Olanzapina

Atypowy (drugiej generacji) lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych tienobenzodiazepiny, o działaniu przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym i stabilizującym nastrój. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych, kapsułek twardych oraz tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Stosowany u dorosłych w schizofrenii, w epizodach manii oraz w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie wiąże się z ryzykiem znacznego przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych oraz z sennością.

Działanie olanzapiny

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji, który różni się od klasycznych neuroleptyków tym, że działa jednocześnie na wiele układów receptorowych i silniej blokuje receptory serotoninowe niż dopaminowe. Dzięki temu łagodzi zarówno objawy wytwórcze (urojenia, omamy), jak i objawy ubytkowe schizofrenii, a przy tym rzadziej niż starsze leki wywołuje objawy pozapiramidowe. Wykazuje też działanie przeciwmaniakalne i stabilizujące nastrój, co uzasadnia jego stosowanie w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Lek przyjmuje się raz na dobę, niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jego wchłanianie. Poprawa stanu klinicznego pojawia się zwykle po kilku dniach lub tygodniach leczenia.

Farmakologia

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym i stabilizującym nastrój, wykazującym powinowactwo do licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3 i 5HT6, dopaminowych D1–D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1–M5, receptorów α1-adrenergicznych i histaminowych H1. W badaniach in vitro i in vivo wykazywała większe powinowactwo i większą aktywność wobec receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2¹.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego, mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu zaangażowane w czynności motoryczne. Tłumaczy to jej działanie przeciwpsychotyczne przy stosunkowo małym ryzyku zaburzeń ruchowych¹.

Farmakokinetyka

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, a stężenie maksymalne w osoczu (C_max) osiąga w ciągu 5–8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie¹.

Wiązanie olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93%, przy czym lek wiąże się głównie z albuminami oraz z α1-kwaśną glikoproteiną¹.

Olanzapina podlega metabolizmowi w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania, a w tworzeniu metabolitów uczestniczą cytochromy CYP1A2 oraz CYP2D6. Głównym metabolitem krążącym we krwi jest nieaktywny 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, a aktywność farmakologiczna zależy głównie od niezmienionej olanzapiny¹.

Średni okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji zależy od wieku i płci i u zdrowych osób dorosłych wynosi około 33 godzin, a u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) wydłuża się średnio do 51,8 godziny. Okres półtrwania jest nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn oraz u osób niepalących niż u palących, ponieważ palenie tytoniu indukuje metabolizm olanzapiny. Około 57% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów¹.

Wskazania leków z olanzapiną

Wszystkie postacie olanzapiny są wydawane na receptę i mają te same wskazania, obejmujące wyłącznie osoby dorosłe. Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii oraz jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii^1,2.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii³.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, lek jest wskazany w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej⁴.

Olanzapiny nie zaleca się u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, a także większy niż u dorosłych przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia lipidów i prolaktyny obserwowane w tej grupie¹.

Dawkowanie olanzapiny

Dawkę dobiera się do wskazania i stanu klinicznego, w zakresie od 5 mg do 20 mg na dobę. Zwiększanie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest możliwe dopiero po ponownej ocenie stanu klinicznego i nie częściej niż co 24 godziny.

Grupa / wskazanie	Dawka początkowa (raz na dobę)	Zakres dobowy / maksymalnie
Schizofrenia (dorośli)	10 mg	5–20 mg
Epizod manii, monoterapia (dorośli)	15 mg	5–20 mg
Epizod manii, terapia skojarzona (dorośli)	10 mg	5–20 mg
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej	10 mg (u leczonych wcześniej na manię kontynuować dotychczasową dawkę)	5–20 mg
Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej	rozważyć 5 mg	wg oceny klinicznej
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby	5 mg	ostrożne zwiększanie

Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków. W przypadku planowanego zakończenia leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki¹.

U pacjentów, u których występuje więcej niż jeden czynnik spowalniający metabolizm (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i ostrożne jej zwiększanie².

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej umieszcza się w ustach, gdzie szybko rozprasza się w ślinie i może zostać połknięta, ewentualnie bezpośrednio przed podaniem można ją rozpuścić w wodzie lub innym napoju. Tabletkę należy zażyć bezpośrednio po otwarciu blistra⁵.

Istotne przeciwwskazania do stosowania olanzapiny

Ryzyko jaskry z wąskim kątem przesączania

Olanzapina jest przeciwwskazana u pacjentów ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu olanzapiny

Zgony u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Olanzapiny nie zaleca się u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, ponieważ zwiększa ona śmiertelność oraz ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) odnotowano dwukrotnie większą częstość zgonów w grupie olanzapiny niż placebo (3,5% wobec 1,5%) oraz trzykrotnie częstsze zdarzenia naczyniowo-mózgowe, takie jak udar i przemijający napad niedokrwienny (1,3% wobec 0,4%). Zwiększona śmiertelność nie zależała od dawki ani czasu leczenia¹.

Przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne

Leczenie olanzapiną często wiąże się ze znacznym przyrostem masy ciała oraz z niepożądanymi zmianami stężenia glukozy i lipidów. Zaleca się kontrolę masy ciała przed rozpoczęciem leczenia oraz po 4, 8 i 12 tygodniach, a następnie raz na kwartał, a także oznaczanie stężenia glukozy i lipidów w trakcie terapii¹.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano hiperglikemię oraz rozwój lub nasilenie cukrzycy, niekiedy z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne. Czynnikiem predysponującym bywa wcześniejszy przyrost masy ciała, dlatego u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka należy regularnie kontrolować glikemię i obserwować objawy, takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz i osłabienie².

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas stosowania olanzapiny zgłaszano rzadkie przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego, stanu zagrażającego życiu, na który wskazują bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznej (wahania tętna i ciśnienia, tachykardia, obfite pocenie). Może mu towarzyszyć zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, rabdomioliza i ostra niewydolność nerek, a jego wystąpienie wymaga odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych¹.

Późne dyskinezy

Ryzyko późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia, dlatego przy pojawieniu się ich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu olanzapiny objawy te mogą przemijająco się nasilić lub dopiero wystąpić¹.

Wydłużenie odstępu QT i nagły zgon sercowy

Wydłużenie odstępu QTc występowało niezbyt często, a po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano nagłe zgony sercowe. Ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, z wrodzonym zespołem długiego QT, niewydolnością serca lub zaburzeniami stężenia potasu i magnezu¹.

Czynność wątroby

Często obserwowano przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza na początku leczenia. Ostrożność i kontrola są wskazane u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, objawami niewydolności wątroby lub przyjmujących leki hepatotoksyczne, a w razie rozpoznania zapalenia wątroby leczenie należy przerwać¹.

Neutropenia

Ostrożność jest wskazana u pacjentów z małą liczbą leukocytów lub granulocytów, przyjmujących leki mogące wywołać neutropenię albo z uszkodzeniem szpiku w wywiadzie. Neutropenię często zgłaszano u pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem².

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego, dlatego u osób powyżej 65 lat zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego¹.

Objawy po nagłym odstawieniu

Rzadko po nagłym przerwaniu stosowania olanzapiny zgłaszano ostre objawy, takie jak pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty, dlatego przy kończeniu leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ lek może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje olanzapiny

Fluwoksamina i inne inhibitory CYP1A2 + olanzapina

Olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, dlatego jego inhibitory zwiększają jej stężenie. Fluwoksamina zwiększała stężenie maksymalne olanzapiny średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn oraz pole pod krzywą odpowiednio o 52% i 108%, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, na przykład cyprofloksacyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny¹.

Palenie tytoniu i karbamazepina + olanzapina

Palenie tytoniu i karbamazepina indukują CYP1A2 i mogą zmniejszać stężenie olanzapiny, zwiększając jej klirens. Znaczenie kliniczne jest zwykle ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki¹.

Węgiel aktywny + olanzapina

Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną doustnie podanej olanzapiny o 50 do 60%, dlatego powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej¹.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + olanzapina

Ze względu na ośrodkowe działanie olanzapiny należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub przyjmujących inne leki hamujące aktywność ośrodkowego układu nerwowego¹.

Leki wydłużające odstęp QTc + olanzapina

Ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QTc¹.

Agoniści dopaminy + olanzapina

Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, dlatego nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z lekami podawanymi w chorobie Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem².

Działania niepożądane olanzapiny

Przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne

Zwiększenie masy ciała jest działaniem bardzo częstym () i istotnym klinicznie we wszystkich wyjściowych kategoriach wskaźnika masy ciała. Po krótkim leczeniu przyrost masy o co najmniej 7% występował u 22,2% pacjentów, a przy długotrwałym stosowaniu, trwającym co najmniej 48 tygodni, aż u 64,4% pacjentów. Zwiększenie stężenia cholesterolu, glukozy i triglicerydów, cukromocz oraz zwiększenie apetytu są działaniami częstymi ()¹.

Senność i zaburzenia ruchowe

Senność jest działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm i dyskineza występują często (). Dystonia, w tym rotacja gałek ocznych, późne dyskinezy, amnezja, dyzartria i zespół niespokojnych nóg są działaniami niezbyt częstymi ()¹.

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i objawy odstawienia

Złośliwy zespół neuroleptyczny oraz objawy odstawienia występują rzadko ()¹.

⚠ Napady drgawek

Napady drgawek są działaniem niezbyt częstym (), zgłaszanym w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie².

⚠ Cukrzyca z kwasicą ketonową

Rozwój lub nasilenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne, są działaniem niezbyt częstym ()¹.

⚠ Zaburzenia rytmu serca i nagła śmierć

Bradykardia oraz wydłużenie odstępu QT występują niezbyt często (), natomiast częstoskurcz komorowy lub migotanie komór oraz nagła śmierć mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zakrzep z zatorami

Niedociśnienie ortostatyczne występuje często (), a zakrzep z zatorami, w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich, jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i antycholinergiczne

Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej, występuje często (), a wzdęcia i nadmierne wydzielanie śliny niezbyt często (). Zapalenie trzustki ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występuje często (), natomiast zapalenie wątroby, w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne i mieszane uszkodzenie wątroby, ma nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia krwi

Eozynofilia, leukopenia i neutropenia występują często (), a małopłytkowość ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne (DRESS)

Wysypka występuje często (), nadwrażliwość na światło i łysienie niezbyt często (), a polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), potencjalnie zagrażająca życiu, ma nieznaną częstość ()¹.

Zwiększenie stężenia prolaktyny i zaburzenia seksualne

Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu jest działaniem bardzo częstym (), zwykle łagodnym. Zaburzenia erekcji u mężczyzn oraz zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet występują niezbyt często (), a brak miesiączki, powiększenie piersi, wydzielanie mleka u kobiet i priapizm rzadko (). Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn ma nieznaną częstość ()¹.

Rabdomioliza i bóle stawów

Bóle stawów występują często (), a rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) ma nieznaną częstość ()².

Objawy ogólne i wyniki badań

Astenia, zmęczenie, obrzęk i gorączka są działaniami częstymi (). W badaniach diagnostycznych często () stwierdza się zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i gamma-glutamylotransferazy, dużą aktywność fosfokinazy kreatynowej oraz duże stężenie kwasu moczowego¹.

Zaburzenia u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

W badaniach z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, poza zwiększoną częstością zgonów i zdarzeń naczyniowo-mózgowych, bardzo często () obserwowano nieprawidłowy chód i upadki, a często () zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a olanzapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, dlatego olanzapinę można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze są w grupie ryzyka objawów pozapiramidowych i objawów odstawienia o różnym nasileniu, takich jak pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia, dlatego ich stan należy starannie kontrolować¹.

Karmienie piersią a olanzapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych olanzapina przenika do mleka kobiecego, a średnia ekspozycja niemowlęcia w stanie stacjonarnym odpowiadała 1,8% dawki przyjętej przez matkę w przeliczeniu na masę ciała. Pacjentkom przyjmującym olanzapinę odradza się karmienie piersią¹.

Produkty handlowe z olanzapiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Egolanza	tabletki powlekane 5 mg, 10 mg	Rp
Ranofren	tabletki 5 mg	Rp
Zolafren	kapsułki twarde 5 mg	Rp
Zolaxa	tabletki powlekane 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg	Rp
Zylena	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 5 mg, 10 mg	Rp