Bursztynian metoprololu

Wybiórczy beta1-adrenolityk (bursztynian metoprololu, metoprololi succinas), pozbawiony istotnego działania stymulującego receptory beta, stosowany w kardiologii. To sól bursztynianowa w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przyjmowanej raz na dobę, która zapewnia stałe stężenie leku w osoczu przez całą dobę. Odróżnia ją to od winianu metoprololu, czyli soli o natychmiastowym uwalnianiu, opisanej w osobnym haśle. Dawki wyraża się w bursztynianie, a charakterystyka podaje przelicznik na winian: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg i 190 mg bursztynianu odpowiadają odpowiednio 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200 mg winianu metoprololu¹. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Stosowany w nadciśnieniu tętniczym, dławicy piersiowej, zaburzeniach rytmu serca, stabilnej przewlekłej niewydolności serca, profilaktyce po zawale mięśnia sercowego oraz w zapobieganiu migrenie.

Działanie bursztynianu metoprololu

Bursztynian metoprololu jest lekiem z grupy beta-adrenolityków, czyli leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, przez które na serce i naczynia działa układ współczulny. W odróżnieniu od starszych, nieselektywnych beta-adrenolityków metoprolol wybiórczo blokuje receptory beta1, znajdujące się głównie w sercu, w mniejszych dawkach niż te potrzebne do wpływu na receptory beta2 w naczyniach obwodowych i oskrzelach. Dzięki temu zwalnia czynność serca, osłabia jego kurczliwość i obniża ciśnienie tętnicze, wywierając słabszy wpływ na drogi oddechowe i przemianę węglowodanów niż leki nieselektywne.

Lek występuje jako sól bursztynianowa w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, które przyjmuje się raz na dobę. Tabletka zawiera mikrokapsułki uwalniające metoprolol z prawie stałą szybkością przez około 20 godzin, niezależnie od pH w przewodzie pokarmowym, co zapewnia stałe stężenie leku w osoczu i skuteczność przez 24 godziny od przyjęcia¹.

Farmakologia

Metoprolol jest selektywnym lekiem beta1-adrenolitycznym, który wykazuje niewielkie działanie stabilizujące błony i nie ma właściwości stymulujących receptory beta. Blokuje receptory beta1-adrenergiczne w sercu w dawkach mniejszych niż konieczne do wpływu na receptory beta2 w naczyniach obwodowych i oskrzelach. Selektywność metoprololu zależy od dawki, przy czym maksymalne stężenie w osoczu dla postaci o przedłużonym uwalnianiu jest znacznie mniejsze niż dla takiej samej dawki podanej w zwykłej tabletce, dlatego większy stopień selektywności względem receptorów beta1 uzyskuje się właśnie dla postaci o przedłużonym uwalnianiu¹.

Leczenie metoprololem zmniejsza wpływ katecholamin związany z wysiłkiem fizycznym i psychicznym, co obniża częstość akcji serca, rzut serca i ciśnienie krwi. W dawkach leczniczych metoprolol słabiej kurczy mięśnie oskrzeli niż nieselektywne beta-adrenolityki, dlatego u pacjentów z astmą lub innymi obturacyjnymi chorobami płuc można go stosować w połączeniu z lekami pobudzającymi receptory beta2. W mniejszym stopniu niż leki nieselektywne wpływa też na wydzielanie insuliny i metabolizm węglowodanów, przez co może być stosowany u pacjentów z cukrzycą².

W przewlekłej niewydolności serca, w badaniu przeżywalności MERIT-HF obejmującym 3991 pacjentów (klasa NYHA II–IV) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, metoprolol zwiększał przeżywalność i zmniejszał liczbę hospitalizacji, a także zwiększał frakcję wyrzutową i zmniejszał objętość końcowoskurczową i końcoworozkurczową lewej komory. Lek zmniejsza również ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego i śmierci sercowej, w szczególności nagłego zgonu po zawale³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym metoprolol wchłania się całkowicie w całym przewodzie pokarmowym, także w okrężnicy, a biodostępność postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi 30–40%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność¹.

Lek podlega metabolizmowi w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP2D6. Zidentyfikowano trzy główne metabolity, z których żaden nie wykazuje klinicznie istotnego działania beta-adrenolitycznego. Wydalanie odbywa się głównie w postaci metabolitów przez nerki, a około 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Czynność nerek ma nieznaczny wpływ na szybkość eliminacji¹.

Wskazania leków z bursztynianem metoprololu

Wszystkie preparaty są wydawane na receptę. U dorosłych bursztynian metoprololu stosuje się w nadciśnieniu tętniczym, dławicy piersiowej, zaburzeniach rytmu serca (zwłaszcza w częstoskurczu nadkomorowym, zmniejszaniu czynności komór w migotaniu przedsionków oraz w dodatkowych skurczach komorowych) oraz w kołataniu serca spowodowanym zaburzeniami czynnościowymi serca¹.

Lek jest też stosowany w zapobieganiu nagłemu zgonowi sercowemu i ponownemu zawałowi mięśnia sercowego po przebyciu ostrej fazy zawału, w zapobieganiu migrenie oraz w stabilnej przewlekłej objawowej niewydolności serca z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory, jako leczenie uzupełniające do inhibitorów konwertazy angiotensyny, leków moczopędnych i ewentualnie preparatów naparstnicy³.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat jedynym zarejestrowanym wskazaniem jest leczenie nadciśnienia tętniczego⁴.

Dawkowanie bursztynianu metoprololu

Dawki podano w bursztynianie metoprololu, a w nawiasie odpowiadającą im dawkę winianu metoprololu. Lek przyjmuje się raz na dobę, najlepiej rano.

Grupa i wskazanie	Dawka (raz na dobę, bursztynian / winian)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, nadciśnienie tętnicze	47,5–95 mg (50–100 mg)	190 mg (200 mg)
Dorośli, dławica piersiowa	95–190 mg (100–200 mg)	190 mg (200 mg)
Dorośli, zaburzenia rytmu serca	95–190 mg (100–200 mg)	190 mg (200 mg)
Dorośli, kołatanie serca w zaburzeniach czynnościowych	95 mg (100 mg)	190 mg (200 mg)
Dorośli, profilaktyka po zawale mięśnia sercowego	190 mg (200 mg), dawka podtrzymująca	190 mg (200 mg)
Dorośli, profilaktyka migreny	95–190 mg (100–200 mg)	190 mg (200 mg)
Niewydolność serca, klasa NYHA II (miareczkowanie)	23,75 mg (25 mg) przez 2 tygodnie → 47,5 mg (50 mg) → podwajanie co drugi tydzień do 190 mg (200 mg)	190 mg (200 mg)
Niewydolność serca, klasa NYHA III–IV (miareczkowanie)	11,88 mg (12,5 mg, pół tabletki 23,75 mg) → po 1–2 tygodniach 23,75 mg (25 mg) → po kolejnych 2 tygodniach 47,5 mg (50 mg) → podwajanie co 2 tygodnie	190 mg (200 mg)
Dzieci i młodzież ≥ 6 lat, nadciśnienie tętnicze	początkowo 0,48 mg/kg mc. (0,5 mg/kg mc.), zwiększanie do 0,95 mg/kg mc., potem 1,9 mg/kg mc. (2,0 mg/kg mc.)	190 mg (200 mg)
Dzieci poniżej 6 lat	nie zalecany	–
Zaburzenia czynności nerek	bez konieczności dostosowania dawki	jak wyżej
Osoby w podeszłym wieku	bez konieczności dostosowania dawki	jak wyżej

W nadciśnieniu tętniczym dawkę 95 mg u pacjentów nieodpowiadających na leczenie można stosować z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym, najlepiej z lekiem moczopędnym i antagonistą wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, albo zwiększyć do 190 mg raz na dobę².

Leczenie niewydolności serca wymaga osobnej, ostrożnej fazy zwiększania dawki, którą można rozpocząć dopiero u pacjenta ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca, bez ostrej niewydolności w ciągu ostatnich 6 tygodni i bez istotnych zmian leczenia podstawowego w ciągu ostatnich 2 tygodni. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca w klasie NYHA IV leczenie powinni rozpoczynać wyłącznie lekarze przeszkoleni w leczeniu niewydolności serca⁴.

Tabletki popija się wodą (co najmniej połową szklanki) i nie należy ich żuć ani kruszyć. Tabletkę o mocy 23,75 mg można podzielić na równe dawki, natomiast linia podziału na tabletkach o mocy 47,5 mg, 95 mg i 190 mg ułatwia jedynie ich rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki^4,3.

Istotne przeciwwskazania do stosowania bursztynianu metoprololu

Niestabilna, niewyrównana niewydolność serca

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów z niestabilną, niewyrównaną niewydolnością serca (obrzęk płuc, hipoperfuzja lub niedociśnienie) oraz u pacjentów otrzymujących ciągłe lub przerywane leczenie inotropowo dodatnie o działaniu agonistycznym na receptory beta¹.

Objawowa bradykardia lub niedociśnienie

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów z objawową bradykardią lub niedociśnieniem. Leku nie należy stosować u pacjentów z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego, u których czynność serca jest poniżej 45 uderzeń na minutę, odstęp PQ przekracza 0,24 sekundy lub ciśnienie skurczowe jest poniżej 100 mmHg¹.

Wstrząs kardiogenny

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów we wstrząsie kardiogennym¹.

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego i trzeciego stopnia¹.

Zespół chorego węzła zatokowego

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, o ile nie mają wszczepionego stałego rozrusznika serca¹.

Poważna choroba tętnic obwodowych

Bursztynian metoprololu jest przeciwwskazany u pacjentów z poważną chorobą tętnic obwodowych z ryzykiem zgorzeli¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu bursztynianu metoprololu

Zakaz nagłego odstawiania leku

Leczenia bursztynianem metoprololu nie wolno przerywać nagle, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, ponieważ grozi to pogorszeniem przewlekłej niewydolności serca oraz zwiększeniem ryzyka zawału mięśnia sercowego i nagłej śmierci. Jeśli leczenie ma zostać przerwane, lek odstawia się stopniowo przez co najmniej dwa tygodnie, zmniejszając dawkę o połowę aż do dawki końcowej stanowiącej połowę tabletki 23,75 mg, którą stosuje się przez co najmniej cztery dni przed całkowitym zakończeniem leczenia. Przy wydawaniu warto przypomnieć pacjentowi, że leku nie odstawia się samodzielnie z dnia na dzień⁴.

Choroby obturacyjne płuc i astma

U pacjentów z astmą oskrzelową lub innymi przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc podczas leczenia bursztynianem metoprololu należy jednocześnie podawać odpowiednie leki rozszerzające oskrzela, a w razie konieczności zwiększyć dawkę leków pobudzających receptory beta2¹.

Cukrzyca i maskowanie hipoglikemii

Podczas leczenia bursztynianem metoprololu ryzyko zaburzeń metabolizmu węglowodanów lub maskowania objawów hipoglikemii jest mniejsze niż w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków, jednak u pacjentów z cukrzycą lek należy stosować z ostrożnością¹.

Dławica Prinzmetala

U pacjentów z dławicą Prinzmetala częstość i nasilenie napadów dławicy mogą wzrosnąć wskutek skurczu naczyń wieńcowych zależnego od receptorów alfa. Nieselektywnych beta-adrenolityków nie wolno stosować w tej grupie, a wybiórcze beta1-adrenolityki, takie jak metoprolol, należy stosować z zachowaniem ostrożności¹.

Guz chromochłonny nadnerczy

Jeśli bursztynian metoprololu jest podawany pacjentowi z guzem chromochłonnym nadnerczy, należy rozważyć jednoczesne leczenie lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne¹.

Reakcje anafilaktyczne

Leczenie beta-adrenolitykami może pogorszyć skuteczność leczenia reakcji anafilaktycznych, ponieważ podanie adrenaliny w zazwyczaj stosowanej dawce nie zawsze przynosi wtedy oczekiwany efekt terapeutyczny¹.

Zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego

W wyjątkowych przypadkach istniejące wcześniej umiarkowane zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego mogą ulec nasileniu podczas leczenia, co może prowadzić do bloku przedsionkowo-komorowego¹.

Znieczulenie ogólne i zabiegi chirurgiczne

Przed operacją należy poinformować anestezjologa o przyjmowaniu bursztynianu metoprololu. Nie zaleca się przerywania leczenia beta-adrenolitykiem u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym. Należy unikać nagłego rozpoczynania leczenia dużymi dawkami metoprololu u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, ponieważ wiąże się to z ryzykiem bradykardii, niedociśnienia i udaru mózgu, w tym ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego¹.

Zaburzenia krążenia obwodowego

Bursztynian metoprololu może nasilać objawy zaburzeń tętniczego krążenia obwodowego, między innymi chromanie przestankowe¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Podczas leczenia bursztynianem metoprololu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie. Należy mieć to na uwadze podczas wykonywania czynności wymagających koncentracji uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, i w razie ich wystąpienia powstrzymać się od tych czynności¹.

Interakcje bursztynianu metoprololu

Werapamil i diltiazem + bursztynian metoprololu

U pacjentów leczonych beta-adrenolitykami nie należy podawać werapamilu dożylnie. Jednoczesne stosowanie werapamilu lub diltiazemu z metoprololem powoduje wzajemne nasilenie działania hamującego przewodzenie przedsionkowo-komorowe i czynność węzła zatokowego, może wywoływać bradykardię i nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego¹.

Inhibitory CYP2D6 + bursztynian metoprololu

Metoprolol jest substratem izoenzymu CYP2D6, dlatego leki hamujące ten izoenzym, takie jak chinidyna, terbinafina, paroksetyna, fluoksetyna, sertralina, celekoksyb, propafenon i difenhydramina, mogą zwiększać jego stężenie w osoczu, co może wymagać zmniejszenia dawki metoprololu. Po podaniu propafenonu stężenie metoprololu zwiększało się 2–5-krotnie, a leczenie skojarzone jest dodatkowo trudne, ponieważ propafenon sam blokuje receptory beta. Difenhydramina 2,5-krotnie zmniejsza przemianę metoprololu, przez co jego działanie staje się silniejsze¹.

Leki przeciwarytmiczne klasy I + bursztynian metoprololu

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy I i beta-adrenolityków ujemne działanie inotropowe obu leków sumuje się, dlatego u pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory mogą wystąpić ciężkie zaburzenia hemodynamiczne. Nie należy łączyć tych grup u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Interakcja jest najlepiej udokumentowana dla dyzopiramidu¹.

Amiodaron + bursztynian metoprololu

Zgłaszano istotną klinicznie bradykardię podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i metoprololu. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania amiodaronu, wynoszący około 50 dni, interakcja ta może występować długo po odstawieniu amiodaronu¹.

Glikozydy naparstnicy + bursztynian metoprololu

Glikozydy naparstnicy stosowane jednocześnie z beta-adrenolitykami mogą wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wywoływać bradykardię¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + bursztynian metoprololu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane jednocześnie z beta-adrenolitykami zmniejszają ich skuteczność przeciwnadciśnieniową. Badania dotyczyły głównie indometacyny, a interakcja prawdopodobnie nie dotyczy sulindaku ani diklofenaku¹.

Klonidyna + bursztynian metoprololu

Po nagłym odstawieniu klonidyny może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego nasilony przez beta-adrenolityki. Jeśli u pacjenta leczonego jednocześnie klonidyną i metoprololem konieczne jest przerwanie leczenia klonidyną, należy najpierw stopniowo odstawić metoprolol, a dopiero potem, w ciągu kilku dni, klonidynę¹.

Barbiturany + bursztynian metoprololu

Barbiturany, badane z zastosowaniem pentobarbitalu, przyspieszają metabolizm metoprololu przez zwiększenie aktywności enzymów¹.

Ryfampicyna + bursztynian metoprololu

Ryfampicyna może zwiększać metabolizm metoprololu i zmniejszać jego stężenie w osoczu¹.

Adrenalina + bursztynian metoprololu

Opisano przypadki interakcji nieselektywnych beta-adrenolityków z adrenaliną (epinefryną), w których wystąpiło znaczne nadciśnienie tętnicze i bradykardia. Taka sama interakcja może wystąpić po donaczyniowym podaniu środków miejscowo znieczulających zawierających adrenalinę, przy czym ryzyko jest prawdopodobnie mniejsze w przypadku kardioselektywnych beta-adrenolityków¹.

Fenylopropanolamina + bursztynian metoprololu

Fenylopropanolamina (norefedryna) może zwiększać ciśnienie tętnicze, a po zastosowaniu beta-adrenolityków u pacjentów otrzymujących duże dawki fenylopropanolaminy opisywano paradoksalne wzrosty ciśnienia tętniczego¹.

Cymetydyna i hydralazyna + bursztynian metoprololu

Jednoczesne podawanie cymetydyny lub hydralazyny może zwiększać stężenie metoprololu w osoczu¹.

Anestetyki wziewne + bursztynian metoprololu

U pacjentów leczonych beta-adrenolitykami wziewne środki znieczulające nasilają ich hamujący wpływ na układ krążenia¹.

Doustne leki przeciwcukrzycowe + bursztynian metoprololu

U pacjentów leczonych beta-adrenolitykami może być konieczna zmiana dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych¹.

Inne beta-adrenolityki i inhibitory monoaminooksydazy + bursztynian metoprololu

Pacjenci leczeni jednocześnie innymi beta-adrenolitykami, na przykład w postaci kropli do oczu, lub inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją¹.

Działania niepożądane bursztynianu metoprololu

⚠ Bradykardia, zaburzenia przewodzenia i nasilenie niewydolności serca

Bradykardia oraz kołatanie serca są działaniami częstymi ()¹. Przemijające nasilenie niewydolności serca oraz wstrząs kardiogenny u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego występują niezbyt często ()³. Wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zaburzenia rytmu serca są rzadkie ()¹.

⚠ Skurcz oskrzeli i objawy ze strony układu oddechowego

Duszność wysiłkowa jest działaniem częstym (), skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą lub zaburzeniami astmatycznymi występuje niezbyt często (), a zapalenie błony śluzowej nosa ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia krążenia obwodowego

Uczucie zimnych kończyn jest działaniem częstym ()¹. Zgorzel u pacjentów z ciężkimi schorzeniami naczyń obwodowych ma nieznaną częstość ()³.

Zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy

Zmęczenie jest działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy i ból głowy – częstym (). Parestezje występują niezbyt często (), zaburzenia smaku – rzadko (), a kurcze mięśni mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia psychiczne

Depresja, koszmary senne i zaburzenia snu są działaniami niezbyt częstymi (). Zaburzenia pamięci, dezorientacja, omamy, nerwowość i niepokój występują rzadko (), a zaburzenia koncentracji mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, bóle brzucha, wymioty, biegunka i zaparcia są działaniami częstymi (), a suchość błony śluzowej jamy ustnej ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz jest działaniem rzadkim (), a zapalenie wątroby ma nieznaną częstość ()¹.

Reakcje skórne

Reakcje nadwrażliwości skóry są działaniem niezbyt częstym (). Rzadko () występują zaostrzenie łuszczycy, reakcje nadwrażliwości na światło, nadmierna potliwość oraz wypadanie włosów¹.

Zaburzenia oka i ucha

Zaburzenia widzenia oraz suchość i (lub) podrażnienie oczu występują rzadko (), podobnie jak szumy uszne, a objawy podobne do zapalenia spojówek mają nieznaną częstość ()¹.

Inne działania niepożądane

Ból w klatce piersiowej, obrzęki oraz zwiększenie masy ciała są działaniami niezbyt częstymi ()¹. Małopłytkowość oraz odwracalne zaburzenia libido występują rzadko (), a bóle stawów mają nieznaną częstość ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a bursztynian metoprololu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych bursztynian metoprololu należy podawać w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Leki beta-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem, a także mogą powodować bradykardię u płodu i noworodka, o czym należy pamiętać zwłaszcza w ostatnim trymestrze i w związku z porodem. U kobiet w ciąży leczonych metoprololem zaleca się monitorowanie matki i płodu. Lek powinien być stopniowo odstawiany w okresie 48–72 godzin przed planowanym porodem, a jeśli nie jest to możliwe, noworodek powinien być obserwowany przez 48–72 godziny po porodzie pod kątem objawów blokady receptorów beta¹.

Karmienie piersią a bursztynian metoprololu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stężenie metoprololu w mleku jest w przybliżeniu trzy razy większe niż w osoczu matki, jednak ryzyko działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią wydaje się małe dla dawek terapeutycznych. Dziecko karmione piersią należy obserwować pod kątem objawów blokady receptorów beta¹.

Produkty handlowe z bursztynianem metoprololu

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Bloxazoc	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg	Rp
Bloxazoc	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 47,5 mg	Rp
Bloxazoc	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 95 mg	Rp
Bloxazoc	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 190 mg	Rp