Paroksetyna

Lek przeciwdepresyjny z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek doustnych. Stosowana wielowskazaniowo w ciężkim epizodzie depresji oraz w zaburzeniach lękowych i obsesyjno-kompulsyjnym. Ze względu na krótki okres półtrwania wyróżnia się nasilonymi objawami odstawiennymi przy nagłym przerwaniu leczenia, spośród SSRI ma też najwyraźniejsze właściwości antycholinergiczne. Jest przeciwwskazana w skojarzeniu z inhibitorami monoaminooksydazy.

Działanie paroksetyny

Paroksetyna należy do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, czyli leków, które nasilają przekaźnictwo serotoninergiczne w mózgu przez blokowanie transportu zwrotnego serotoniny do neuronów. W odróżnieniu od starszych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych działa wybiórczo na układ serotoninowy i wywiera znacznie słabszy wpływ na receptory adrenergiczne, dopaminowe i histaminowe, co przekłada się na inny profil działań niepożądanych.

Spośród leków z grupy SSRI paroksetyna ma najsilniejsze powinowactwo do receptorów muskarynowych, dlatego wyraźniej niż inne leki tej grupy wywołuje objawy antycholinergiczne, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia i rozszerzenie źrenic.

Poprawa stanu pacjenta w depresji zwykle rozpoczyna się po pierwszym tygodniu leczenia, a wyraźnie widoczna staje się od drugiego tygodnia.

Farmakologia

Paroksetyna jest silnym i selektywnie działającym inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny). Uważa się, że jej działanie przeciwdepresyjne oraz skuteczność w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego, zaburzenia stresowego pourazowego i zaburzenia lękowego z napadami lęku wynikają z wybiórczego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach mózgu¹.

Pod względem budowy chemicznej paroksetyna nie należy do leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych. Ma niewielkie powinowactwo do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego, a badania na zwierzętach wykazały jej słabe właściwości przeciwcholinergiczne. Zgodnie z wybiórczym działaniem wykazuje niewielkie powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta, dopaminowych (D2), serotoninowych 5-HT1 i 5-HT2 oraz histaminowych (H1), a badania in vivo potwierdziły, że nie wpływa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy i nie ma właściwości hipotensyjnych².

Farmakokinetyka

Paroksetyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym i podlega efektowi pierwszego przejścia, przez co ilość leku dostępna w krążeniu układowym jest mniejsza niż ilość wchłonięta. Częściowe wysycenie efektu pierwszego przejścia sprawia, że jej kinetyka jest nieliniowa, a stężenie leku w stanie stacjonarnym ustala się po około 7–14 dniach¹.

Paroksetyna w znacznym stopniu rozprowadzana jest do tkanek, a obliczenia farmakokinetyczne wskazują, że tylko około 1% leku znajduje się w osoczu. Wiązanie z białkami w stężeniach terapeutycznych wynosi około 95%².

Główne metabolity paroksetyny są polarnymi, skoniugowanymi produktami oksydacji i metylacji, praktycznie pozbawionymi aktywności farmakologicznej. Około 64% dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów, a mniej niż 2% w postaci niezmienionej, natomiast około 36% dawki jest wydalane z kałem za pośrednictwem żółci. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji jest zmienny, ale najczęściej wynosi około jednej doby, co ma znaczenie kliniczne, ponieważ szybka eliminacja leku o krótkim okresie półtrwania sprzyja nasilonym objawom odstawiennym po pominięciu dawki lub nagłym przerwaniu leczenia².

U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby stężenie paroksetyny w osoczu jest zwiększone³.

Wskazania leków z paroksetyną

Wszystkie preparaty paroksetyny to tabletki doustne wydawane na receptę i mają ten sam zakres wskazań. Paroksetynę stosuje się w leczeniu ciężkiego epizodu depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zaburzenia lękowego z napadami lęku z agorafobią lub bez agorafobii, fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego oraz zaburzenia stresowego pourazowego^1,3.

Dawka zalecana różni się w zależności od wskazania, a długotrwałość leczenia zależy od jednostki chorobowej. W depresji leczenie prowadzi się przez co najmniej 6 miesięcy, aby zapewnić ustąpienie objawów, a w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym i lęku napadowym może ono trwać kilka miesięcy lub dłużej².

Dawkowanie paroksetyny

Paroksetynę podaje się raz na dobę, rano, w trakcie posiłku. Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą, bez ssania i żucia.

Grupa i wskazanie	Dawka zalecana	Dawka początkowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli, ciężki epizod depresji	20 mg	20 mg	50 mg
Dorośli, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne	40 mg	20 mg	60 mg
Dorośli, zaburzenie lękowe z napadami lęku	40 mg	10 mg	60 mg
Dorośli, fobia społeczna	20 mg	20 mg	50 mg
Dorośli, zaburzenie lękowe uogólnione	20 mg	20 mg	50 mg
Dorośli, zaburzenie stresowe pourazowe	20 mg	20 mg	50 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	dawka początkowa jak u dorosłych	–	40 mg
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub wątroby	dolny zakres dawkowania	–	dolny zakres dawkowania
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–	–

W lęku napadowym leczenie rozpoczyna się od małej dawki 10 mg na dobę i zwiększa stopniowo o 10 mg, aby zmniejszyć ryzyko zaostrzenia objawów lęku napadowego na początku leczenia³.

Należy unikać nagłego przerywania leczenia. W badaniach klinicznych stosowano schemat stopniowego odstawiania, w którym zmniejszano dobową dawkę paroksetyny co tydzień o 10 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia wystąpią trudne do zniesienia objawy, można rozważyć powrót do poprzednio stosowanej dawki, a następnie kontynuować zmniejszanie dawki wolniej¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania paroksetyny

Skojarzenie z inhibitorami monoaminooksydazy

Paroksetyna jest przeciwwskazana w skojarzeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Leczenie paroksetyną można rozpocząć dopiero po 2 tygodniach od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO lub co najmniej 24 godziny po zakończeniu stosowania odwracalnych inhibitorów MAO, a co najmniej tydzień powinien upłynąć od przerwania leczenia paroksetyną do rozpoczęcia leczenia którymkolwiek inhibitorem MAO².

Jednoczesne stosowanie z tiorydazyną

Paroksetyny nie należy stosować jednocześnie z tiorydazyną, ponieważ hamując aktywność izoenzymu CYP2D6, może zwiększać jej stężenie w osoczu, a sama tiorydazyna może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc, ciężkich komorowych zaburzeń rytmu i nagłego zgonu³.

Jednoczesne stosowanie z pimozydem

Paroksetyny nie należy stosować w skojarzeniu z pimozydem. Ze względu na hamowanie CYP2D6 przez paroksetynę stężenie pimozydu może wzrosnąć średnio 2,5-krotnie, co przy wąskim przedziale terapeutycznym tego leku i jego zdolności do wydłużania odstępu QT stanowi zagrożenie¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu paroksetyny

Ryzyko samobójcze u młodych dorosłych i młodzieży

Depresja i inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się paroksetynę, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, a analiza danych dla samej paroksetyny wykazała większą częstość zachowań samobójczych u młodych dorosłych w wieku 18–24 lat (2,19% wobec 0,92% dla placebo). Ryzyko jest największe na początku terapii i po zmianie dawki, dlatego pacjentów i ich opiekunów należy uprzedzić o konieczności bacznej obserwacji i pilnego kontaktu z lekarzem w razie nasilenia objawów².

Dzieci i młodzież poniżej 18 lat

Paroksetyny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w badaniach klinicznych częściej niż w grupie placebo obserwowano u nich zachowania samobójcze i wrogość, a skuteczności leku w tej grupie nie wykazano¹.

Objawy odstawienne

Objawy niepożądane podczas odstawiania paroksetyny występują często, zwłaszcza po nagłym przerwaniu leczenia, i dotyczyły 30% pacjentów wobec 20% w grupie placebo. Zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, uczucie porażenia prądem i szumy uszne), zaburzenia snu, pobudzenie lub lęk, nudności, drżenie, splątanie, pocenie się, ból głowy, biegunkę, kołatanie serca, chwiejność emocjonalną i drażliwość. Objawy są zwykle łagodne do umiarkowanych i ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, ale u części pacjentów mogą być ciężkie lub utrzymywać się przez 2–3 miesiące lub dłużej, dlatego lek należy odstawiać stopniowo².

Zespół serotoninowy

W rzadkich przypadkach, szczególnie podczas stosowania z innymi lekami serotoninergicznymi lub neuroleptykami, może rozwinąć się zagrażający życiu zespół serotoninowy lub złośliwy zespół neuroleptyczny, z takimi objawami jak hipertermia, sztywność mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia wegetatywne oraz zmiany stanu psychicznego, w tym splątanie, pobudzenie i majaczenie. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie i rozpocząć postępowanie objawowe¹.

Akatyzja

Stosowanie paroksetyny wiąże się z możliwością wystąpienia akatyzji, którą cechuje poczucie wewnętrznego niepokoju i pobudzenie psychoruchowe z niemożnością spokojnego siedzenia lub stania. Objaw ten najczęściej pojawia się w ciągu pierwszych tygodni leczenia, a zwiększanie dawki u pacjentów z akatyzją może być szkodliwe³.

Mania

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych należy zachować ostrożność u pacjentów z manią w wywiadzie, a leczenie paroksetyną należy przerwać u każdego pacjenta, u którego rozpoczyna się faza maniakalna².

Ryzyko krwawień

Leki z grupy SSRI mogą wywoływać nieprawidłowe krwawienia w obrębie skóry i błon śluzowych, w tym wybroczyny, plamicę oraz krwawienia z przewodu pokarmowego i dróg rodnych, a także zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków wpływających na czynność płytek krwi, kwasu acetylosalicylowego i niesteroidowych leków przeciwzapalnych¹.

Hiponatremia

Rzadko, głównie u osób w podeszłym wieku, obserwowano hiponatremię, niekiedy związaną z zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego. Zazwyczaj ustępuje ona po odstawieniu paroksetyny³.

Jaskra

Paroksetyna, jak inne leki z grupy SSRI, może powodować rozszerzenie źrenic, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania lub jaskrą w wywiadzie².

Wydłużenie odstępu QT

Po wprowadzeniu paroksetyny do obrotu obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące wydłużać odstęp QT oraz z istotną chorobą serca, bradykardią, hipokaliemią lub hipomagnezemią¹.

Cukrzyca

Leczenie pacjentów z cukrzycą lekami z grupy SSRI może zmieniać stopień kontroli glikemii i wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu prawastatyny³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Paroksetyna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, a doświadczenie kliniczne wykazało brak zaburzeń funkcji poznawczych i psychoruchowych. Mimo to, podobnie jak w przypadku wszystkich leków wpływających na czynności psychiczne, pacjentów należy ostrzec o zachowaniu ostrożności, a jednoczesne spożywanie alkoholu nie jest zalecane².

Interakcje paroksetyny

Leki serotoninergiczne + paroksetyna

Jednoczesne podawanie paroksetyny i leków serotoninergicznych, takich jak L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, chlorek metylotioniny (błękit metylenowy), inne leki z grupy SSRI, lit, petydyna, buprenorfina i produkty zawierające ziele dziurawca, może prowadzić do zespołu serotoninowego. Wymaga to ostrożności i ścisłej obserwacji, a stosowanie z inhibitorami MAO jest przeciwwskazane¹.

Tamoksyfen + paroksetyna

Paroksetyna jako silny inhibitor CYP2D6 może zmniejszać stężenie endoksyfenu, jednego z najważniejszych czynnych metabolitów tamoksyfenu, o 65–75%, co może osłabiać działanie przeciwnowotworowe tamoksyfenu, dlatego w miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków².

Leki metabolizowane przez CYP2D6 + paroksetyna

Hamując aktywność izoenzymu CYP2D6, paroksetyna może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym, w tym niektórych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków pochodnych fenotiazyny, rysperydonu, atomoksetyny, niektórych leków przeciwarytmicznych klasy 1c oraz metoprololu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania paroksetyny i metoprololu podawanego w niewydolności serca ze względu na jego wąski indeks terapeutyczny w tym wskazaniu³.

Induktory i inhibitory enzymów metabolizujących + paroksetyna

Metabolizm paroksetyny mogą zmieniać leki indukujące enzymy, takie jak karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital i fenytoina, oraz leki hamujące aktywność enzymów metabolizujących. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi dawka paroksetyny powinna mieścić się w dolnym zakresie dawkowania, a wszelkie zmiany dawki należy opierać na ocenie działania klinicznego¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + paroksetyna

Jednoczesne stosowanie paroksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych może w mechanizmie farmakodynamicznym nasilać działanie przeciwzakrzepowe i zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego wymaga szczególnej ostrożności².

NLPZ i kwas acetylosalicylowy + paroksetyna

Jednoczesne stosowanie paroksetyny z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub kwasem acetylosalicylowym może zwiększać ryzyko krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, w mechanizmie farmakodynamicznym³.

Prawastatyna + paroksetyna

Jednoczesne stosowanie paroksetyny i prawastatyny może prowadzić do zwiększenia stężenia glukozy we krwi, a u pacjentów z cukrzycą może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny¹.

Alkohol + paroksetyna

Choć paroksetyna nie nasila zaburzeń sprawności umysłowej i motorycznej wywołanych przez alkohol, podczas jej stosowania odradza się spożywanie alkoholu³.

Działania niepożądane paroksetyny

Profil działań niepożądanych jest zgodny we wszystkich trzech charakterystykach produktów leczniczych zawierających paroksetynę.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze

Myśli samobójcze i zachowania samobójcze są działaniem o nieznanej częstości (), odnotowywanym w trakcie leczenia paroksetyną lub w krótkim czasie po jego przerwaniu. W tej samej kategorii wymienia się także agresję, obserwowaną po wprowadzeniu produktu do obrotu^1,2.

Zaburzenia psychiczne

Senność, bezsenność, pobudzenie i nietypowe sny, w tym koszmary senne, występują często (), splątanie i omamy – niezbyt często (), a reakcje maniakalne, lęk, depersonalizacja, napady paniki i akatyzja – rzadko (). Bruksizm ma nieznaną częstość ()^3,1.

⚠ Zespół serotoninowy i zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, drżenie, ból głowy i zaburzenia koncentracji występują często (), objawy pozapiramidowe – niezbyt często (), a drgawki i zespół niespokojnych nóg – rzadko (). Zespół serotoninowy, mogący obejmować pobudzenie, splątanie, pocenie się, omamy, hiperrefleksję, mioklonie, dreszcze, tachykardię i drżenie, jest działaniem bardzo rzadkim ()^2,1.

Objawy odstawienne

Po przerwaniu leczenia, zwłaszcza nagłym, zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia snu, lęk i ból głowy występują często (), a pobudzenie, nudności, drżenie, splątanie, pocenie się, chwiejność emocjonalna, zaburzenia widzenia, kołatanie serca, biegunka i drażliwość – niezbyt często ()^3,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo częstym (), a zaparcia, biegunka, wymioty i suchość błony śluzowej jamy ustnej występują często (). Krwawienia z przewodu pokarmowego są bardzo rzadkie (), a mikroskopowe zapalenie jelita grubego ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia czynności seksualnych i układu rozrodczego

Zaburzenia czynności seksualnych są działaniem bardzo częstym (), hiperprolaktynemia i mlekotok oraz zaburzenia miesiączkowania (w tym nadmierne krwawienie, brak miesiączki i nieregularne miesiączki) występują rzadko (), a priapizm – bardzo rzadko (). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych utrzymujących się mimo przerwania stosowania leku^3,1.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieprawidłowe krwawienie, przeważnie w obrębie skóry i błon śluzowych, oraz leukopenia występują niezbyt często (), a trombocytopenia – bardzo rzadko ()^2,3.

⚠ Ciężkie reakcje alergiczne i skórne

Pocenie się jest działaniem częstym (), a wysypka i świąd – niezbyt częstym (). Ciężkie i potencjalnie śmiertelne reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, oraz ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, a także pokrzywka i nadwrażliwość na światło są działaniami bardzo rzadkimi ()^1,2.

Zaburzenia metabolizmu i hiponatremia

Zwiększenie stężenia cholesterolu i zmniejszenie apetytu występują często (), zaburzenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą – niezbyt często (), a hiponatremia – rzadko (), głównie u osób w podeszłym wieku. Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) jest działaniem bardzo rzadkim ()^3,1.

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie występuje często (), rozszerzenie źrenic – niezbyt często (), a ostra jaskra – bardzo rzadko ()^2,3.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występuje rzadko (), a zaburzenia czynności wątroby, takie jak zapalenie wątroby czasami związane z żółtaczką lub niewydolnością wątroby, są działaniem bardzo rzadkim (). W razie utrzymującego się zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć odstawienie paroksetyny^1,2.

Zaburzenia serca, naczyniowe i ogólne

Tachykardia zatokowa oraz przemijające zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego i hipotonia ortostatyczna występują niezbyt często (), a bradykardia – rzadko (). Osłabienie i zwiększenie masy ciała są działaniem częstym (), a obrzęki obwodowe – bardzo rzadkim (). Badania epidemiologiczne u osób w wieku 50 lat i starszych wskazują na zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów przyjmujących leki z grupy SSRI^3,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a paroksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych niektóre badania epidemiologiczne sugerują zwiększenie ryzyka wad wrodzonych, zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego, takich jak ubytki przegrody międzykomorowej i międzyprzedsionkowej, w związku ze stosowaniem paroksetyny w pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka z wadą układu krążenia przez matkę przyjmującą paroksetynę ocenia się na mniej niż 2 na 100 w porównaniu z około 1 na 100 w populacji ogólnej. Paroksetynę można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy istnieją ścisłe wskazania, a lekarz powinien rozważyć alternatywne leczenie u kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży².

Stosowanie leków z grupy SSRI w późnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków, ocenione na około 5 przypadków na 1000 ciąż wobec 1–2 na 1000 w populacji ogólnej, oraz ryzyko krwotoku poporodowego przy narażeniu w ciągu miesiąca przed porodem. U noworodków matek przyjmujących paroksetynę w późnym okresie ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, mogą wystąpić objawy takie jak zaburzenia oddechowe, sinica, bezdech, drgawki, niestabilność temperatury ciała, trudności w karmieniu, hipoglikemia, zmiany napięcia mięśniowego, drżenie, drażliwość i senność, będące wynikiem działania serotoninergicznego lub odstawienia leku, dlatego noworodki te wymagają obserwacji. Nagłego przerywania leczenia w ciąży należy unikać¹.

Karmienie piersią a paroksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych mała ilość paroksetyny przenika do mleka kobiecego. W opublikowanych badaniach stężenie paroksetyny w surowicy niemowląt karmionych piersią było niewykrywalne (poniżej 2 ng/ml) lub bardzo małe (poniżej 4 ng/ml) i nie obserwowano u nich objawów działania leku, dlatego można rozważyć karmienie piersią³.

Produkty handlowe z paroksetyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Arketis Tabletki 20 mg	tabletki 20 mg	Rp
Paxtin 40	tabletki powlekane 40 mg	Rp
Rexetin	tabletki powlekane 20 mg	Rp