Kwas ursodeoksycholowy

Kwas żółciowy stosowany do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych oraz w leczeniu cholestatycznych chorób wątroby i dróg żółciowych, przede wszystkim pierwotnego zapalenia dróg żółciowych. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci kapsułek twardych (150 mg, 250 mg, 300 mg), tabletek (250 mg, 400 mg i 500 mg) oraz zawiesiny doustnej (250 mg/5 ml) przeznaczonej dla dzieci i osób z trudnościami w połykaniu.

Działanie kwasu ursodeoksycholowego

Kwas ursodeoksycholowy jest kwasem żółciowym występującym fizjologicznie w niewielkiej ilości w żółci. W przeciwieństwie do zabiegowego usuwania złogów pozwala rozpuścić drobne cholesterolowe kamienie żółciowe drogą doustną, a w chorobach wątroby o podłożu cholestatycznym poprawia przepływ i skład żółci.

Po podaniu doustnym zmniejsza wysycenie żółci cholesterolem, ponieważ hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie i ogranicza jego wydzielanie do żółci. Złogi cholesterolowe stopniowo się rozpuszczają, prawdopodobnie na skutek rozpraszania cholesterolu i tworzenia ciekłych kryształów.

W chorobach wątroby i dróg żółciowych działanie polega na zastępowaniu lipofilnych, detergentopodobnych, toksycznych kwasów żółciowych przez hydrofilny i nietoksyczny kwas ursodeoksycholowy o właściwościach cytoprotekcyjnych, na poprawie czynności wydzielniczej hepatocytów oraz na regulowaniu procesów immunologicznych.

Farmakologia

Kwas ursodeoksycholowy należy do preparatów kwasów żółciowych. Po doustnym podaniu wysycenie żółci cholesterolem zmniejsza się w następstwie zahamowania wchłaniania cholesterolu w jelicie i zmniejszenia wydzielania cholesterolu do żółci, a złogi cholesterolowe stopniowo się rozpuszczają. W chorobach wątroby i dróg żółciowych lek zastępuje toksyczne, lipofilne kwasy żółciowe hydrofilnym i nietoksycznym kwasem ursodeoksycholowym o właściwościach cytoprotekcyjnych, poprawia czynność wydzielniczą hepatocytów i reguluje procesy immunologiczne^1,2. U dzieci z zaburzeniami czynności wątroby i dróg żółciowych w przebiegu mukowiscydozy wieloletnie obserwacje wskazują, że leczenie może zmniejszać proliferację przewodu żółciowego, zatrzymywać progresję histologicznego uszkodzenia wątroby, a przy wczesnym włączeniu nawet odwracać zmiany³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym kwas ursodeoksycholowy jest szybko wchłaniany w jelicie czczym i górnym odcinku jelita krętego w mechanizmie transportu biernego oraz w dystalnym odcinku jelita krętego w mechanizmie transportu czynnego. Wchłanianiu ulega 60–80% podanej dawki⁴.

Wchłonięty kwas jest niemal w całości sprzęgany w wątrobie z aminokwasami glicyną i tauryną, a następnie wydzielany do żółci, przy czym metabolizm pierwszego przejścia obejmuje około 60% dawki. Część kwasu ursodeoksycholowego jest rozkładana przez bakterie jelitowe do kwasu 7-ketolitocholowego i kwasu litocholowego, a wydalanie odbywa się głównie z kałem⁴.

Okres półtrwania (t_½) kwasu ursodeoksycholowego wynosi 3,5–5,8 dnia, co pozwala po uzyskaniu poprawy przyjmować dawkę dobową raz na dobę wieczorem⁵.

Wskazania leków z kwasem ursodeoksycholowym

Wszystkie preparaty na receptę stosuje się do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych o średnicy nieprzekraczającej 15 mm, przepuszczalnych dla promieni rentgenowskich, u pacjentów z zachowaną pomimo obecności kamieni czynnością pęcherzyka żółciowego, a także w objawowym leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (dawniej pierwotnej marskości żółciowej wątroby), o ile nie występuje niewyrównana marskość wątroby^4,6.

Część preparatów ma szersze wskazania. Kapsułki 250 mg, tabletki 250 mg oraz kapsułki 150 mg i 300 mg stosuje się dodatkowo w innych chorobach wątroby i dróg żółciowych o różnej etiologii oraz w zapaleniu błony śluzowej żołądka spowodowanym zarzucaniem żółci^7,8,1. Tabletki 250 mg oraz kapsułki 150 mg i 300 mg mają też wskazanie do leczenia wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych w drugim i trzecim trymestrze ciąży^8,2, a kapsułki 150 mg i 300 mg dodatkowo do profilaktyki kamicy żółciowej u dorosłych po operacjach bariatrycznych oraz u osób szybko redukujących masę ciała¹.

U dzieci lek stosuje się w zaburzeniach czynności wątroby i dróg żółciowych związanych z mukowiscydozą, zwykle w wieku od 6 do 18 lat, a w postaci zawiesiny doustnej już od 1. miesiąca życia^5,3. Zawiesina doustna jest postacią przeznaczoną dla dzieci oraz pacjentów z trudnościami w połykaniu kapsułek i tabletek⁴.

Dawkowanie kwasu ursodeoksycholowego

Grupa i wskazanie	Dawka dobowa	Uwagi
Dorośli, rozpuszczanie kamieni cholesterolowych	około 10 mg/kg mc.	całość wieczorem przed snem, leczenie 6–24 miesięcy
Dorośli, pierwotne zapalenie dróg żółciowych	14 ± 2 mg/kg mc.	przez pierwsze 3 miesiące w dawkach podzielonych, potem raz na dobę wieczorem
Dorośli, inne choroby wątroby i dróg żółciowych	10–20 mg/kg mc.	w 2–3 dawkach podzielonych
Dorośli, cholestaza ciężarnych (2. i 3. trymestr)	10–16 mg/kg mc.	w 2–3 dawkach podzielonych
Dorośli, refluks żółciowy błony śluzowej żołądka	250 mg (kapsułki, tabletki 250 mg)	raz na dobę wieczorem, zwykle 10–14 dni
Dorośli, profilaktyka po operacji bariatrycznej	600 mg	co najmniej 6 miesięcy
Dzieci z mukowiscydozą (6–18 lat)	20 mg/kg mc., w razie potrzeby do 30 mg/kg mc.	w 2–3 dawkach podzielonych

Dawkę w rozpuszczaniu kamieni cholesterolowych oraz w pierwotnym zapaleniu dróg żółciowych ustala się według masy ciała, a preparaty w postaci tabletek dzielonych i zawiesiny pozwalają precyzyjnie dobrać liczbę dawek^6,5.

Tabletki i kapsułki połyka się w całości, bez rozgryzania, popijając niewielką ilością płynu⁴. Czas potrzebny do rozpuszczenia kamieni wynosi od 6 do 24 miesięcy, a jeśli po 12 miesiącach kamienie się nie zmniejszyły, leczenia nie należy kontynuować³. W pierwotnym zapaleniu dróg żółciowych nie ma ograniczeń czasowych przyjmowania leku⁸.

Istotne przeciwwskazania do stosowania kwasu ursodeoksycholowego

Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych

Leku nie należy stosować u pacjentów z ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych⁴.

Niedrożność dróg żółciowych

Przeciwwskazaniem jest niedrożność dróg żółciowych, w tym niedrożność przewodu żółciowego wspólnego lub przewodu pęcherzykowego⁶.

Częste epizody kolki żółciowej

Leku nie stosuje się u pacjentów z częstymi epizodami kolki żółciowej⁸.

Zwapniałe kamienie żółciowe

Przeciwwskazaniem są zwapniałe kamienie żółciowe widoczne w badaniu rentgenowskim, ponieważ nie rozpuszczają się pod wpływem leczenia^1,2.

Osłabiona kurczliwość pęcherzyka żółciowego

Leku nie należy stosować przy osłabionej kurczliwości lub zaburzonej czynności skurczowej pęcherzyka żółciowego, a także gdy pęcherzyk żółciowy jest niewidoczny na zdjęciu rentgenowskim^1,2.

Nieudana portoenterostomia u dzieci

U dzieci przeciwwskazaniem jest nieudana portoenterostomia lub brak uzyskania dobrego przepływu żółci u pacjentów z atrezją dróg żółciowych⁵.

Środki ostrożności przy wydawaniu kwasu ursodeoksycholowego

Nadzór lekarza i kontrola czynności wątroby

Lek należy stosować pod nadzorem lekarza, a parametry czynności wątroby (AspAT, AlAT i γ-GT) kontroluje się co 4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co 3 miesiące. Poza oceną odpowiedzi na leczenie u pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych pozwala to wcześnie wykryć potencjalne uszkodzenie wątroby⁴.

Ocena skuteczności przy rozpuszczaniu kamieni

Przy rozpuszczaniu cholesterolowych kamieni żółciowych po 6–10 miesiącach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać badanie radiologiczne pęcherzyka żółciowego, a skuteczność ocenia się ultrasonograficznie lub radiologicznie co 6 miesięcy, sprawdzając, czy złogi nie uległy zwapnieniu. Leku nie należy podawać, gdy pęcherzyk żółciowy jest niewidoczny na zdjęciu rentgenowskim, występują zwapnienia w obrębie złogów, czynność skurczowa pęcherzyka jest zaburzona lub często występuje kolka żółciowa⁶.

Nasilenie świądu na początku leczenia

U pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych na początku leczenia mogą przejściowo nasilić się objawy kliniczne, na przykład świąd. W takiej sytuacji leczenie kontynuuje się od zmniejszonej dawki dobowej, stopniowo ją zwiększając co tydzień aż do dawki zalecanej⁴.

Zaawansowane stadium choroby wątroby

W leczeniu zaawansowanego pierwotnego zapalenia dróg żółciowych bardzo rzadko obserwowano dekompensację marskości wątroby, która ulegała częściowej regresji po przerwaniu leczenia³.

Postępowanie w razie biegunki

W razie wystąpienia biegunki dawkę należy zmniejszyć, a przy biegunce uporczywej leczenie przerwać^1,2.

Antykoncepcja przy rozpuszczaniu kamieni

Pacjentki przyjmujące lek w celu rozpuszczenia kamieni żółciowych powinny stosować skuteczne, niehormonalne metody antykoncepcji, ponieważ doustne hormonalne środki antykoncepcyjne mogą nasilać kamicę żółciową⁴.

Substancje pomocnicze w wybranych preparatach

Zawiesina doustna zawiera kwas benzoesowy, który może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, oraz glikol propylenowy, sód i śladowe ilości siarczynów mogących rzadko wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli⁵. Kapsułki 150 mg i 300 mg zawierają azorubinę, która może powodować reakcje alergiczne, a kapsułki 150 mg dodatkowo laktozę^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kwas ursodeoksycholowy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁶.

Interakcje kwasu ursodeoksycholowego

Kolestyramina, kolestypol i leki zobojętniające z glinem + kwas ursodeoksycholowy

Kolestyramina, kolestypol oraz leki zobojętniające kwas solny zawierające wodorotlenek glinu lub inne związki glinu wiążą kwas ursodeoksycholowy w jelicie i uniemożliwiają jego wchłanianie, przez co leczenie staje się nieskuteczne. Jeśli stosowanie takiego leku jest konieczne, kwas ursodeoksycholowy należy przyjmować co najmniej dwie godziny przed nim lub po nim⁴.

Cyklosporyna + kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy może wpływać na wchłanianie cyklosporyny z jelita, dlatego u pacjentów leczonych cyklosporyną należy kontrolować jej stężenie we krwi, a w razie konieczności skorygować dawkę^1,2.

Cyprofloksacyna + kwas ursodeoksycholowy

W pojedynczych przypadkach kwas ursodeoksycholowy może zmniejszać wchłanianie cyprofloksacyny⁸.

Nitrendypina + kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu (C_max) oraz pole pod krzywą (AUC) antagonisty wapnia nitrendypiny, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się ścisłe monitorowanie efektu, a niekiedy konieczne jest zwiększenie dawki nitrendypiny⁶.

Rozuwastatyna + kwas ursodeoksycholowy

Jednoczesne stosowanie kwasu ursodeoksycholowego i rozuwastatyny nieznacznie zwiększało stężenie rozuwastatyny w osoczu, a znaczenie kliniczne tej interakcji, również w odniesieniu do innych statyn, jest nieznane^4,3.

Dapson + kwas ursodeoksycholowy

Donoszono o interakcji polegającej na zmniejszeniu działania terapeutycznego dapsonu⁶.

Doustne estrogeny i hormonalna antykoncepcja + kwas ursodeoksycholowy

Hormony estrogenowe oraz doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, podobnie jak leki obniżające stężenie cholesterolu w rodzaju klofibratu, zwiększają wydzielanie cholesterolu z wątroby i mogą nasilać powstawanie kamicy żółciowej, co działa przeciwstawnie do kwasu ursodeoksycholowego stosowanego w celu rozpuszczania kamieni^1,2.

Działania niepożądane kwasu ursodeoksycholowego

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Miękkie lub jasne stolce oraz biegunka są działaniem częstym () i zgłaszano je we wszystkich charakterystykach^8,4. Silny ból w prawej górnej części brzucha podczas leczenia pierwotnego zapalenia dróg żółciowych występuje bardzo rzadko ()⁶. Charakterystyki Proursan w postaci tabletek 400 mg i 500 mg oraz obie postacie Ursofalku wymieniają dodatkowo nudności i wymioty jako działanie o nieznanej częstości (), których nie odnotowano w charakterystykach kapsułek 250 mg, tabletek 250 mg ani kapsułek 150 mg i 300 mg^3,5.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwapnienie kamieni żółciowych podczas leczenia jest działaniem bardzo rzadkim (), podobnie jak nasilenie objawów choroby wątroby (niewyrównana marskość) obserwowane w trakcie leczenia zaawansowanego pierwotnego zapalenia dróg żółciowych, które częściowo ustępowało po odstawieniu leku^4,2.

Zaburzenia skóry

Pokrzywka występuje bardzo rzadko () i wymieniają ją wszystkie charakterystyki^8,1. Świąd o nieznanej częstości () wymieniają charakterystyki tabletek Proursan 400 mg i 500 mg oraz obu postaci Ursofalku, natomiast nie ujmują go osobno charakterystyki kapsułek 250 mg, tabletek 250 mg ani kapsułek 150 mg i 300 mg^6,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kwas ursodeoksycholowy

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych danych na temat stosowania kwasu ursodeoksycholowego u kobiet w ciąży jest niewiele, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu we wczesnej fazie ciąży, dlatego leku nie należy stosować w pierwszym trymestrze bez wyraźnej konieczności, a kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję⁴. W drugim i trzecim trymestrze kwas ursodeoksycholowy jest natomiast zarejestrowanym leczeniem wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych, a dane z ponad 1000 przypadków zastosowania w tym okresie nie wskazują na zagrożenie dla płodu i noworodka^1,2.

Karmienie piersią a kwas ursodeoksycholowy

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stanowisko wobec karmienia piersią różni się między preparatami. Charakterystyki kapsułek 250 mg i tabletek 250 mg wskazują na brak dostatecznych danych o przenikaniu kwasu ursodeoksycholowego do mleka i zalecają nie stosować leku w okresie karmienia piersią^7,8. Charakterystyki tabletek Proursan 400 mg i 500 mg, obu postaci Ursofalku oraz kapsułek Ursopol podają natomiast, że w udokumentowanych przypadkach stężenie kwasu ursodeoksycholowego w mleku było bardzo niskie i nie należy spodziewać się działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka^5,2.

Produkty handlowe z kwasem ursodeoksycholowym

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Proursan	kapsułki twarde 250 mg	Rp
Proursan	tabletki powlekane 400 mg	Rp
Proursan	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Ursocam	tabletki 250 mg	Rp
Ursofalk	kapsułki 250 mg	Rp
Ursofalk	zawiesina doustna 250 mg/5 ml	Rp
Ursopol	kapsułki twarde 150 mg	Rp
Ursopol	kapsułki twarde 300 mg	Rp