Duloksetyna

Lek przeciwdepresyjny z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), stosowany także w leczeniu bólu neuropatycznego. Dostępny wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych, w postaci doustnej (kapsułki dojelitowe twarde lub tabletki dojelitowe) o mocach od 30 mg do 120 mg. Zakres zarejestrowanych wskazań zależy od konkretnego preparatu i jego mocy.

Działanie duloksetyny

Duloksetyna jest lekiem z grupy SNRI, czyli równocześnie hamuje zwrotny wychwyt serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Różni się tym od selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które działają głównie na przekaźnictwo serotoninergiczne. Zwiększenie dostępności obu neuroprzekaźników odpowiada zarówno za działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe, jak i za wpływ na przewodzenie bólu.

Poza działaniem na nastrój i lęk duloksetyna zmniejsza odczuwanie bólu w przewlekłej neuropatii cukrzycowej. Uznaje się, że mechanizm przeciwbólowy polega na nasileniu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym, a nie na działaniu przeciwzapalnym w miejscu uszkodzenia nerwu.

Noradrenergiczny składnik działania duloksetyny sprawia, że lek może podnosić ciśnienie tętnicze i przyspieszać czynność serca, co odróżnia go od czystych leków serotoninergicznych i ma znaczenie przy wydawaniu leku pacjentom z chorobami układu krążenia.

Farmakologia

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA), słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy i nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. Zależnie od dawki zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu¹.

W badaniach nieklinicznych duloksetyna normalizowała próg bólowy w różnych modelach bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem. Przyjmuje się, że hamowanie bólu wynika ze wzmacniania aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym². Grupa farmakoterapeutyczna według klasyfikacji ATC to inne leki przeciwdepresyjne, kod N06AX21¹.

Farmakokinetyka

Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a stężenie maksymalne (C_max) występuje w ciągu 6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania, o około 11%, jednak zmiany te nie mają znaczenia klinicznego¹.

Duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%, zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną, a zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływa na to wiązanie¹.

Metabolizm duloksetyny jest znaczny i przebiega przy udziale dwóch izoenzymów cytochromu P450 – CYP1A2 oraz polimorficznego CYP2D6 – które katalizują powstawanie głównych, farmakologicznie nieaktywnych metabolitów wydalanych przede wszystkim z moczem. Zależność od CYP1A2 ma istotne znaczenie praktyczne, ponieważ u osób palących tytoń, u których aktywność tego izoenzymu jest zwiększona, stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących¹.

Okres półtrwania (t_½) wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy jest bardzo zmienny osobniczo i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h). U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn, a u pacjentów z umiarkowaną chorobą wątroby (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) był o 79% mniejszy, przy 3,7 razy większym polu pod krzywą i ponad dwukrotnie wydłużonym okresie półtrwania. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie stężenie maksymalne i pole pod krzywą były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych¹.

Wskazania leków z duloksetyną

Wskazania zależą od preparatu i jego mocy. Preparaty w postaci tabletek lub kapsułek dojelitowych o mocy 30 mg i 60 mg są zarejestrowane w trzech wskazaniach – leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych oraz leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej^2,3.

Preparaty o większych mocach, przeznaczone do dalszego zwiększania dawki, są zarejestrowane węziej. Kapsułki dojelitowe 90 mg i 120 mg są wskazane wyłącznie w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych oraz zaburzeń lękowych uogólnionych, bez wskazania w bólu neuropatycznym^1,4.

Wszystkie postacie duloksetyny są przeznaczone wyłącznie dla osób dorosłych².

Dawkowanie duloksetyny

Duloksetynę przyjmuje się doustnie raz na dobę (w bólu neuropatycznym większe dawki dobowe dzieli się na równe dawki podzielone), niezależnie od posiłku. Dawka początkowa i sposób jej zwiększania różnią się w zależności od wskazania.

Wskazanie	Dawka początkowa i podtrzymująca	Maksymalna dawka na dobę
Duże zaburzenia depresyjne (dorośli)	60 mg raz na dobę (dawka początkowa i podtrzymująca)	120 mg2
Zaburzenia lękowe uogólnione (dorośli)	30 mg raz na dobę, przy braku odpowiedzi zwiększenie do 60 mg (dawka podtrzymująca u większości pacjentów)	120 mg (zwiększanie przez 90 mg)5
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej (dorośli)	60 mg raz na dobę (dawka początkowa i podtrzymująca)	120 mg w równych dawkach podzielonych3

Odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne obserwuje się zwykle po 2–4 tygodniach, a po jej utrwaleniu terapię kontynuuje się przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom². W bólu w neuropatii cukrzycowej odpowiedź kliniczną ocenia się po 2 miesiącach leczenia, a korzyści z dalszej terapii ocenia się regularnie, nie rzadziej niż co 3 miesiące³.

U osób w podeszłym wieku nie zaleca się dostosowania dawki wyłącznie ze względu na wiek, jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki 120 mg w tej grupie są ograniczone i wymagają ostrożności¹. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) nie ma potrzeby modyfikacji dawki².

Leczenia nie należy przerywać nagle. Dawkę zmniejsza się stopniowo w ciągu przynajmniej 1–2 tygodni, aby ograniczyć ryzyko objawów odstawienia¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania duloksetyny

Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby

Duloksetyna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobą wątroby powodującą zaburzenia jej czynności, ponieważ upośledzenie metabolizmu wątrobowego prowadzi do znacznego zwiększenia narażenia na lek¹.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), u których dochodzi do zwiększenia stężenia duloksetyny w osoczu².

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

Rozpoczynanie leczenia duloksetyną jest przeciwwskazane u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko przełomu nadciśnieniowego².

Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami MAO

Jednoczesne stosowanie duloksetyny z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Duloksetyny nie należy podawać w trakcie leczenia takim IMAO ani przez co najmniej 14 dni po jego zakończeniu, a przed rozpoczęciem leczenia IMAO powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia duloksetyny¹.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2

Duloksetyny nie należy stosować w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną ani enoksacyną, które jako silne inhibitory CYP1A2 zwiększają stężenie duloksetyny w osoczu⁵.

Środki ostrożności przy wydawaniu duloksetyny

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę, przy czym większość tych działań wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia, a uszkodzenie dotyczyło głównie hepatocytów. Ostrożność jest szczególnie potrzebna u pacjentów przyjmujących inne leki mogące uszkadzać wątrobę oraz nadużywających alkoholu¹.

Wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie akcji serca

U niektórych pacjentów duloksetyna powodowała zwiększenie ciśnienia tętniczego i klinicznie istotne nadciśnienie, co wiąże się z jej noradrenergicznym działaniem. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego, zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem przed leczeniem, dlatego zaleca się kontrolę ciśnienia, zwłaszcza w pierwszym miesiącu terapii, a przy utrzymującym się wysokim ciśnieniu rozważenie zmniejszenia dawki lub odstawienia leku¹.

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych u młodych dorosłych

Depresja i zaburzenia lękowe uogólnione wiążą się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu wyraźnej poprawy. Metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne. Pacjentów, zwłaszcza z grupy wysokiego ryzyka, należy uważnie obserwować w początkowym okresie leczenia i po zmianie dawki oraz pouczyć ich i opiekunów o konieczności zgłaszania niepokojących zmian¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat

Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, u których w badaniach klinicznych częściej niż w grupie placebo obserwowano zachowania samobójcze i wrogość, a długoterminowe bezpieczeństwo w zakresie wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju nie zostało określone¹.

Ryzyko zespołu serotoninowego

Podobnie jak inne leki serotoninergiczne, duloksetyna może wywołać zagrażający życiu zespół serotoninowy, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, tryptanów, tramadolu), IMAO, leków przeciwpsychotycznych lub buprenorfiny. Objawami mogą być zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe oraz objawy żołądkowo-jelitowe¹.

Objawy odstawienne

Objawy odstawienia po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza po nagłym przerwaniu, i w badaniach klinicznych wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną wobec 23% otrzymujących placebo. Najczęściej są to zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia snu, zmęczenie, pobudzenie, nudności i ból głowy. Z tego powodu dawkę odstawia się stopniowo, w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie².

Ryzyko krwawień

Duloksetyna, podobnie jak SSRI i inne SNRI, może zwiększać ryzyko krwawień, w tym wybroczyn, plamicy i krwawień z przewodu pokarmowego, dlatego ostrożność jest potrzebna u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy) oraz ze skłonnością do krwawień¹.

Ryzyko hiponatremii

Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano hiponatremię, niekiedy związaną z zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Ryzyko jest większe u osób w podeszłym wieku, z marskością wątroby, odwodnionych lub przyjmujących leki moczopędne¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem duloksetyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia może wystąpić sedacja i zawroty głowy, dlatego pacjentów należy pouczyć, aby w razie wystąpienia tych objawów unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje duloksetyny

Nieodwracalne inhibitory MAO + duloksetyna

Skojarzenie duloksetyny z nieselektywnymi, nieodwracalnymi IMAO jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Nie zaleca się także jednoczesnego stosowania z odwracalnymi IMAO, takimi jak moklobemid, ani z linezolidem, który jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO¹.

Silne inhibitory CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna, enoksacyna) + duloksetyna

Duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, dlatego silne inhibitory tego izoenzymu znacznie zwiększają jej stężenie. Fluwoksamina w dawce 100 mg raz na dobę zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą sześciokrotnie, dlatego takiego skojarzenia nie należy stosować¹.

Leki metabolizowane przez CYP2D6 + duloksetyna

Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i zwiększa narażenie na leki metabolizowane przez ten izoenzym – po jej podaniu pole pod krzywą dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie, a tolterodyny o 71%. Ostrożność jest potrzebna przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak flekainid, propafenon i metoprolol¹.

Leki serotoninergiczne + duloksetyna

Jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI i inne SNRI, klomipramina, amitryptylina, tryptany, tramadol, petydyna, buprenorfina, tryptofan oraz preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego i wymaga ostrożności¹.

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + duloksetyna

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu duloksetyny z innymi substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem oraz lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital i leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym¹.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + duloksetyna

Jednoczesne stosowanie duloksetyny z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia w mechanizmie farmakodynamicznym, a przy skojarzeniu z warfaryną zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR¹.

Działania niepożądane duloksetyny

Profil działań niepożądanych jest wspólny dla wszystkich preparatów duloksetyny. Najczęściej zgłaszane są nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy, zwykle o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, występujące krótko po rozpoczęciu leczenia i ustępujące w miarę jego kontynuowania.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i suchość w jamie ustnej występują bardzo często (), a zaparcia, biegunka, ból brzucha, wymioty, niestrawność i wzdęcia często (). Krwotok z przewodu pokarmowego jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Ból głowy i objawy ze strony układu nerwowego

Ból głowy występuje bardzo często (), a senność, zawroty głowy, letarg, drżenie i parestezje często ()¹.

Zaburzenia snu i objawy psychiczne

Bezsenność, pobudzenie, zmniejszenie libido i lęk występują często (), a stan pobudzenia maniakalnego, omamy oraz agresja i gniew rzadko ()¹.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze

Myśli samobójcze zgłaszano niezbyt często (), a zachowania samobójcze rzadko (), zarówno w trakcie leczenia duloksetyną, jak i wkrótce po jego zakończeniu¹.

⚠ Zespół serotoninowy, drgawki i objawy pozapiramidowe

Zespół serotoninowy, drgawki, niepokój psychoruchowy oraz objawy pozapiramidowe występują rzadko ()¹.

⚠ Wzrost ciśnienia tętniczego i przełom nadciśnieniowy

Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi występuje często (), nadciśnienie tętnicze, omdlenia i niedociśnienie ortostatyczne niezbyt często (), a przełom nadciśnieniowy rzadko ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej) oraz ostre uszkodzenie wątroby występują niezbyt często (), natomiast niewydolność wątroby i żółtaczka rzadko ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Zwiększona potliwość i wysypka występują często (), a reakcja anafilaktyczna, zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona i obrzęk naczynioruchowy rzadko ()¹.

Zaburzenia metaboliczne

Zmniejszenie łaknienia występuje często (), hiperglikemia (zgłaszana głównie u pacjentów z cukrzycą) niezbyt często (), a hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) rzadko ()¹.

Zaburzenia czynności seksualnych

Zaburzenia erekcji i zaburzenia ejakulacji występują często (). Zgłaszano również przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych utrzymujących się mimo przerwania leczenia lekami z grupy SSRI lub SNRI¹.

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie występuje często (), rozszerzenie źrenicy i zaburzenia widzenia niezbyt często (), a jaskra rzadko (), dlatego ostrożność jest potrzebna u pacjentów z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a duloksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych duże badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka poważnych wad wrodzonych po stosowaniu duloksetyny w pierwszym trymestrze, jednak analiza pojedynczych wad, w tym wad serca, nie dała jednoznacznych wyników. Stosowanie leku w zaawansowanej ciąży wiązało się z mniej niż dwukrotnym zwiększeniem ryzyka przedwczesnego porodu oraz krwotoku poporodowego, a u noworodków matek przyjmujących duloksetynę przed porodem mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak hipotonia, drżenie, trudności w przyjmowaniu pokarmu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Duloksetynę można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu¹.

Karmienie piersią a duloksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego, a szacowana dawka dobowa dla niemowlęcia wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki. Mimo to nie zaleca się stosowania duloksetyny w okresie karmienia piersią, ponieważ jej bezpieczeństwo u niemowląt nie zostało określone¹.

Produkty handlowe z duloksetyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Depratal	tabletki dojelitowe 30 mg	Rp
Depratal	tabletki dojelitowe 60 mg	Rp
Dulofor	kapsułki dojelitowe, twarde 30 mg	Rp
Dulofor	kapsułki dojelitowe, twarde 60 mg	Rp
Dulsevia	kapsułki dojelitowe, twarde 90 mg	Rp
Duloxetine Medical Valley	kapsułki dojelitowe, twarde 120 mg	Rp