Lurazydon

Atypowy lek przeciwpsychotyczny stosowany w schizofrenii, wydawany wyłącznie na receptę, dostępny tylko w preparatach jednoskładnikowych. Występuje w jednej postaci – tabletek powlekanych przyjmowanych raz na dobę. Substancją czynną tabletek jest chlorowodorek lurazydonu, a moc na opakowaniu wyraża zawartość samego lurazydonu, dlatego dawki mają nietypowe wartości: 18,5, 37, 55,5 i 74 mg lurazydonu odpowiada 20, 40, 60 i 80 mg chlorowodorku lurazydonu¹.

Najważniejsza informacja przekazywana przy wydawaniu dotyczy sposobu przyjmowania. Tabletkę bierze się razem z posiłkiem, bo po przyjęciu bez posiłku ekspozycja na lurazydon jest istotnie mniejsza. Tabletki należy połykać w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku, i przyjmować zawsze o tej samej porze dnia².

Działanie lurazydonu

Lurazydon hamuje przekaźnictwo dopaminowe i serotoninowe w mózgu. Blokuje receptory dopaminowe D₂ oraz serotoninowe 5-HT_2A i 5-HT₇, blokuje też receptory adrenergiczne α_2c i α_2a, a wobec receptora 5-HT_1A działa jak częściowy agonista. Nie wiąże się natomiast z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi².

Blokowanie receptorów dopaminowych D₂ odpowiada nie tylko za działanie przeciwpsychotyczne. Z tego samego mechanizmu wynika wzrost stężenia prolaktyny³, a leki o działaniu antagonistycznym wobec receptorów dopaminy wywołują pozapiramidowe działania niepożądane, takie jak sztywność, drżenie mięśni, maskowata twarz, dystonia, ślinienie się, pochylenie ciała i nieprawidłowy chód⁴.

Poprawa nie następuje od razu. Podczas leczenia przeciwpsychotycznego stan pacjenta może się poprawić dopiero po kilku dniach lub nawet po kilku tygodniach, dlatego w tym okresie pacjenta należy uważnie obserwować⁵.

Farmakologia

Lurazydon należy do środków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, kod ATC N05AE05. Jest substancją wybiórczo blokującą działanie dopaminy i monoamin. Z receptorami dopaminergicznymi D₂ oraz serotoninergicznymi 5-HT_2A i 5-HT₇ wiąże się silnie, z powinowactwem odpowiednio 0,994, 0,47 i 0,495 nM, a z receptorami adrenergicznymi α_2c i α_2a z powinowactwem 10,8 i 40,7 nM. Częściowe działanie agonistyczne wobec receptora 5-HT_1A wiąże się z powinowactwem 6,38 nM. Mechanizm działania mniej istotnego metabolitu ID-14283 jest podobny do mechanizmu działania lurazydonu¹.

Obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej wykazało, że lurazydon podawany zdrowym ochotnikom w dawkach od 9 do 74 mg powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11C-raklopridu, ligandu receptora D₂/D₃, w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i prążkowia brzusznego².

Skuteczność w schizofrenii wykazano w pięciu wieloośrodkowych, 6-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, w których stosowano dawki od 37 do 148 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym kryterium oceny była średnia zmiana łącznej oceny w skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) od punktu początkowego do szóstego tygodnia. Znamienną statystycznie różnicę na korzyść lurazydonu wobec placebo wykazano już od dnia 4³.

Objawy pozapiramidowe są mierzalnym efektem klasy. W krótkookresowych badaniach z kontrolą placebo u osób dorosłych częstość zdarzeń związanych z tymi objawami, z wyjątkiem akatyzji i niepokoju psychoruchowego, wynosiła 13,5% wobec 5,8% w grupie placebo, a częstość akatyzji 12,9% wobec 3,0%. U młodzieży częstość zdarzeń pozapiramidowych z wyłączeniem akatyzji wynosiła 5,1% wobec 1,8%, a akatyzji 8,9% wobec 1,8%⁴.

Farmakokinetyka

Lurazydon osiąga stężenie maksymalne w surowicy (C_max) w ciągu 1 do 3 godzin. W badaniu oceniającym wpływ posiłku średnie wartości C_max i pola pod krzywą (AUC) zwiększyły się odpowiednio 2 do 3 razy i 1,5 do 2 razy, gdy lek podawano z posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo².

Średnia przybliżona pozorna objętość dystrybucji po podaniu 37 mg lurazydonu wyniosła 6000 l. Lurazydon w dużym stopniu, około 99%, wiąże się z białkami osocza⁵.

Metabolizm przebiega głównie z udziałem CYP3A4, a główne szlaki to N-dealkilacja oksydacyjna, hydroksylacja pierścienia norbornanowego oraz S-oksydacja. Powstają dwa czynne metabolity, ID-14283 i ID-14326, oraz dwa nieczynne, ID-20219 i ID-20220. Lurazydon i jego metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odpowiadają w przybliżeniu za 11,4, 4,1, 0,4, 24 i 11% radioaktywności surowicy. CYP3A4 jest także głównym enzymem rozkładającym czynny metabolit ID-14283¹.

Badania in vitro wskazują, że lurazydon nie jest substratem CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1. Jest natomiast substratem nośników P-gp i BCRP oraz ich inhibitorem, podobnie jak inhibitorem OCT1⁵.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi od 20 do 40 godzin. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem około 67% dawki odzyskano ze stolca, a 19% z moczu, przy czym wydalanie związku macierzystego przez nerki było minimalne, a w moczu znajdowały się głównie metabolity².

Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie całkowitej dawki dobowej od 18,5 mg do 148 mg, a stan równowagi osiągany jest w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania³.

Ekspozycja rośnie wraz z pogorszeniem czynności narządów eliminujących lek. U zdrowych ochotników z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B lub C wg Childa-Pugha ekspozycja była zwiększona odpowiednio 1,5-, 1,7- i 3-krotnie, a u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2,0-krotnie. Osób ze schyłkową niewydolnością nerek nie oceniano⁴.

U osób w wieku 65 lat i starszych dostępne dane są ograniczone i wskazują na ekspozycję podobną jak u młodszych, ale u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby można oczekiwać jej zwiększenia. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego ekspozycja jest 1,5 raza większa niż u pacjentów rasy białej. Palenie tytoniu nie powinno wpływać na farmakokinetykę, ponieważ lurazydon nie jest substratem CYP1A2. U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat farmakokinetyka jest zasadniczo porównywalna z obserwowaną u dorosłych⁵.

Wskazania leków z lurazydonem

Wszystkie preparaty lurazydonu wydawane są na receptę i mają jedno wskazanie – leczenie schizofrenii u osób dorosłych oraz u młodzieży w wieku od 13 lat^2,3.

U dzieci lurazydon powinien być przepisywany przez specjalistę psychiatrii dziecięcej⁴.

Dawkowanie lurazydonu

Lurazydon podaje się raz na dobę, doustnie, razem z posiłkiem. Nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki – leczenie zaczyna się od dawki terapeutycznej, bez okresu stopniowego zwiększania.

Grupa	Dawka jednorazowa (raz na dobę, z posiłkiem)	Maksymalna dawka dobowa
Dorośli	początkowo 37 mg, dawka skuteczna w zakresie 37–148 mg	148 mg3
Młodzież od 13 lat	początkowo 37 mg, dawka skuteczna w zakresie 37–74 mg	74 mg4
Osoby w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min)	jak u innych osób dorosłych	jak u dorosłych, brak danych dla dawki 148 mg2
Umiarkowane (CrCl ≥30 i <50 ml/min) lub ciężkie (CrCl >15 i <30 ml/min) zaburzenia czynności nerek oraz schyłkowa niewydolność nerek (CrCl <15 ml/min)	początkowo 18,5 mg	74 mg1
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha)	początkowo 18,5 mg	74 mg1
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)	początkowo 18,5 mg	37 mg1
Skojarzenie z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4	początkowo 18,5 mg	74 mg5

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lurazydonu nie należy stosować, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, a w razie zastosowania zaleca się monitorowanie stanu klinicznego¹.

Praktyczna zasada po przerwie w leczeniu dotyczy tylko dawek największych. Pacjenci stosujący dawki większe niż 111 mg raz na dobę, którzy przerwali leczenie na dłużej niż 3 dni, powinni wznawiać je od dawki 111 mg raz na dobę i stopniowo zwiększać do dawki optymalnej. Przy pozostałych dawkach można wznowić leczenie w dotychczas stosowanej dawce, bez stopniowego dochodzenia do niej⁵.

Charakterystyka Lurobranu dodatkowo zawęża stosowanie dwóch największych mocy. Dawki 111 mg i 148 mg nie są przeznaczone do leczenia początkowego, a wyłącznie do leczenia podtrzymującego u osób dorosłych, i nie zaleca się ich u dzieci i młodzieży, u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby³.

Ze względu na różnice w profilach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych poszczególnych leków przeciwpsychotycznych uzasadniona medycznie zamiana jednego z nich na inny powinna odbywać się pod nadzorem lekarza².

Istotne przeciwwskazania do stosowania lurazydonu

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie lurazydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4, do których charakterystyki zaliczają boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę i worykonazol^2,3.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4

Przeciwwskazane jest również jednoczesne podawanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4, czyli z karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfampicyną oraz zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)^1,5.

Środki ostrożności przy wydawaniu lurazydonu

Konieczność przyjmowania leku z posiłkiem

To najważniejsza wskazówka techniczna przy wydawaniu. Tabletki przyjmuje się doustnie raz na dobę razem z posiłkiem, ponieważ ocenia się, że po przyjęciu bez posiłku ekspozycja na lurazydon będzie istotnie mniejsza. Tabletki należy połykać w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku, i przyjmować zawsze o tej samej porze dnia, co ułatwia przestrzeganie schematu leczenia^2,5.

Opóźniony początek działania

Pacjent powinien wiedzieć, że efekt nie pojawia się natychmiast. Poprawa stanu pacjenta może wystąpić dopiero po kilku dniach lub nawet po kilku tygodniach leczenia przeciwpsychotycznego, a w tym okresie pacjentów należy ściśle obserwować³.

Skłonności samobójcze

Występowanie zachowań samobójczych jest nierozłącznie związane z przebiegiem zaburzeń psychotycznych, a przypadki takie zgłaszano też wkrótce po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego lub po jego zmianie. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być uważnie obserwowani podczas terapii¹.

Objawy pozapiramidowe i akatyzja

W badaniach klinicznych z kontrolą placebo u dorosłych pacjentów ze schizofrenią objawy pozapiramidowe występowały częściej po leczeniu lurazydonem niż po placebo. Do objawów tej grupy charakterystyki zaliczają sztywność, drżenie mięśni, maskowatą twarz, dystonię, ślinienie się, pochylenie ciała i nieprawidłowy chód⁴. Objawy dystonii, czyli przedłużonego patologicznego skurczu grup mięśniowych, mogą wystąpić u osób wrażliwych w pierwszych kilku dniach leczenia i obejmują skurcz mięśni szyi, niekiedy postępujący do uczucia ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem lub wysunięciem języka. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i pacjentów z młodszych grup wiekowych⁵.

Późne dyskinezy

Leki o działaniu antagonistycznym wobec receptorów dopaminy mogą wywołać późne dyskinezy, charakteryzujące się rytmicznymi mimowolnymi ruchami, głównie języka lub mięśni twarzy. W razie wystąpienia ich objawów należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym lurazydonu³.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas stosowania lurazydonu obserwowano złośliwy zespół neuroleptyczny, na który składają się hipertermia, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego, zmiany stanu świadomości i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowo mogą wystąpić mioglobinuria z rabdomiolizą i ostra niewydolność nerek. W takiej sytuacji lurazydon należy odstawić².

Choroba Parkinsona

Leki przeciwpsychotyczne stosowane u pacjentów z chorobą Parkinsona mogą zaostrzyć istniejące objawy parkinsonowskie, dlatego przepisując lurazydon takim pacjentom należy rozważyć zagrożenia w stosunku do spodziewanych korzyści¹.

Napady padaczkowe

Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub z innymi stanami mogącymi obniżyć próg drgawkowy⁵.

Choroby układu krążenia i wydłużenie odstępu QT

Ostrożność jest wskazana przy przepisywaniu lurazydonu pacjentom z rozpoznaną chorobą układu krążenia, z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, z hipokaliemią oraz stosującym jednocześnie inne leki mogące wydłużać odstęp QT^4,3.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Stosowania lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem nie badano. W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, wykazano zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo. W badaniach z kontrolą placebo w populacji pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano też około 3-krotne zwiększenie ryzyka mózgowo-naczyniowych działań niepożądanych, a mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Zwiększonego ryzyka nie można wykluczyć także dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych populacji, dlatego lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru mózgu².

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów leczonych tymi lekami często występują nabyte czynniki ryzyka, dlatego wszystkie możliwe czynniki należy zidentyfikować przed leczeniem lurazydonem i w jego trakcie oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze⁵.

Hiperprolaktynemia

Lurazydon zwiększa stężenie prolaktyny na skutek antagonistycznego działania wobec receptorów dopaminowych D₂. Pacjentów należy poinformować o objawach zwiększonego stężenia prolaktyny, takich jak ginekomastia, mlekotok, brak miesiączki i zaburzenia erekcji, oraz poinstruować, żeby w razie ich wystąpienia zasięgnęli porady lekarza⁴.

Zwiększenie masy ciała i hiperglikemia

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki zwiększenia masy ciała, dlatego zaleca się jej kontrolę. W badaniach klinicznych z lurazydonem obserwowano rzadkie przypadki działań niepożądanych związanych z glukozą, na przykład zwiększenie jej stężenia we krwi, a odpowiednie monitorowanie zaleca się u pacjentów z cukrzycą oraz z czynnikami ryzyka cukrzycy³.

Niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia

Lurazydon może wywołać niedociśnienie ortostatyczne, przypuszczalnie z powodu antagonistycznego działania na receptory α₁-adrenergiczne. U pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia należy rozważyć monitorowanie ortostatycznych parametrów czynności życiowych¹.

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie lurazydonu i innych leków serotoninergicznych, takich jak buprenorfina i opioidy, inhibitory MAO, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Jeśli takie leczenie skojarzone jest uzasadnione klinicznie, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Objawami mogą być zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczna, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy ze strony przewodu pokarmowego, a w razie podejrzenia zespołu należy rozważyć zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia w zależności od nasilenia objawów⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lurazydon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy przestrzec przed obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdów silnikowych oraz rowerów, dopóki nie upewnią się, że lurazydon nie wywiera u nich niekorzystnego działania. Charakterystyki zwracają przy tym uwagę, że młodzież w wieku nieupoważniającym do prowadzenia samochodu może mimo wszystko jeździć rowerem^2,3.

Interakcje lurazydonu

Silne inhibitory CYP3A4 + lurazydon

To interakcja przeciwwskazana, a nie tylko wymagająca ostrożności. Podanie lurazydonu jednocześnie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, spowodowało 9-krotne zwiększenie ekspozycji na lurazydon i 6-krotne na jego czynny metabolit ID-14283. Jednoczesne stosowanie z pozakonazolem zwiększało ekspozycję na lurazydon około 4 do 5 razy, a wpływ pozakonazolu utrzymywał się do 2 lub 3 tygodni po przerwaniu jego podawania⁴.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 + lurazydon

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, erytromycyna, flukonazol i werapamil, mogą zwiększyć ekspozycję na lurazydon i ocenia się, że zwiększają ekspozycję na substraty CYP3A4 od 2 do 5 razy. Podanie lurazydonu z diltiazemem w postaci o przedłużonym uwalnianiu zwiększyło ekspozycję na lurazydon 2,2-krotnie, a na ID-14283 2,4-krotnie, natomiast diltiazem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu może zwiększyć ekspozycję jeszcze bardziej. W skojarzeniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 dawka początkowa lurazydonu wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna 74 mg raz na dobę⁵.

Silne induktory CYP3A4 + lurazydon

Także ta interakcja jest przeciwwskazana. Podanie lurazydonu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, spowodowało 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon¹.

Słabe i umiarkowane induktory CYP3A4 + lurazydon

Podanie lurazydonu ze słabymi induktorami CYP3A4, takimi jak armodafinil, amprenawir, aprepitant, prednizon i rufinamid, albo z umiarkowanymi, takimi jak bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil i nafcylina, powoduje mniej niż 2-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon, utrzymujące się do 2 tygodni po przerwaniu ich podawania. Skuteczność lurazydonu należy w takim skojarzeniu starannie monitorować, ponieważ konieczne może być dostosowanie dawki³.

Sok grejpfrutowy + lurazydon

Podczas leczenia lurazydonem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Wpływu jednoczesnego podawania nie oceniano, ale sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i może doprowadzić do zwiększenia stężenia lurazydonu w surowicy².

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + lurazydon

Ze względu na podstawowe działanie lurazydonu na ośrodkowy układ nerwowy należy go stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ten układ oraz z alkoholem⁵.

Leki wydłużające odstęp QT + lurazydon

Zalecana jest ostrożność podczas stosowania lurazydonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, na przykład z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA takimi jak chinidyna i dyzopiramid oraz klasy III takimi jak amiodaron i sotalol, z niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi i niektórymi lekami przeciwmalarycznymi, na przykład z meflochiną⁴.

Leki serotoninergiczne + lurazydon

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z buprenorfiną i opioidami, inhibitorami MAO, lekami z grup SSRI i SNRI lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, dlatego wymaga ostrożności³.

Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym + lurazydon

Podanie lurazydonu z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, spowodowało mniej niż 1,5-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam. Monitorowanie stanu pacjenta zaleca się przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP3A4 o znanym wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl oraz alkaloidy sporyszu, czyli ergotamina i dihydroergotamina¹.

Substraty i inhibitory P-gp oraz BCRP + lurazydon

Podanie lurazydonu z digoksyną, substratem P-gp, nie zwiększyło ekspozycji na digoksynę i tylko nieznacznie, 1,3-krotnie, zwiększyło jej C_max, dlatego uważa się, że leki te można podawać jednocześnie. Nie można natomiast wykluczyć klinicznie istotnego hamowania jelitowego P-gp i BCRP, więc jednoczesne stosowanie z eteksylanem dabigatranu może zwiększać stężenie dabigatranu w osoczu, a stosowanie z substratami BCRP stężenie tych substratów. W drugą stronę podanie lurazydonu z inhibitorami P-gp i BCRP może zwiększać ekspozycję na lurazydon⁵.

Lit + lurazydon

Lit nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lurazydonu, a lurazydon nie wpływa na stężenie litu, dlatego przy jednoczesnym podawaniu nie ma konieczności modyfikacji dawki lurazydonu².

Doustne środki antykoncepcyjne + lurazydon

Lurazydon nie ma klinicznie ani statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających norgestymat i etynyloestradiol ani na stężenie białka wiążącego hormony płciowe, dlatego może być podawany jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi³.

Działania niepożądane lurazydonu

Najczęstsze działania niepożądane, występujące u co najmniej 10% pacjentów, to akatyzja, nudności i bezsenność^2,3. Charakterystyki podają dwie odrębne tabele częstości – dla osób dorosłych i dla młodzieży – a profile te różnią się na tyle, że nie należy ich uśredniać. W tabeli dotyczącej młodzieży wszystkie działania mieszczą się w trzech najwyższych kategoriach częstości, od bardzo często () do niezbyt często (), i żadnemu nie przypisano kategorii rzadszej⁵.

Akatyzja i objawy pozapiramidowe

Akatyzja, czyli przymus poruszania się z uczuciem wewnętrznego niepokoju, występuje bardzo często () zarówno u dorosłych, jak i u młodzieży. U dorosłych często () występują senność, parkinsonizm, zawroty głowy, dystonia i dyskinezy, a niezbyt często () ospałość, dyzartria, późne dyskinezy, omdlenie i drgawki⁴. U młodzieży bardzo często () występują natomiast także senność i bóle głowy, przy czym senność jest u dorosłych działaniem częstym (), a bólów głowy tabela dla dorosłych w ogóle nie wymienia. W kategorii często () wymieniono u młodzieży zaburzenia uwagi, zawroty głowy, dyskinezę, dystonię i parkinsonizm. Późna dyskineza, zespół niespokojnych nóg, hiperkinezja, zaburzenia pamięci, migrena, parestezje i napięciowy ból głowy są u młodzieży niezbyt częste ()³.

Bezsenność i zaburzenia psychiczne

Bezsenność występuje u dorosłych bardzo często (), pobudzenie, lęk i niepokój psychoruchowy często (), koszmary senne, katatonia i napady paniki niezbyt często (), zachowania samobójcze rzadko (), a zaburzenia snu mają nieznaną częstość ()¹. U młodzieży ta grupa działań jest znacznie szersza i przesunięta w stronę większych częstości: często () występują nietypowe sny, pobudzenie, lęk, depresja, bezsenność, zaburzenia psychotyczne, schizofrenia i napięcie, a niezbyt często () agresja, apatia, stan splątania, nastrój depresyjny, zaburzenia dysocjacyjne, omamy słuchowe i wzrokowe, myśli o morderstwie, zachowania impulsywne, zmiany libido, obsesje, napady paniki oraz myśli samobójcze⁵.

Nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności występują bardzo często () u dorosłych i u młodzieży. U dorosłych często () występują biegunka, wymioty, niestrawność, nadmierne wydzielanie śliny, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu i dyskomfort w żołądku, a wzdęcia, dysfagia i zapalenie żołądka niezbyt często ()³. U młodzieży w kategorii często () wymieniono zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny i wymioty, natomiast biegunka i dyspepsja są niezbyt częste (), co odwraca układ znany z profilu dorosłych⁴.

Hiperprolaktynemia i zaburzenia hormonalne

U dorosłych zwiększone stężenie prolaktyny we krwi, zaburzenia erekcji, brak miesiączki i bolesne miesiączkowanie występują niezbyt często (), bóle piersi i mlekotok rzadko (), a powiększenie piersi ma nieznaną częstość ()². U młodzieży hiperprolaktynemia, w tym zwiększone stężenie prolaktyny we krwi, jest działaniem częstym (), a zaburzenia erekcji także częstym (). Niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i hiperandrogenizm, a także mlekotok, ginekomastia, brak miesiączki i nieregularny cykl miesiączkowy są u młodzieży niezbyt częste ()⁵.

Zaburzenia metaboliczne i masa ciała

U dorosłych zwiększenie masy ciała i zmniejszenie apetytu występują często (), a zwiększenie stężenia glukozy we krwi i hiponatremia niezbyt często ()³. U młodzieży zmniejszenie i zwiększenie apetytu są częste (), podobnie jak zmniejszenie i zwiększenie masy ciała, natomiast hiperinsulinemia oraz zwiększone stężenia cholesterolu, glukozy, insuliny i triglicerydów, jak również zmniejszenie stężenia frakcji HDL i LDL cholesterolu, są niezbyt częste ()⁴.

Zaburzenia serca i naczyń

U dorosłych częstoskurcz i nadciśnienie tętnicze występują często (), a dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, rzadkoskurcz, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, uderzenia gorąca i zwiększenie ciśnienia tętniczego niezbyt często ()⁵. U młodzieży częstoskurcz jest częsty (), a kołatanie serca, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze i skrócenie odstępu PQ w EKG niezbyt częste ()².

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i incydent mózgowo-naczyniowy

U dorosłych oba te działania występują rzadko (), ale należą do najpoważniejszych z całego profilu. Złośliwy zespół neuroleptyczny wymaga natychmiastowego odstawienia lurazydonu, a jego objawy to hipertermia, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego, zmiany stanu świadomości i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy⁴. W tabeli dotyczącej młodzieży żadne z tych działań nie zostało wymienione³.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Po wprowadzeniu lurazydonu do obrotu zgłaszano klinicznie ciężkie reakcje skórne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. Sam zespół Stevensa-Johnsona ma u dorosłych nieznaną częstość (), a obrzęk naczynioruchowy występuje rzadko ()⁵. Nadwrażliwość jest u dorosłych działaniem częstym (), natomiast u młodzieży niezbyt częstym () – to jedna z wyraźniejszych różnic między obiema tabelami¹. Wysypka i świąd występują u dorosłych często (), a nadmierna potliwość niezbyt często (). U młodzieży odwrotnie – nadmierna potliwość jest częsta (), a wysypka, pokrzywka, łysienie i nieprawidłowy wzrost włosów niezbyt częste ()³.

⚠ Rabdomioliza i zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Rabdomioliza występuje u dorosłych rzadko (). Ból pleców i sztywność mięśniowo-szkieletowa są częste (), sztywność stawów, ból mięśni i ból szyi niezbyt częste (), a zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi częsta ()². U młodzieży sztywność mięśni oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi są częste (), a bóle stawów, zwiększone napięcie mięśni, bóle mięśniowe, bóle kończyn i bóle szczęki niezbyt częste ()⁵.

⚠ Niewydolność nerek

Niewydolność nerek występuje u dorosłych rzadko (), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy często (), a dyzuria niezbyt często ()³. U młodzieży zaburzenia czynności nerek, bilirubinuria, dyzuria, zaburzenia mikcji, wielomocz i białkomocz są niezbyt częste ()⁴.

⚠ Nagły zgon

Nagły zgon wymieniono w charakterystykach jako działanie rzadkie () u osób dorosłych^1,5.

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich, o nieznanej częstości ()³.

Zaburzenia krwi

U dorosłych niedokrwistość występuje niezbyt często (), eozynofilia i leukopenia rzadko (), a neutropenia ma nieznaną częstość (), ponieważ obserwowano ją zbyt rzadko, by oszacować częstość². U młodzieży neutropenia jest działaniem niezbyt częstym (), a wśród wyników badań niezbyt często () wymieniono zmniejszenie stężenia hemoglobiny⁵.

Zaburzenia wątroby

U dorosłych wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej występuje niezbyt często ()⁴. U młodzieży zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej jest niezbyt częste (), podobnie jak zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększenie i zmniejszenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi³.

Inne działania istotne przy wydawaniu

U dorosłych zmęczenie występuje często (), a nieostre widzenie, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zapalenie nosogardzieli i zaburzenia chodu niezbyt często ()⁵. U młodzieży astenia, zmęczenie i drażliwość są częste (), a zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zaburzenia akomodacji oka, nieostre widzenie, przeczulica słuchowa, ból jamy ustnej i gardła, duszność, dreszcze, zaburzenia chodu, gorączka, niesercowy ból w klatce piersiowej oraz umyślne przedawkowanie niezbyt częste ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a lurazydon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych danych o stosowaniu lurazydonu u kobiet w ciąży brak lub są one tylko ograniczone, bo pochodzą od mniej niż 300 kobiet, a badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane, dlatego lurazydonu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne¹.

Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne, w tym lurazydon, w trzecim trymestrze ciąży są zagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych lub objawów zespołu odstawienia, które po porodzie mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Opisywano pobudzenie, wzmożone lub osłabione napięcie mięśniowe, drżenie mięśni, senność, niewydolność oddechową oraz zaburzenia dotyczące karmienia, dlatego stan noworodków należy dokładnie monitorować. Zespół odstawienia leku u noworodków wymieniono w tabeli działań niepożądanych jako działanie o nieznanej częstości ()³.

Badania na zwierzętach wykazały działanie na płodność, związane głównie ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które uznano za niemające wpływu na reprodukcję u ludzi⁵.

Karmienie piersią a lurazydon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji, natomiast nie wiadomo, czy lurazydon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią przez kobiety leczone lurazydonem można rozważyć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka^2,3.

Produkty handlowe z lurazydonem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Asil	tabletki powlekane 18,5 mg, 37 mg, 74 mg	Rp
Lurobran	tabletki powlekane 111 mg, 148 mg	Rp

Charakterystyka Lurobranu obejmuje ponadto tabletki powlekane o mocy 18,5 mg, 37 mg i 74 mg⁵.