Lakozamid

Lek przeciwpadaczkowy z grupy modulatorów napięciowo-zależnych kanałów sodowych, zaliczany do pozostałych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC N03AX18). Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w trzech postaciach o różnym przeznaczeniu: tabletki powlekane, syrop oraz roztwór do infuzji. Postać doustna (tabletki lub syrop) służy do leczenia przewlekłego, a roztwór do infuzji jest alternatywą dożylną dla pacjentów, u których podawanie doustne jest czasowo niemożliwe.

Działanie lakozamidu

Lakozamid jest lekiem przeciwpadaczkowym, który stabilizuje nadmiernie pobudliwe błony komórkowe neuronów. W odróżnieniu od klasycznych leków blokujących kanały sodowe wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, dzięki czemu ogranicza patologiczne, powtarzalne wyładowania neuronów bez wpływania na ich prawidłową aktywność.

Cechą lakozamidu istotną przy wydawaniu jest zależne od dawki wydłużanie odstępu PR w zapisie EKG, czyli spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Z tego powodu lek wymaga ostrożności u osób z chorobami serca i zaburzeniami przewodzenia oraz przy skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp PR.

Farmakologia

Substancją czynną jest lakozamid, funkcjonalizowany aminokwas o budowie R-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamidu. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego u ludzi nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów¹.

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnia rozwój procesu rozniecania (kindlingu). W badaniach nieklinicznych w skojarzeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem, lamotryginą, topiramatem lub gabapentyną wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym lakozamid jest szybko i całkowicie wchłaniany, a jego biodostępność w postaci tabletek wynosi w przybliżeniu 100%. Tabletki i syrop doustny są biorównoważne, a pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu lek osiąga po 0,5 godziny do 4 godzin od przyjęcia².

Objętość dystrybucji wynosi około 0,6 l/kg, a lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%¹.

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany. Z moczem wydalane jest 95% podanej dawki w postaci niezmienionego lakozamidu (około 40% dawki) oraz metabolitu O-desmetylowego (mniej niż 30% dawki). Stężenie tego głównego metabolitu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu, a metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego. W powstawaniu metabolitu O-desmetylowego uczestniczą enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono dominującego udziału żadnego z izoenzymów¹.

Lakozamid jest wydalany przede wszystkim drogą nerkową oraz w wyniku biotransformacji, a jego okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, a przy podawaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu uzyskiwany jest po 3 dniach, ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2¹. Wartość AUC lakozamidu zwiększa się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, a lek jest skutecznie usuwany podczas hemodializy³.

Wskazania leków z lakozamidem

Wskazania są wspólne dla wszystkich postaci wydawanych na receptę, a różnice dotyczą jedynie drogi podania. Lakozamid stosuje się w monoterapii w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat z padaczką¹.

Lek jest ponadto przeznaczony do terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat z padaczką oraz w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną¹.

Roztwór do infuzji ma te same wskazania, lecz jest przeznaczony do stosowania jako alternatywa dożylna wtedy, gdy podawanie doustne jest czasowo niemożliwe. Zmianę postaci doustnej na dożylną i odwrotnie można przeprowadzić bezpośrednio, bez dostosowania dawki, utrzymując dotychczasową całkowitą dawkę dobową³.

Dawkowanie lakozamidu

Lakozamid przyjmuje się dwa razy na dobę, mniej więcej co 12 godzin. Dawkę zwiększa się stopniowo, w odstępach tygodniowych, aż do uzyskania dawki podtrzymującej. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg leczenie należy rozpoczynać od syropu, a dawkę ustala się na podstawie masy ciała.

Grupa i schemat	Dawka początkowa	Dawka maksymalna
Dorośli i młodzież od 50 kg, monoterapia	50 mg dwa razy na dobę (albo 100 mg dwa razy na dobę)	do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)1
Dorośli i młodzież od 50 kg, terapia wspomagająca	50 mg dwa razy na dobę	do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)1
Dzieci od 2 lat i młodzież poniżej 50 kg	1 mg/kg dwa razy na dobę	do 6 mg/kg dwa razy na dobę zależnie od masy ciała2
Alternatywna dawka nasycająca (od 50 kg, pod nadzorem lekarza)	jednorazowo 200 mg, potem po 12 godzinach 100 mg dwa razy na dobę	zależnie od odpowiedzi1

Dawkę nasycającą można zastosować, gdy lekarz uzna za uzasadnione szybkie uzyskanie stężenia terapeutycznego, jednak wyłącznie pod kontrolą lekarza, ponieważ zwiększa ona częstość ciężkich zaburzeń rytmu serca oraz działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Nie badano jej stosowania w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy, ani u dzieci¹.

U dorosłych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny nie większy niż 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek zalecana jest maksymalna dawka dobowa 250 mg, a u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalna dawka wynosi 300 mg/dobę¹.

Roztwór do infuzji podaje się dożylnie przez 15 do 60 minut dwa razy na dobę, a dla dawek powyżej 200 mg zalecany czas trwania infuzji wynosi co najmniej 30 minut³.

Przerwanie leczenia lakozamidem powinno przebiegać stopniowo. Zaleca się cotygodniowe zmniejszanie dawki o 200 mg/dobę (u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej) lub o 4 mg/kg/dobę (u pacjentów o mniejszej masie ciała), a wolniejsze zmniejszanie, gdy istnieją ku temu wskazania medyczne¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania lakozamidu

Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia

Lakozamidu nie wolno stosować u pacjentów z rozpoznanym blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, ponieważ lek dodatkowo spowalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu lakozamidu

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach opisywano myśli i zachowania samobójcze, a metaanaliza badań z randomizacją wykazała niewielkie zwiększenie tego ryzyka dla całej klasy. Dostępne dane nie wykluczają takiego ryzyka dla lakozamidu, dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych, a chorego i jego opiekunów pouczyć, aby w razie ich wystąpienia zgłosili się po pomoc medyczną¹.

Wydłużenie odstępu PR i zaburzenia rytmu serca

W badaniach klinicznych obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR, a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego, drugiego i trzeciego stopnia. Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami proarytmicznymi, takimi jak rozpoznane zaburzenia przewodzenia lub ciężkie choroby serca (niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, strukturalna choroba serca, kanałopatia sodowa), u pacjentów w podeszłym wieku oraz u przyjmujących leki wpływające na przewodnictwo serca. U tych pacjentów należy rozważyć wykonanie badania EKG przed zwiększeniem dawki powyżej 400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego¹. U pacjentów ze stanami proarytmicznymi opisywano tachyarytmię komorową, a w rzadkich przypadkach zdarzenia te prowadziły do asystolii, zatrzymania akcji serca i zgonu. Pacjenta należy poinformować o objawach zaburzeń rytmu serca (powolny, nagły lub nieregularny puls, kołatanie serca, duszność, uczucie oszołomienia, omdlenia) i o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną³.

Zawroty głowy i ryzyko upadków

Stosowanie lakozamidu wiąże się z występowaniem zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego, co może zwiększyć częstość przypadkowych urazów i upadków. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań leku¹.

Nowe lub nasilone napady miokloniczne

Wystąpienie lub zaostrzenie napadów mioklonicznych zgłaszano u pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, zwłaszcza podczas zwiększania dawki. U pacjentów z więcej niż jednym rodzajem napadów korzyści z kontroli jednego rodzaju napadów należy rozważyć wobec możliwego zaostrzenia innego rodzaju¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ leczenie wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lek na nich wpływa¹.

Interakcje lakozamidu

Leki wydłużające odstęp PR + lakozamid

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących produkty o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR, w tym leki przeciwarytmiczne oraz przeciwpadaczkowe blokujące kanały sodowe, ze względu na sumujące się spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Analiza podgrup w badaniach klinicznych nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR u pacjentów otrzymujących jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę¹.

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy + lakozamid

Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) zmniejsza ekspozycję układową na lakozamid o około 25% u dorosłych i 17% u dzieci. Sam lakozamid nie wpływał istotnie na stężenie karbamazepiny ani kwasu walproinowego w osoczu¹.

Silne induktory enzymów + lakozamid

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid, dlatego przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia tymi induktorami należy zachować ostrożność¹.

Silne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 + lakozamid

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (na przykład flukonazolem) oraz CYP3A4 (na przykład itrakonazolem, ketokonazolem, rytonawirem, klarytromycyną), ponieważ mogą one zwiększać ogólne narażenie na lakozamid. Interakcji tych nie potwierdzono w badaniach in vivo, są jednak prawdopodobne na podstawie danych in vitro¹.

Alkohol + lakozamid

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego¹.

Działania niepożądane lakozamidu

Profil bezpieczeństwa jest zbieżny dla wszystkich postaci lakozamidu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy, bóle głowy, nudności i podwójne widzenie o nasileniu zwykle łagodnym do umiarkowanego, których częstość i nasilenie zmniejszają się z upływem czasu. Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego mogą być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

⚠ Wydłużenie odstępu PR i zaburzenia rytmu serca

Wydłużenie odstępu PR może prowadzić do bloku przedsionkowo-komorowego, bradykardii oraz omdleń. Blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia oraz migotanie i trzepotanie przedsionków występują niezbyt często (), a tachyarytmia komorowa ma nieznaną częstość ()¹. W badaniach klinicznych terapii wspomagającej blok przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia zgłaszano niezbyt często () i nie stwierdzano wtedy bloku drugiego ani wyższego stopnia, natomiast po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki bloku drugiego i trzeciego stopnia³.

Zawroty głowy i zaburzenia równowagi

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego występują bardzo często (), a zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ataksja i zaburzenia równowagi często (). Omdlenia oraz zaburzenia koordynacji występują niezbyt często ()¹.

Ból głowy i inne objawy ze strony układu nerwowego

Ból głowy występuje bardzo często (), a senność, drżenie, oczopląs, parestezje, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, dyzartria i hipestezja często (). Dyskinezy występują niezbyt często (), a drgawki mają nieznaną częstość ()¹.

Podwójne i niewyraźne widzenie

Podwójne widzenie występuje bardzo często (), a niewyraźne widzenie często ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności występują bardzo często (), a wymioty, biegunka, zaparcie, wzdęcia, niestrawność i suchość w ustach często ()¹.

⚠ Zaburzenia psychiczne i próby samobójcze

Depresja, stan splątania i bezsenność występują często (), natomiast myśli samobójcze, próby samobójcze, agresja, pobudzenie, nastrój euforyczny, zaburzenia psychotyczne i omamy niezbyt często ()¹.

Napady miokloniczne

U pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi napady miokloniczne występują często (), zwłaszcza podczas zwiększania dawki¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Świąd i wysypka występują często (), a obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka oraz nadwrażliwość na lek niezbyt często (). Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Agranulocytoza

Agranulocytoza jest działaniem o nieznanej częstości (), zgłaszanym po wprowadzeniu produktu do obrotu¹.

Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy) występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a lakozamid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzech razy większa niż w populacji ogólnej, jednak nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, ponieważ zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu. Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, to znaczy jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu¹.

Karmienie piersią a lakozamid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych lakozamid przenika do mleka matki u ludzi i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt, dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia lakozamidem¹.

Produkty handlowe z lakozamidem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Trelema	roztwór do infuzji 10 mg/ml	Rp
Trelema	syrop 10 mg/ml	Rp
Trelema	tabletki powlekane 50 mg	Rp
Trelema	tabletki powlekane 100 mg	Rp
Trelema	tabletki powlekane 150 mg	Rp
Trelema	tabletki powlekane 200 mg	Rp