Midazolam

Krótko działająca benzodiazepina, pochodna imidazobenzodiazepiny, o działaniu uspokajającym, nasennym, przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym i zwiotczającym mięśnie. Wydawany wyłącznie na receptę, nigdy bez recepty, w preparatach jednoskładnikowych, w postaciach o bardzo różnym przeznaczeniu i różnej kategorii dostępności, przy czym część preparatów w ogóle nie trafia do aptek otwartych. Tabletki powlekane (Dormicum) stosuje się w krótkotrwałym leczeniu bezsenności i w premedykacji, roztwór do stosowania w jamie ustnej (Epistatus) w przedłużających się napadach drgawkowych u dzieci, a roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym (Ozased) w sedacji przed zabiegiem u dzieci i młodzieży.

Kategorie dostępności rozchodzą się między postaciami. Dormicum i Epistatus mają kategorię Rp, Ozased jest środkiem psychotropowym wydawanym na receptę z wtórnikiem (Rpw), a wszystkie cztery roztwory do wstrzykiwań i infuzji (Midanium, Midazolam Accord, Midazolam hameln, Midazolamum Aguettant) mają kategorię Lz, czyli są przeznaczone wyłącznie do lecznictwa zamkniętego. W praktyce aptecznej realnie spotyka się więc tylko trzy pierwsze preparaty, a pozostałe są lekami anestezjologicznymi i oddziałów intensywnej terapii.

Działanie midazolamu

Midazolam jest benzodiazepiną o wyjątkowo szybkim początku i krótkim czasie działania, co odróżnia go od benzodiazepin stosowanych przewlekle w lęku czy bezsenności. Krótki czas działania wynika z szybkiej przemiany metabolicznej substancji. W praktyce ten profil sprawia, że lek nadaje się do zastosowań, w których liczy się szybki efekt i szybkie wybudzenie pacjenta, czyli do sedacji przed zabiegiem, do znieczulenia oraz do przerwania trwającego napadu drgawkowego.

Wolna zasada midazolamu jest substancją lipofilną i słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego pozwala tworzyć z kwasami rozpuszczalne w wodzie sole, dzięki czemu otrzymuje się stabilny roztwór nadający się do wstrzykiwania lub do podania na śluzówkę jamy ustnej^1,2.

Działanie midazolamu można odwrócić antagonistą receptora benzodiazepinowego, flumazenilem³.

Farmakologia

Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmacnianiu przekaźnictwa GABA-ergicznego w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepiny rośnie powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika na drodze dodatniej modulacji allosterycznej, co nasila napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną⁴. Właściwości farmakodynamiczne midazolamu i jego metabolitów obejmują działanie uspokajające, przeciwlękowe, amnestyczne, nasenne, zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe³.

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała niepamięć następcza, czyli pacjent nie pamięta zdarzeń z okresu maksymalnego działania substancji¹. Po podaniu doustnym tabletek działanie nasenne rozpoczyna się szybko i trwa krótko, a lek zaburza funkcje psychoruchowe zarówno po dawce pojedynczej, jak i po dawkach wielokrotnych, powodując przy tym minimalne zmiany hemodynamiczne⁴.

W badaniach nad podaniem na śluzówkę jamy ustnej u 435 dzieci z napadami drgawkowymi ustąpienie widocznych objawów napadu w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 100% leczonych, a w trzech z tych badań ustąpienie objawów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu jednej lub dwóch godzin dotyczyło od 56% do 100% pacjentów. Częstość i ciężkość działań niepożądanych były podobne jak w grupach kontrolnych otrzymujących diazepam doodbytniczo².

Po podaniu doustnym u dzieci maksymalną sedację uzyskiwano w ciągu 30 do 45 minut od podania dawki od 0,25 do 1,0 mg/kg masy ciała, a działanie uspokajające odpowiadało stężeniom midazolamu w osoczu od 30 do 160 ng/ml³.

Po podaniu dożylnym w sedacji z zachowaniem świadomości działanie rozpoczyna się po około 2 minutach, a efekt maksymalny obserwuje się po 5 do 10 minut¹.

Farmakokinetyka

Każdy parametr farmakokinetyczny midazolamu trzeba odnosić do konkretnej drogi podania, ponieważ różnice między drogami są duże. Po podaniu doustnym substancja wchłania się szybko i całkowicie, ale ze względu na wyraźny efekt pierwszego przejścia biodostępność tabletek wynosi od 30 do 70%. Po dawce 15 mg stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynosi od 70 do 120 ng/ml i jest osiągane w ciągu godziny, a przyjęcie leku z pokarmem opóźnia je o około godzinę⁴. Bezwzględna biodostępność roztworu doustnego u dorosłych po pojedynczej dawce 15 mg wynosi 39,4%, a t_max mieści się w przedziale od 35 do 45 minut³.

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut, a całkowita biodostępność wynosi u zdrowych dorosłych około 75%, natomiast u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami szacowano ją na 87%². Po podaniu domięśniowym wchłanianie jest szybkie i całkowite, maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 30 minut, a całkowita biodostępność przekracza 90%. Po podaniu doodbytniczym maksymalne stężenie osiągane jest po około 30 minutach, a biodostępność wynosi około 50%, przy czym u dzieci jest mniejsza i mieści się w zakresie od 5 do 18%¹.

Dystrybucja tkankowa zachodzi bardzo szybko i w większości przypadków kończy się w ciągu 1 do 2 godzin od podania doustnego. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg po podaniu dożylnym¹, a po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się ją na 5,3 l/kg masy ciała². Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96 do 98%, głównie z albuminami, wolno i w nieznacznym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz powoli przez barierę łożyskową do krążenia płodowego⁴.

Metabolizm przebiega niemal całkowicie na drodze biotransformacji. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5, a głównym czynnym metabolitem jest alfa-hydroksymidazolam. Udział tego metabolitu w działaniu leku zależy od drogi podania i po podaniu doustnym wynosi około 34%⁴, natomiast po podaniu dożylnym tylko około 10%¹. Po podaniu doustnym metabolizm zależy w porównywalnym stopniu od CYP3A jelitowego i wątrobowego, co tłumaczy silniejsze interakcje tej drogi podania⁴.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji u zdrowych ochotników wynosi od 1,5 do 2,5 godziny, klirens osoczowy od 300 do 500 ml/min, a wydalanie odbywa się głównie przez nerki, gdzie od 60 do 80% wstrzykniętej dawki pojawia się w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. W postaci niezmienionej w moczu stwierdza się mniej niż 1% dawki¹.

Wartości te zmieniają się w szczególnych grupach pacjentów. Charakterystyka tabletek podaje, że u mężczyzn powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji był 2,5-krotnie dłuższy niż u młodszych, a całkowity klirens istotnie mniejszy, przy czym takich różnic nie obserwowano u kobiet⁴. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań mówi natomiast, że u pacjentów powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. U noworodków wynosi on średnio od 6 do 12 godzin, u osób otyłych 5,9 godziny wobec 2,3 godziny u osób o prawidłowej masie ciała, a u pacjentów w stanie krytycznym jest dłuższy nawet sześciokrotnie¹.

Wskazania leków z midazolamem

Wszystkie postacie midazolamu wydawane są na receptę, ale ich wskazania są rozłączne i przypisane do konkretnej drogi podania.

Tabletki powlekane są wskazane w krótkotrwałym leczeniu bezsenności oraz w premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi. Charakterystyka zaznacza, że stosowanie benzodiazepin w bezsenności jest uzasadnione jedynie wtedy, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie pacjenta⁴.

Roztwór do stosowania w jamie ustnej jest wskazany w leczeniu przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt, małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 18 lat. U pacjentów z rozpoznaną padaczką preparat mogą podawać wyłącznie rodzice lub opiekunowie, a u niemowląt w wieku od 3 do 6 miesięcy leczenie powinno odbywać się w warunkach szpitalnych, z możliwością monitorowania i dostępem do sprzętu do resuscytacji².

Roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym jest wskazany u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat w umiarkowanej sedacji przed zabiegiem leczniczym lub diagnostycznym, w celu złagodzenia lęku, niepokoju i pobudzenia związanego z zabiegiem, albo jako premedykacja przed znieczuleniem. Podawać go może wyłącznie fachowy personel medyczny³.

Roztwory do wstrzykiwań i infuzji mają najszerszy zakres zastosowań. U dorosłych są wskazane w sedacji z zachowaniem świadomości przed zabiegami diagnostycznymi i terapeutycznymi i w ich trakcie, w znieczuleniu (premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego, wprowadzenie do znieczulenia ogólnego oraz jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym) oraz w sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej. U dzieci wskazaniami są sedacja z zachowaniem świadomości, premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego oraz sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej^1,5. Charakterystyki niektórych preparatów opisują to samo wskazanie jako sedację płytką⁶.

Zakres wiekowy różni się między preparatami iniekcyjnymi. Charakterystyka jednego z nich ogranicza stosowanie do dorosłych oraz dzieci w wieku 12 lat i starszych⁷, podczas gdy inne obejmują także młodsze dzieci, a w sedacji na oddziale intensywnej opieki nawet wcześniaki i noworodki¹.

Dawkowanie midazolamu

Dawki poszczególnych postaci nie są wzajemnie przeliczalne. Każda droga podania ma własny schemat, a charakterystyki nie podają przeliczników między podaniem dożylnym, domięśniowym, doodbytniczym, doustnym i na śluzówkę jamy ustnej. Dawkę dożylną podaje się powoli i stopniowo, do uzyskania zamierzonego efektu klinicznego.

Preparat i postać	Wskazanie i grupa pacjentów	Droga podania	Dawka
Dormicum, tabletki	bezsenność, dorośli	doustnie	7,5–15 mg bezpośrednio przed spoczynkiem, leczenie zwykle od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni4
Dormicum, tabletki	premedykacja, dorośli	doustnie	7,5–15 mg na 30 do 60 minut przed zabiegiem4
Dormicum, tabletki	osoby w podeszłym wieku, wyniszczone, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek	doustnie	7,5 mg, dawki tej nie należy przekraczać4
Epistatus, roztwór	przedłużony ostry napad drgawkowy, od 3 miesięcy do poniżej 1 roku	na śluzówkę jamy ustnej	2,5 mg (0,25 ml), u niemowląt od 3 do 6 miesięcy wyłącznie w warunkach szpitalnych2
Epistatus, roztwór	przedłużony ostry napad drgawkowy, od 1 roku do poniżej 5 lat	na śluzówkę jamy ustnej	5 mg (0,5 ml)2
Epistatus, roztwór	przedłużony ostry napad drgawkowy, od 5 do poniżej 10 lat	na śluzówkę jamy ustnej	7,5 mg (0,75 ml)2
Epistatus, roztwór	przedłużony ostry napad drgawkowy, od 10 do poniżej 18 lat	na śluzówkę jamy ustnej	10 mg (1 ml), opiekun może podać wyłącznie jedną dawkę2
Ozased, roztwór doustny	umiarkowana sedacja lub premedykacja, od 6 miesięcy do 17 lat	doustnie	0,25 mg/kg masy ciała jednorazowo, maksymalnie 20 mg, około 30 minut przed zabiegiem3
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dorośli poniżej 60 lat	dożylnie	dawka początkowa 2–2,5 mg, dawki dodatkowe po 1 mg, dawka całkowita 3,5–7,5 mg1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dorośli w wieku 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy	dożylnie	dawka początkowa 0,5–1 mg, dawki dodatkowe 0,5–1 mg, dawka całkowita poniżej 3,5 mg1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dzieci od 6 miesięcy do 5 lat	dożylnie	dawka początkowa 0,05–0,1 mg/kg masy ciała, dawka całkowita poniżej 6 mg1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dzieci od 6 do 12 lat	dożylnie	dawka początkowa 0,025–0,05 mg/kg masy ciała, dawka całkowita poniżej 10 mg1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dzieci powyżej 6 miesięcy	doodbytniczo	0,3–0,5 mg/kg masy ciała jednorazowo, dawki nie należy powtarzać1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja z zachowaniem świadomości, dzieci od 1 roku do 15 lat	domięśniowo	0,05–0,15 mg/kg masy ciała, dawka całkowita większa niż 10 mg zwykle nie jest konieczna1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	premedykacja, dorośli poniżej 60 lat	dożylnie lub domięśniowo	dożylnie 1–2 mg z możliwością powtórzenia, domięśniowo 0,07–0,1 mg/kg masy ciała1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, dorośli poniżej 60 lat	dożylnie	0,15–0,2 mg/kg masy ciała po premedykacji, 0,3–0,35 mg/kg masy ciała bez premedykacji1
Midanium, roztwór do wstrzykiwań	sedacja na oddziale intensywnej opieki medycznej, dorośli	dożylnie	dawka nasycająca 0,03–0,3 mg/kg masy ciała podawana w porcjach po 1–2,5 mg, dawka podtrzymująca 0,03–0,2 mg/kg masy ciała na godzinę1
Midazolamum Aguettant, roztwór	sedacja z zachowaniem świadomości, dzieci w wieku 12 lat i starsze	dożylnie lub domięśniowo	dożylnie tak samo jak u dorosłych, domięśniowo 0,05–0,15 mg/kg masy ciała7

U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu większym niż 1 mg/ml, a roztwory bardziej stężone należy rozcieńczyć¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania midazolamu

Ciężka niewydolność oddechowa

Ciężka niewydolność oddechowa jest bezwzględnym przeciwwskazaniem dla tabletek⁴, roztworu do stosowania w jamie ustnej² oraz roztworu doustnego³. W charakterystykach preparatów do wstrzykiwań przeciwwskazanie jest sformułowane węziej i dotyczy stosowania leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową^1,5.

Zespół bezdechu sennego

Zespół bezdechu sennego jest przeciwwskazaniem dla wszystkich trzech postaci stosowanych poza lecznictwem zamkniętym, czyli tabletek⁴, roztworu do stosowania w jamie ustnej² i roztworu doustnego³. Charakterystyki preparatów do wstrzykiwań nie wymieniają go wśród przeciwwskazań⁶.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Tabletek nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ benzodiazepiny mogą powodować encefalopatię⁴. To samo przeciwwskazanie obowiązuje dla roztworu do stosowania w jamie ustnej² i dla roztworu doustnego³. Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dawka tabletek nie powinna przekraczać 7,5 mg⁴.

Nużliwość mięśni

Nużliwość mięśni (myasthenia gravis) jest przeciwwskazaniem dla tabletek⁴, roztworu do stosowania w jamie ustnej² oraz roztworu doustnego³. W charakterystyce roztworu do wstrzykiwań nużliwość mięśni nie jest przeciwwskazaniem, lecz sytuacją wymagającą szczególnej ostrożności, tak jak przy innych lekach działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub zwiotczających mięśnie¹.

Jednoczesne leczenie bardzo silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A

Przeciwwskazanie to dotyczy wyłącznie tabletek. Nie wolno ich łączyć z ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem oraz z inhibitorami proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C, czyli boceprewirem i telaprewirem⁴. Przy podaniu pozajelitowym silny inhibitor CYP3A nie jest przeciwwskazaniem, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań zaleca w takiej sytuacji podawanie obu leków na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, z możliwością reakcji na depresję oddechową i przedłużającą się sedację¹.

Nieprawidłowość anatomiczna układu oddechowego lub choroba płuc

Charakterystyka roztworu doustnego wymienia dodatkowe przeciwwskazanie, którego nie mają pozostałe postacie, czyli nieprawidłowość anatomiczną układu oddechowego lub chorobę płuc³.

Wiek 12 lat i mniej przy postaci tabletkowej

Tabletki są przeciwwskazane u dzieci w wieku 12 lat i młodszych, ponieważ nie są dostępne moce umożliwiające właściwe dawkowanie w tej grupie wiekowej⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu midazolamu

Depresja oddechowa i konieczność monitorowania

To najważniejsze ryzyko związane z midazolamem. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego i krążenia, w tym depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i zatrzymanie akcji serca, a ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne przy zbyt szybkim wstrzyknięciu lub po dużej dawce. Lek powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i krążenia, przez osoby przeszkolone w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo-oddechowej¹. Ten sam wymóg dotyczy roztworu doustnego stosowanego w sedacji dzieci³. Charakterystyka tabletek ostrzega, że przekroczenie dawki maksymalnej zwiększa ryzyko działań ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym istotnej klinicznie depresji układu oddechowego i krążenia⁴.

Podanie przez opiekuna w przedłużającym się napadzie drgawkowym

Roztwór do stosowania w jamie ustnej jest jedyną postacią przewidzianą do podania poza placówką medyczną. Opiekun może podać wyłącznie jedną dawkę, a jeśli drgawki nie ustąpią szybko, musi wezwać pogotowie ratunkowe i przekazać ratownikom pustą strzykawkę, żeby wiadomo było, jaki lek i w jakiej dawce otrzymał pacjent. Po podaniu leku pacjent powinien pozostawać pod nadzorem opiekuna. Jeśli po wstępnej odpowiedzi drgawki wystąpią ponownie, nie wolno podawać kolejnej dawki bez konsultacji z lekarzem².

Niemowlęta poniżej 6 miesięcy oraz wcześniaki i noworodki

U dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej wynikającej z wysokiego stężenia czynnego metabolitu, dlatego w tej grupie roztwór do stosowania w jamie ustnej może być podawany wyłącznie pod nadzorem fachowego personelu medycznego, tam gdzie dostępny jest sprzęt do resuscytacji i wspomagania oddychania². Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, a u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków istnieje zwiększone ryzyko bezdechu, co wymaga uważnego monitorowania częstości oddechów i wysycenia krwi tlenem oraz unikania szybkiego wstrzyknięcia¹.

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem opioidów

Jednoczesne stosowanie midazolamu i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Z tego powodu łączne przepisywanie leków uspokajających i opioidów należy ograniczyć do pacjentów, u których alternatywne leczenie nie jest możliwe, stosując najmniejszą skuteczną dawkę opioidu przez możliwie najkrótszy czas. Pacjentów i ich opiekunów trzeba poinformować, na jakie objawy depresji oddechowej i sedacji zwracać uwagę^2,1.

Alkohol i inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania midazolamu z alkoholem i lekami wpływającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ takie połączenie grozi nadmierną sedacją prowadzącą do śpiączki lub zgonu oraz istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia⁴. Roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera niewielkie ilości etanolu, od 49 mg w dawce 2,5 mg do 197 mg w dawce 10 mg, co odpowiada mniej niż 5 ml piwa lub 2 ml wina².

Uzależnienie, tolerancja i objawy odstawienne

Stosowanie midazolamu, także w dawkach leczniczych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego i psychicznego, a ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia oraz jest większe u osób nadużywających alkoholu lub leków. Po wielotygodniowym przyjmowaniu tabletek działanie nasenne może się osłabić. Na zespół abstynencyjny składają się bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, nasilony lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie i drażliwość, a w ciężkich przypadkach derealizacja, depersonalizacja, drętwienie kończyn, omamy, drgawki i nadwrażliwość na światło, hałas oraz dotyk⁴. Osobnym scenariuszem jest długotrwała sedacja na oddziale intensywnej opieki medycznej, gdzie także rozwija się tolerancja i uzależnienie fizyczne, a nagłe zaprzestanie podawania grozi objawami odstawiennymi z drgawkami włącznie, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki¹.

Bezsenność z odbicia i czas leczenia tabletkami

Leczenie bezsenności benzodiazepiną powinno trwać jak najkrócej, zwykle od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni, a jego przedłużenie wymaga powtórnej oceny stanu pacjenta. Po przerwaniu leczenia może nawrócić bezsenność silniejsza niż przed jego rozpoczęciem, czasem wraz ze zmianami nastroju, lękiem i niepokojem ruchowym, dlatego dawkę należy zmniejszać stopniowo, a nie odstawiać lek nagle⁴.

Niepamięć następcza

Midazolam wywołuje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki. W okresie okołozabiegowym bywa to działanie pożądane, ale przedłużająca się niepamięć jest problemem u pacjentów wypisywanych ze szpitala wkrótce po zabiegu¹. Po przyjęciu tabletki niepamięć występuje najczęściej w ciągu pierwszych kilku godzin, dlatego pacjent powinien mieć zapewnione 7 do 8 godzin nieprzerwanego snu, a pojawienie się niepamięci może wiązać się z niewłaściwym zachowaniem⁴.

Reakcje paradoksalne

Po podaniu midazolamu obserwowano pobudzenie, ruchy mimowolne łącznie z drgawkami toniczno-klonicznymi i drżeniem mięśniowym, nadmierną aktywność, wrogie nastawienie, furię, agresywność i akty przemocy. Reakcje te występują częściej po dużych dawkach i po szybkim wstrzyknięciu, a najwięcej ich odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku¹. W razie ich wystąpienia po podaniu doustnym lek należy odstawić⁴.

Ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka

Szczególnej ostrożności wymagają osoby powyżej 60 lat, pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni, w tym z przewlekłą niewydolnością oddechową, przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby i serca, a także dzieci z niestabilnym układem krążenia. Tym pacjentom podaje się mniejsze dawki i obserwuje pod kątem wczesnych zmian czynności życiowych¹. Charakterystyka roztworu doustnego dodaje ostrożność u pacjentów w złym ogólnym stanie zdrowia, ponieważ są oni bardziej wrażliwi na działanie benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy³.

Flumazenil jako antagonista i dalsze monitorowanie

W razie ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego można podać flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponieważ jego okres półtrwania jest krótki i wynosi około godziny, pacjent wymaga dalszej obserwacji także po ustąpieniu działania odtrutki. Szczególną ostrożność trzeba zachować u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy, na przykład trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne¹. Charakterystyka roztworu doustnego zaleca dodatkowo najwyższą ostrożność u pacjentów z padaczką, którzy otrzymali już benzodiazepinę, oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QRS lub QT³.

Warunki wypisania pacjenta po zabiegu

Pacjent, któremu podano midazolam, może opuścić salę zabiegową i szpital dopiero po całkowitym ustąpieniu działania uspokajającego i wyłącznie za zgodą lekarza, a w drodze do domu powinna mu towarzyszyć osoba dorosła^3,1.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi i zaburzenia pracy mięśni niekorzystnie wpływają na prowadzenie pojazdu, jazdę na rowerze i obsługę maszyn, dlatego pacjenta trzeba ostrzec, aby nie wykonywał tych czynności do czasu powrotu do pełnej sprawności². O momencie powrotu do tych czynności decyduje lekarz, a po zabiegu zaleca się powrót do domu w towarzystwie opiekuna¹. Po przyjęciu tabletki ryzyko zaburzeń uważności rośnie, jeśli sen trwał zbyt krótko lub pacjent spożywał alkohol⁴.

Interakcje midazolamu

Bardzo silne inhibitory CYP3A + midazolam

Ketokonazol, itrakonazol, worykonazol oraz inhibitory proteazy HIV zwiększają pole pod krzywą midazolamu ponad 10-krotnie i przy postaci doustnej są przeciwwskazane. Silne inhibitory, do których należą duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej takie jak idelalizyb oraz boceprewir i telaprewir, zwiększają AUC od 5 do 10 razy⁴. Po podaniu dożylnym ketokonazol zwiększa stężenie midazolamu w osoczu 5-krotnie, a okres półtrwania około 3-krotnie, worykonazol zwiększa ekspozycję 3-krotnie, a flukonazol i itrakonazol od 2 do 3 razy¹. Po podaniu rytonawiru z lopinawirem stężenie midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie².

Antybiotyki makrolidowe + midazolam

Erytromycyna zwiększa stężenie midazolamu podanego dożylnie około 1,6 do 2 razy, wydłużając jego okres półtrwania od 1,5 do 1,8 razy, a klarytromycyna zwiększa je ponad 2,5-krotnie, wydłużając okres półtrwania od 1,5 do 2 razy¹. Roksytromycyna wydłuża okres półtrwania midazolamu podanego doustnie w tabletkach o 30%³.

Leki blokujące kanał wapniowy + midazolam

Pojedyncza dawka diltiazemu zwiększa stężenie midazolamu podanego dożylnie o około 25% i wydłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Po podaniu doustnym efekt jest znacznie większy, bo werapamil i diltiazem zwiększają stężenie midazolamu odpowiednio 3-krotnie i 4-krotnie, wydłużając końcowy okres półtrwania o 41% i 49%¹.

Induktory CYP3A + midazolam

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie midazolamu podanego dożylnie o około 60%, natomiast stężenie midazolamu podanego doustnie aż o 96%, znosząc niemal całkowicie jego działanie psychomotoryczne. Powtarzane dawki karbamazepiny lub fenytoiny zmniejszają stężenie midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skracają końcowy okres półtrwania o 60%¹. Do silnych induktorów zaliczane są także enzalutamid i mitotan⁴.

Zioła i żywność + midazolam

Wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 20 do 40%, skracając końcowy okres półtrwania o 15 do 17%, a siła tego działania zależy od rodzaju wyciągu¹. Sok grejpfrutowy zmniejsza klirens midazolamu i nasila jego działanie². Jako słabe inhibitory CYP3A wymieniane są także jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea) i kurkuma³.

Opioidy + midazolam

Jednoczesne stosowanie opioidów z midazolamem zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego należy ograniczyć dawki i czas leczenia skojarzonego¹. Fentanyl może dodatkowo zmniejszać klirens midazolamu².

Leki uspokajające, nasenne i alkohol + midazolam

Podanie midazolamu razem z innymi lekami uspokajającymi lub nasennymi i hamującymi ośrodkowy układ nerwowy prowadzi do nasilonej sedacji i depresji oddechowej. Dotyczy to leków przeciwpsychotycznych, innych benzodiazepin, barbituranów, propofolu, ketaminy, etomidatu, przeciwdepresyjnych o działaniu uspokajającym, starszych leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H1 oraz działających ośrodkowo leków przeciwnadciśnieniowych. Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu¹.

Anestetyki wziewne + midazolam

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe anestetyków wziewnych stosowanych w znieczuleniu ogólnym¹.

Leki przeciwpadaczkowe i zwiotczające mięśnie + midazolam

Jednoczesne podanie leków przeciwpadaczkowych z midazolamem może powodować zwiększoną sedację oraz depresję oddechową lub sercowo-naczyniową, a sam midazolam może nasilać działanie leków metabolizowanych w wątrobie, na przykład fenytoiny. Midazolam nasila też działanie leków zwiotczających mięśnie, takich jak baklofen, oraz ich wpływ hamujący na ośrodkowy układ nerwowy².

Lewodopa + midazolam

Midazolam może hamować działanie lewodopy².

Leki hamujące wydzielanie żołądkowe + midazolam

Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie, natomiast ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu².

Disulfiram + midazolam

Roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera niewielką ilość alkoholu, dlatego nie należy go stosować jednocześnie z disulfiramem².

Działania niepożądane midazolamu

Charakterystyki różnią się sposobem podawania częstości. Wszystkie cztery preparaty do wstrzykiwań, tabletki oraz roztwór doustny wymieniają swoje działania niepożądane bez przypisania kategorii częstości, natomiast charakterystyka roztworu do stosowania w jamie ustnej podaje częstości oparte na badaniach u dzieci z napadami drgawkowymi. Dlatego skala kropek pojawia się poniżej wyłącznie tam, gdzie kategorię podaje ta ostatnia charakterystyka.

⚠ Depresja oddechowa, bezdech i zatrzymanie oddychania

Depresja oddechowa jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym midazolamu. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej występuje często () z częstością do 5%, przy czym sama charakterystyka zastrzega, że jest ona również znanym następstwem napadu drgawkowego, a nie tylko działania benzodiazepiny. Bezdech i duszność są w tej charakterystyce bardzo rzadkie (), a skurcz krtani i zatrzymanie czynności oddechowej występują z nieznanej częstości ()². W charakterystykach preparatów do wstrzykiwań depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani i czkawka mają nieznaną częstość ()^1,5. Po podaniu roztworu doustnego opisywano dodatkowo hipoksemię, przejściowe desaturacje, niedrożność dróg oddechowych oraz rzężenia i głośne oddychanie³. Charakterystyka tabletek podaje depresję układu oddechowego wśród działań o nieznanej częstości ()⁴.

⚠ Zatrzymanie akcji serca, bradykardia i spadek ciśnienia tętniczego

Zatrzymanie akcji serca, bradykardia i zespół Kounisa, ten ostatni szczególnie po podaniu pozajelitowym, występują w charakterystykach preparatów do wstrzykiwań z nieznanej częstości (), podobnie jak niedociśnienie tętnicze i rozszerzenie naczyń krwionośnych^6,7. W charakterystyce roztworu do stosowania w jamie ustnej bradykardia, zatrzymanie akcji serca, niedociśnienie tętnicze i rozszerzenie naczyń są bardzo rzadkie (), przy czym charakterystyka zaznacza, że są to działania odnotowane po podaniu midazolamu we wstrzyknięciu, które mogą wystąpić także przy podaniu na śluzówkę jamy ustnej². Po roztworze doustnym opisywano tachykardię i bradykardię³.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i wstrząs anafilaktyczny

Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy i wstrząs anafilaktyczny występują po podaniu pozajelitowym z nieznanej częstości ()^1,5. W charakterystyce roztworu do stosowania w jamie ustnej reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy również mają nieznaną częstość (), a obrzęk naczynioruchowy odnotowano po dopuszczeniu produktu do obrotu². Charakterystyka tabletek wskazuje, że reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy mogą wystąpić u osób podatnych⁴.

⚠ Uzależnienie fizyczne, objawy odstawienne i drgawki z odstawienia

Stosowanie midazolamu nawet w dawkach leczniczych może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, zwłaszcza po nagłym odstawieniu, mogą wystąpić objawy odstawienne łącznie z drgawkami, a odnotowano także przypadki nadużywania leku. Kategoria częstości nie jest przypisana^6,7. Przy stosowaniu tabletek nagłe przerwanie leczenia grozi zespołem abstynencyjnym lub zespołem z odbicia, w tym bezsennością z odbicia, zmianami nastroju, lękiem i niepokojem ruchowym, a rozwój uzależnienia obserwowano zwłaszcza u osób uzależnionych od leków⁴.

Sedacja, senność i obniżony poziom czuwania

Uspokojenie, senność i zmniejszony poziom świadomości po podaniu na śluzówkę jamy ustnej występują często (), podobnie jak ataksja, zawroty i ból głowy². Po podaniu we wstrzyknięciu sedacja przedłużająca się i pooperacyjna, obniżony poziom czuwania, senność, ból i zawroty głowy oraz ataksja mają nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka tabletek wymienia senność w ciągu dnia, ból i zawroty głowy, zmniejszoną czujność oraz ataksję jako objawy pojawiające się głównie na początku leczenia i zwykle ustępujące przy dalszym stosowaniu, a po zastosowaniu w premedykacji także sedację pooperacyjną⁴. Po roztworze doustnym opisywano długotrwałe lub nadmierne uspokojenie, ospałość, dyzartrię, akatyzję, niestabilność chodu i drżenie³.

Niepamięć następcza

Niepamięć następcza po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest niezbyt częsta ()². Po podaniu we wstrzyknięciu ma nieznaną częstość (), a czas jej utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki, przy czym w pojedynczych przypadkach obserwowano niepamięć trwającą dłużej niż do końca zabiegu⁵.

Reakcje paradoksalne i zaburzenia psychiczne

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej omamy i pobudzenie są niezbyt częste (), agresja, zaburzenia ruchowe i napaść fizyczna bardzo rzadkie (), a złość, stan splątania, wrogość i euforia występują z nieznanej częstości ()². Charakterystyki preparatów do wstrzykiwań wymieniają bez kategorii częstości stan splątania, dezorientację, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido oraz szeroki zestaw reakcji paradoksalnych obejmujący niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy i nieodpowiednie zachowanie⁶. Charakterystyka tabletek dodaje, że istniejąca wcześniej depresja może ujawnić się w trakcie leczenia benzodiazepiną, a takie działania częściej występują u osób w podeszłym wieku⁴.

Drgawki u wcześniaków i noworodków

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki po podaniu midazolamu we wstrzyknięciu, bez przypisanej kategorii częstości^1,6. Charakterystyka roztworu do stosowania w jamie ustnej wymienia napady padaczkowe i reakcje paradoksalne jako bardzo rzadkie ()².

Nudności, wymioty i inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty po podaniu na śluzówkę jamy ustnej występują często (), a zaparcia i suchość w jamie ustnej bardzo rzadko ()². Po podaniu we wstrzyknięciu nudności, wymioty, zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej mają nieznaną częstość ()⁷. Charakterystyka roztworu doustnego wymienia wymioty i nudności, a także suchość w jamie ustnej i nadmierne wydzielanie śliny³.

Reakcje skórne

Świąd, wysypka i pokrzywka po podaniu na śluzówkę jamy ustnej są niezbyt częste ()², a po podaniu we wstrzyknięciu występują z nieznanej częstości ()⁵. Charakterystyka tabletek podaje, że reakcje skórne zgłaszano sporadycznie⁴.

Odczyny w miejscu wstrzyknięcia i powikłania żylne

Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia oraz zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica występują po podaniu pozajelitowym z nieznanej częstości ()^1,6. W charakterystyce roztworu do stosowania w jamie ustnej zakrzepica również ma nieznaną częstość (), a zmęczenie występuje często ()².

Upadki i złamania

U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano upadki i złamania kości, bez przypisanej kategorii częstości. Ryzyko jest większe u osób przyjmujących jednocześnie inne leki uspokajające, w tym pijących alkohol, oraz u osób w podeszłym wieku^7,4.

Podwójne widzenie i osłabienie mięśni

Charakterystyka tabletek wymienia podwójne widzenie oraz osłabienie mięśni jako objawy pojawiające się głównie na początku leczenia i zwykle ustępujące po kolejnych podaniach leku⁴. Po roztworze doustnym opisywano niewyraźne widzenie i podwójne widzenie, zwykle o niewielkim nasileniu, oraz zaburzoną kontrolę mięśniową³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a midazolam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych danych o bezpieczeństwie stosowania midazolamu w ciąży jest za mało, aby je jednoznacznie ocenić. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, podobnie jak przy innych benzodiazepinach, a danych o ekspozycji w pierwszych dwóch trymestrach brakuje. Midazolam może być stosowany w ciąży jedynie wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne¹. Charakterystyka tabletek formułuje to ostrzej i wskazuje, że sugeruje się zwiększone ryzyko wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze, a kobiecie w wieku rozrodczym należy zalecić kontakt z lekarzem, jeśli planuje ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży⁴.

Duże dawki midazolamu podane w ostatnim trymestrze lub podczas porodu wiązały się z zaburzeniami rytmu serca płodu, niedociśnieniem tętniczym, osłabieniem odruchu ssania, hipotermią i depresją oddechową u noworodka, a u matki z ryzykiem zachłyśnięcia². U noworodków matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne i objawy odstawienia w okresie poporodowym⁴. Charakterystyki preparatów podawanych okołozabiegowo odradzają stosowanie midazolamu do znieczulenia przy cięciu cesarskim^1,3.

Karmienie piersią a midazolam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stanowiska co do karmienia piersią różnią się między preparatami i trzeba je czytać osobno dla każdej postaci. Charakterystyka tabletek jest najbardziej restrykcyjna i stwierdza, że preparatu nie należy podawać matkom karmiącym piersią, ponieważ midazolam przenika do mleka⁴.

Charakterystyki preparatów stosowanych okołozabiegowo zalecają przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po podaniu midazolamu^1,3. Charakterystyka roztworu do stosowania w jamie ustnej podaje natomiast, że midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach, odpowiadających 0,6%, i że po pojedynczej dawce przerwanie karmienia piersią może nie być konieczne².

Produkty handlowe z midazolamem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Dormicum	tabletki powlekane 15 mg	Rp
Epistatus	roztwór do stosowania w jamie ustnej 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg	Rp
Midanium	roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml, 5 mg/ml	Lz
Midazolam Accord	roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 1 mg/ml	Lz
Midazolam hameln	roztwór do wstrzykiwań i do infuzji 1 mg/ml	Lz
Midazolamum Aguettant	roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 mg/ml	Lz
Ozased	roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym 2 mg/ml	Rpw