się doustnie, w dawce pojedynczej lub podzielonej, niezależnie od posiłków. Dawkę zwiększa się stopniowo, dążąc do najmniejszej dawki skutecznej.

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, epizody dużej depresji	20 mg na dobę, ocena po 3–4 tygodniach	60 mg2
Dorośli, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne	20 mg na dobę, w razie potrzeby zwiększać	60 mg4
Dorośli, bulimia	60 mg na dobę	60 mg3
Osoby w podeszłym wieku	zwykle nie więcej niż 40 mg na dobę	60 mg5
Dzieci od 8. roku życia i młodzież, epizod dużej depresji	początkowo 10 mg na dobę, po 1–2 tygodniach do 20 mg	20 mg2
Zaburzenia czynności wątroby	mniejsza dawka lub co drugi dzień (np. 20 mg co 2 dni)	wg oceny4

Nie badano systematycznie dawek większych niż 80 mg na dobę i nie należy ich przekraczać⁴. Ze względu na długi okres półtrwania i utrzymywanie się leku w organizmie przez kilka tygodni, przy zakończeniu leczenia dawkę zmniejsza się stopniowo przez co najmniej jeden do dwóch tygodni, aby ograniczyć ryzyko objawów odstawiennych³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania fluoksetyny

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)

Fluoksetyny nie wolno podawać jednocześnie z nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami MAO (np. iproniazydem), ponieważ skojarzenie to grozi ciężkimi, niekiedy śmiertelnymi reakcjami przypominającymi zespół serotoninowy. Ze względu na długi okres półtrwania fluoksetyny leczenie inhibitorem MAO można rozpocząć dopiero po co najmniej 5 tygodniach od jej odstawienia, a fluoksetynę można włączyć nie wcześniej niż 2 tygodnie po zakończeniu stosowania nieodwracalnego, nieselektywnego inhibitora MAO^4,2. Charakterystyka preparatu Andepin odnosi przeciwwskazanie także do inhibitorów MAO selektywnych (selegilina) i odwracalnych (moklobemid), zalecając rozpoczęcie leczenia fluoksetyną co najmniej 14 dni po odstawieniu inhibitora MAO oraz zachowanie co najmniej 5-tygodniowej przerwy po odstawieniu fluoksetyny przed włączeniem inhibitora MAO¹.

Jednoczesne stosowanie z metoprololem w niewydolności serca

Fluoksetyna jest przeciwwskazana w skojarzeniu z metoprololem stosowanym w niewydolności serca, ponieważ hamując metabolizm metoprololu może nasilać jego działanie, w tym nadmierną bradykardię^5,3. Przeciwwskazania tego nie zawiera starsza charakterystyka preparatu Andepin¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu fluoksetyny

Ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych i młodzieży

Depresja i inne zaburzenia psychiczne wiążą się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu uzyskania wyraźnej poprawy. Metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne. Pacjentów, zwłaszcza z grupy podwyższonego ryzyka, należy ściśle obserwować na początku leczenia i przy każdej zmianie dawki, a chorego oraz jego opiekunów uprzedzić o konieczności pilnego kontaktu z lekarzem przy nasileniu objawów lub pojawieniu się myśli samobójczych⁴. U dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych częściej niż w grupie placebo obserwowano zachowania samobójcze oraz wrogość, dlatego decyzja o leczeniu w tej grupie wymaga szczególnej rozwagi².

Zespół serotoninowy

W rzadkich przypadkach podczas leczenia fluoksetyną opisywano rozwój zespołu serotoninowego lub incydentów przypominających złośliwy zespół neuroleptyczny, zwłaszcza gdy lek stosowano jednocześnie z innymi produktami o działaniu serotoninergicznym lub z neuroleptykami. Wystąpienie objawów takich jak hipertermia, sztywność, mioklonie, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia świadomości jest wskazaniem do natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia postępowania objawowego².

Długi okres półtrwania i objawy odstawienne

Nagłego odstawienia fluoksetyny należy unikać. Objawy odstawienne (zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia snu, pobudzenie lub lęk, nudności, drżenie i bóle głowy) występują często, zwykle w ciągu pierwszych dni po przerwaniu leczenia, i najczęściej ustępują w ciągu 2 tygodni. Dlatego leczenie kończy się przez stopniowe zmniejszanie dawki przez co najmniej jeden do dwóch tygodni³. Ze względu na długi okres półtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny objawy te bywają łagodniejsze niż przy krócej działających SSRI, ale interakcje i inne skutki leku należy uwzględniać jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu⁵.

Mania i akatyzja

Leki przeciwdepresyjne należy stosować ostrożnie u pacjentów z manią lub hipomanią w wywiadzie, a w razie wystąpienia fazy maniakalnej fluoksetynę należy odstawić⁴. Stosowanie fluoksetyny wiązało się także z rozwojem akatyzji (niepokoju psychoruchowego), najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia, gdy zwiększanie dawki może być szkodliwe⁵.

Drgawki

Fluoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, a leczenie przerwać, jeśli wystąpią drgawki lub zwiększy się ich częstość. Należy unikać jej stosowania u chorych z niestabilną padaczką, a pacjentów z padaczką kontrolowaną ściśle obserwować².

Wpływ na serce i odstęp QT

Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Fluoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardią lub innymi stanami predysponującymi do arytmii, a u chorych ze stabilną chorobą serca rozważyć badanie EKG przed leczeniem⁵.

Cukrzyca

U chorych na cukrzycę fluoksetyna może zmieniać stężenie glukozy we krwi – podczas leczenia obserwowano hipoglikemię, a po odstawieniu hiperglikemię. Może być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych⁴.

Ryzyko krwawień

Stosowanie SSRI wiąże się z krwawieniami skórnymi (wybroczyny, plamica) oraz rzadziej z narządów rodnych i przewodu pokarmowego. Szczególna ostrożność obowiązuje u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, a także u osób z zaburzeniami krzepnięcia w wywiadzie².

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Fluoksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i wydalana przez nerki. U pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się mniejsze dawki, na przykład podawanie leku co drugi dzień. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających dializy stężenia fluoksetyny i norfluoksetyny nie różniły się istotnie od obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fluoksetyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak każdy lek psychoaktywny może zaburzać ocenę sytuacji i sprawność psychoruchową, pacjentom należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że lek nie pogarsza ich sprawności³.

Interakcje fluoksetyny

Nieodwracalne, nieselektywne inhibitory MAO + fluoksetyna

Jednoczesne stosowanie fluoksetyny i nieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich reakcji przypominających zespół serotoninowy. Ponieważ efekt inhibitora MAO utrzymuje się przez dwa tygodnie, a fluoksetyna eliminowana jest bardzo powoli, leczenie fluoksetyną można rozpocząć dopiero 2 tygodnie po odstawieniu inhibitora MAO, a inhibitor MAO nie wcześniej niż 5 tygodni po odstawieniu fluoksetyny². Analogiczne ryzyko zespołu serotoninowego dotyczy odwracalnych inhibitorów MAO-A, w tym linezolidu i błękitu metylenowego (chlorku metylotioniny)⁴.

Leki serotoninergiczne + fluoksetyna

Jednoczesne stosowanie fluoksetyny z lekami o działaniu serotoninergicznym (lit, tramadol, buprenorfina, tryptany, tryptofan, selegilina, dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum) może wywołać zespół serotoninowy, dlatego wymaga ostrożności oraz częstszej kontroli stanu klinicznego pacjenta⁵.

Tamoksyfen + fluoksetyna

Fluoksetyna jako silny inhibitor CYP2D6 zmniejsza stężenie endoksyfenu, jednego z najważniejszych czynnych metabolitów tamoksyfenu (o 65–75%), co może osłabiać skuteczność tamoksyfenu. Jednoczesnego stosowania obu leków należy w miarę możliwości unikać².

Leki metabolizowane przez CYP2D6 + fluoksetyna

Fluoksetyna hamuje CYP2D6, dlatego może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (flekainid, propafenon, nebiwolol), a także atomoksetyny, karbamazepiny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i rysperydonu. Leczenie tymi lekami należy rozpoczynać od najmniejszych dawek, także wtedy, gdy fluoksetynę odstawiono w ciągu ostatnich 5 tygodni³.

Leki wydłużające odstęp QT + fluoksetyna

Nie można wykluczyć addycyjnego działania fluoksetyny i innych leków wydłużających odstęp QT. Ostrożność obowiązuje przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwarytmicznych klasy IA i III, leków przeciwpsychotycznych (pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niektórych antybiotyków (moksyfloksacyna, erytromycyna dożylna) oraz niektórych leków przeciwhistaminowych⁴.

Doustne leki przeciwzakrzepowe i NLPZ + fluoksetyna

Jednoczesne stosowanie fluoksetyny z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, kwasem acetylosalicylowym lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zwiększa ryzyko krwawień. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy częściej kontrolować wskaźnik INR, zarówno w trakcie leczenia fluoksetyną, jak i po jej odstawieniu⁵.

Fenytoina + fluoksetyna

Podczas jednoczesnego stosowania fluoksetyny i fenytoiny obserwowano zmiany stężenia fenytoiny we krwi, niekiedy z objawami toksyczności. Wskazane jest ostrożne dostosowywanie dawki fenytoiny i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta⁴.

Leki obniżające próg drgawkowy + fluoksetyna

Drgawki są działaniem niepożądanym fluoksetyny, dlatego jej jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi próg drgawkowy (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inne SSRI, pochodne fenotiazyny i butyrofenonu, meflochina, chlorochina, bupropion, tramadol) może zwiększać ryzyko napadu drgawek³.

Alkohol + fluoksetyna

W badaniach fluoksetyna nie zwiększała stężenia alkoholu we krwi ani nie nasilała jego działania, jednak spożywanie alkoholu podczas leczenia lekami z grupy SSRI nie jest zalecane⁵.

Działania niepożądane fluoksetyny

Profil działań niepożądanych jest zbliżony do innych leków z grupy SSRI. Najczęściej zgłaszane są bóle głowy, nudności, bezsenność, zmęczenie i biegunka, a ich nasilenie i częstość zwykle zmniejszają się w trakcie leczenia. Częstości podane w nowszych charakterystykach (Bioxetin, Fluoksetyna EGIS, Fluoxetine Vitabalans, Seronil) obliczono na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych.

Zaburzenia snu i lęk

Bezsenność występuje bardzo często (), a lęk, nerwowość, niepokój, napięcie, obniżenie libido, zaburzenia snu i nietypowe sny często ()⁴. Podwyższony nastrój, euforia, depersonalizacja, zaburzenia orgazmu i bruksizm są niezbyt częste (), a hipomania, mania, omamy, pobudzenie, napady paniki i splątanie rzadkie ()⁵.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze

W nowszych charakterystykach myśli i zachowania samobójcze przypisano częstości niezbyt częstej ()^2,4, natomiast starsza charakterystyka preparatu Andepin umieszcza myśli samobójcze i chęć samookaleczenia wśród działań o nieznanej częstości ()¹. Objawy te mogą być spowodowane chorobą podstawową i wymagają szczególnej czujności na początku leczenia.

Bóle i zawroty głowy, senność

Bóle głowy występują bardzo często (), a zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, letarg, senność i drżenie często ()³.

⚠ Zespół serotoninowy, drgawki i akatyzja

Drgawki, akatyzja, zespół policzkowo-językowy oraz zespół serotoninowy są działaniami rzadkimi ()⁴. W starszej charakterystyce preparatu Andepin senność i drgawki wymieniono jako działania częste (), a zespół serotoninowy jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka i nudności występują bardzo często (), a wymioty, niestrawność i suchość w jamie ustnej często ()⁵. Utrudnione połykanie oraz krwawienia z przewodu pokarmowego są niezbyt częste ()⁴.

⚠ Komorowe zaburzenia rytmu i wydłużenie QT

Kołatanie serca i wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG występują często (), a komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, rzadko ()². Starsza charakterystyka preparatu Andepin podaje kołatanie jako działanie częste (), a arytmię komorową i wydłużenie odcinka QT jako rzadkie ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka, pokrzywka, świąd i nadmierne pocenie występują często (), a obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy oraz ciężkie reakcje – zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) – rzadko ()³.

Zmniejszenie apetytu i masy ciała

Zmniejszenie apetytu (w tym anoreksja) i zmniejszenie masy ciała występują często ()⁴.

Zaburzenia krwi i hiponatremia

Małopłytkowość, neutropenia i leukopenia oraz hiponatremia są w nowszych charakterystykach działaniami rzadkimi ()⁵. W starszej charakterystyce preparatu Andepin małopłytkowość opisano jako działanie bardzo rzadkie (), a niedobór sodu (hiponatremię) jako rzadki ()¹.

Zaburzenia seksualne i krwawienia z dróg rodnych

Krwawienia z dróg rodnych, zaburzenia erekcji i zaburzenia wytrysku występują często (), a mlekotok, hiperprolaktynemia i priapizm rzadko (). Zgłaszano długotrwałe zaburzenia czynności seksualnych utrzymujące się mimo odstawienia leku².

Zmęczenie

Zmęczenie (w tym osłabienie) występuje bardzo często ()³.

Reakcje anafilaktyczne i zapalenie wątroby

Reakcje anafilaktyczne, choroba posurowicza oraz idiosynkratyczne zapalenie wątroby są działaniami rzadkimi ()⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fluoksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fluoksetyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga i uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu. Niektóre badania epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego po stosowaniu fluoksetyny w pierwszym trymestrze (około 2 na 100 wobec 1 na 100 w populacji ogólnej)⁴.

Stosowanie SSRI w późnej ciąży może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (około 5 przypadków na 1000 ciąż wobec 1–2 na 1000 w populacji ogólnej). W ostatnim trymestrze i tuż przed porodem obserwowano też u noworodków objawy działania serotoninergicznego lub zespołu odstawienia (drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustanny płacz, problemy ze ssaniem lub snem), których czas trwania może wiązać się z długim okresem półtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny⁵. W czasie ciąży należy unikać nagłego przerwania leczenia².

Karmienie piersią a fluoksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fluoksetyna i jej metabolit norfluoksetyna przenikają do mleka kobiecego, a u niemowląt karmionych piersią obserwowano działania niepożądane. Jeśli leczenie fluoksetyną jest konieczne, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, a w razie jego kontynuowania stosować najmniejszą skuteczną dawkę³.

Produkty handlowe z fluoksetyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Andepin	kapsułki twarde 20 mg	Rp
Bioxetin	tabletki 20 mg	Rp
Fluoksetyna EGIS	kapsułki twarde 10 mg	Rp
Fluoxetine Vitabalans	tabletki powlekane 20 mg	Rp
Seronil	tabletki powlekane 10 mg	Rp