Kwetiapina

Atypowy lek przeciwpsychotyczny (neuroleptyk drugiej generacji), pochodna dibenzotiazepiny. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w kilku postaciach o różnym schemacie dawkowania. Występuje w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (IR) przyjmowanych zwykle dwa razy na dobę, tabletek o przedłużonym uwalnianiu (XR, oznaczanych „SR”) przyjmowanych raz na dobę oraz zawiesiny doustnej. Substancją czynną jest kwetiapiny fumaran. Lek stosuje się w schizofrenii oraz w chorobie afektywnej dwubiegunowej, a postać o przedłużonym uwalnianiu dodatkowo jako lek wspomagający w dużej depresji.

Działanie kwetiapiny

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który działa jednocześnie na wiele układów receptorowych w mózgu. W odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków blokuje receptory dopaminowe słabiej i mniej wybiórczo, a silniej oddziałuje na receptory serotoninowe, dzięki czemu rzadziej wywołuje objawy pozapiramidowe. Silne powinowactwo do receptorów histaminowych odpowiada za senność, a do receptorów alfa-1-adrenergicznych za niedociśnienie ortostatyczne.

Znaczenie kliniczne ma czynny metabolit kwetiapiny, norkwetiapina, który powstaje w wątrobie i współtworzy profil działania leku, w tym jego składową przeciwdepresyjną.

Postać o przedłużonym uwalnianiu (XR) uwalnia substancję stopniowo, co pozwala przyjmować lek raz na dobę, podczas gdy postać o natychmiastowym uwalnianiu (IR) wymaga zwykle podawania dwa razy na dobę.

Farmakologia

Kwetiapina i jej czynny metabolit norkwetiapina oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi. Wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5HT₂ oraz dopaminergicznych D₁ i D₂. Przyjmuje się, że za działanie przeciwpsychotyczne i mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi neuroleptykami odpowiada silniejsze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT₂ niż D₂¹.

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, mają natomiast duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa-1-adrenergicznych oraz umiarkowane do receptorów alfa-2-adrenergicznych. Sama kwetiapina ma niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do kilku podtypów tych receptorów, co tłumaczy działania niepożądane o charakterze przeciwcholinergicznym. Hamowanie transportera noradrenaliny oraz częściowe działanie agonistyczne norkwetiapiny wobec receptorów 5HT_1A może przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej leku².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanie z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność¹. Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu stężenie maksymalne w osoczu (C_max) kwetiapiny i norkwetiapiny osiągane jest po około 6 godzinach od podania (T_max), a posiłek o dużej zawartości tłuszczu istotnie zwiększa wartości C_max i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o około 50% i 20%, dlatego tabletki XR należy przyjmować bez posiłku. Przy tej samej dawce dobowej AUC postaci o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu jest równoważne, ale C_max jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym².

Kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%¹.

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450, który odpowiada także za powstawanie i eliminację czynnego metabolitu norkwetiapiny. Po podaniu znakowanej radioizotopem kwetiapiny w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5% podanej substancji. Około 73% dawki jest wydalane z moczem, a 21% z kałem¹.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny². U osób w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest o około 30 do 50% mniejszy niż u dorosłych w wieku od 18 do 65 lat, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zmniejszony o około 25%, co może wymagać dostosowania dawki¹.

Wskazania leków z kwetiapiną

Wszystkie postacie kwetiapiny wydawane są na receptę. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz zawiesina doustna są wskazane w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, w tym epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, epizodów ciężkiej depresji w przebiegu tej choroby oraz w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie kwetiapiną³.

Postać o przedłużonym uwalnianiu ma dodatkowe wskazanie – jest stosowana w leczeniu skojarzonym epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, u których poprawa przy monoterapii lekiem przeciwdepresyjnym była niewystarczająca. Przed rozpoczęciem takiego leczenia należy uwzględnić profil bezpieczeństwa kwetiapiny².

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej⁴.

Dawkowanie kwetiapiny

Dla każdego wskazania obowiązuje odrębny schemat dawkowania. Postać o natychmiastowym uwalnianiu podaje się zwykle dwa razy na dobę (w depresji dwubiegunowej raz na dobę, przed snem), a postać o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, bez dzielenia, żucia i rozkruszania, oraz przyjmować bez posiłku.

Postać, wskazanie	Dawka	Uwagi
IR, schizofrenia (dorośli)	narastająco 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg w dniach 1.–4., następnie 300–450 mg na dobę w dwóch dawkach	zakres 150–750 mg na dobę zależnie od odpowiedzi3
IR, epizody maniakalne (dorośli)	narastająco 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg w dniach 1.–4., dalej do 800 mg w dwóch dawkach	dawka podtrzymująca 200–800 mg na dobę3
IR, epizody depresji dwubiegunowej (dorośli)	narastająco 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg w dniach 1.–4., raz na dobę przed snem	zalecana dawka 300 mg na dobę3
XR, schizofrenia i epizody maniakalne (dorośli)	300 mg w dniu 1., 600 mg w dniu 2., raz na dobę przed posiłkiem	zakres 400–800 mg na dobę5
XR, epizody depresji dwubiegunowej (dorośli)	narastająco 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg w dniach 1.–4., raz na dobę przed snem	zalecana dawka 300 mg na dobę5
XR, leczenie wspomagające w dużej depresji (dorośli)	50 mg na dobę w dniach 1.–2., 150 mg na dobę w dniach 3.–4., przed snem	najmniejsza skuteczna dawka, zwiększenie do 300 mg zależnie od stanu pacjenta6

U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od mniejszych dawek i zwiększać je wolniej. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie rozpoczyna się od dawki dobowej 50 mg (postać XR) lub 25 mg (postać IR) i zwiększa stopniowo. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne⁶.

Istotne przeciwwskazania do stosowania kwetiapiny

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami układu cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, ponieważ prowadzą one do wielokrotnego zwiększenia stężenia kwetiapiny w osoczu^3,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu kwetiapiny

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Kwetiapina może pogarszać profil metaboliczny – powodować przyrost masy ciała, zwiększenie stężenia glukozy oraz niekorzystne zmiany stężenia lipidów. Parametry metaboliczne należy oceniać na początku leczenia i regularnie kontrolować w jego trakcie, a w razie pogorszenia postępować zgodnie z praktyką kliniczną². Rzadko opisywano hiperglikemię oraz rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie powiązane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii³.

Zgony i incydenty mózgowo-naczyniowe u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. Metaanaliza danych o atypowych lekach przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia ryzyko zgonu jest większe niż w grupie placebo, a stosowanie niektórych z tych leków wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem ryzyka powikłań mózgowo-naczyniowych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo w tej populacji śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% wobec 3,2% w grupie placebo, jednak przyczyny zgonów były różne i na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem kwetiapiny. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru³.

Wydłużenie odstępu QT

Stosowanie kwetiapiny zgodnie z charakterystyką nie powodowało trwałego wydłużenia odstępu QT, jednak w okresie porejestracyjnym zgłaszano jego wydłużenie w dawkach leczniczych i po przedawkowaniu. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających odstęp QT lub innych neuroleptyków, a także u osób w podeszłym wieku i pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią².

Senność i niedociśnienie ortostatyczne

Z leczeniem kwetiapiną wiąże się występowanie senności i uspokojenia, zwykle w pierwszych dniach terapii, oraz niedociśnienia ortostatycznego z zawrotami głowy, pojawiającego się głównie w okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać częstość upadków i urazów, szczególnie u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z chorobą układu krążenia lub naczyniową mózgu należy rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki³.

Objawy pozapiramidowe i dyskinezy późne

Stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych, w tym akatyzji, zwłaszcza w leczeniu epizodów depresji. W razie wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, ponieważ objawy te mogą nasilić się lub pojawić dopiero po zakończeniu terapii².

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, wiąże się złośliwy zespół neuroleptyczny, którego objawy obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie i zastosować odpowiednie postępowanie³.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych opisywano ciężką neutropenię, w większości przypadków w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a niektóre przypadki w okresie porejestracyjnym zakończyły się zgonem. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie gorączki, osłabienia lub bólu gardła, a leczenie przerwać, gdy liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l².

Myśli i zachowania samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu istotnej remisji. W krótkoterminowych badaniach w depresji dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń samobójczych u młodych dorosłych poniżej 25 lat. Pacjentów, zwłaszcza we wczesnej fazie leczenia i po zmianie dawki, należy ściśle monitorować³.

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Z tego względu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni².

Działanie przeciwcholinergiczne i zespół bezdechu sennego

W charakterystyce postaci o przedłużonym uwalnianiu zwrócono uwagę, że czynny metabolit norkwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów muskarynowych, dlatego kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu cholinolitycznym oraz u pacjentów z zastojem moczu, rozrostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano także przypadki zespołu bezdechu sennego, zwłaszcza u osób z nadwagą lub otyłością².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kwetiapina wpływa na czynność ośrodkowego układu nerwowego i może zaburzać czynności wymagające pełnej sprawności psychicznej. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu poznania indywidualnej wrażliwości na lek³.

Interakcje kwetiapiny

Inhibitory CYP3A4 + kwetiapina

Głównym enzymem metabolizującym kwetiapinę jest CYP3A4. Jednoczesne podanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększało AUC kwetiapiny 5- do 8-krotnie, dlatego łączne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia³.

Induktory enzymów wątrobowych + kwetiapina

Silne induktory enzymów wątrobowych, takie jak karbamazepina i fenytoina, znacząco zwiększają klirens kwetiapiny i zmniejszają jej stężenie w osoczu, co może osłabiać skuteczność leczenia. Fenytoina zwiększała klirens kwetiapiny o około 450%. Zmian leku indukującego enzymy należy dokonywać stopniowo, w razie potrzeby zastępując go lekiem nieindukującym, na przykład walproinianem sodu².

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + kwetiapina

Ze względu na oddziaływanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność podczas jej stosowania w skojarzeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem³.

Leki serotoninergiczne + kwetiapina

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może wywołać zespół serotoninowy, będący stanem zagrażającym życiu, dlatego zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki².

Leki wydłużające odstęp QT i zaburzające elektrolity + kwetiapina

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT³.

Tiorydazyna + kwetiapina

Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększa klirens kwetiapiny o około 70%, co może zmniejszać jej stężenie w osoczu².

Leki przeciwcholinergiczne + kwetiapina

Ze względu na muskarynowe działanie czynnego metabolitu norkwetiapiny należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym².

Działania niepożądane kwetiapiny

Profil działań niepożądanych postaci o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu jest w znacznej mierze wspólny. Do najczęstszych, zgłaszanych u co najmniej 10% pacjentów, należą senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zaburzenia metaboliczne oraz objawy pozapiramidowe.

Senność, zawroty i bóle głowy

Senność, zawroty głowy i ból głowy występują bardzo często (). Senność pojawia się zwykle w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i na ogół ustępuje podczas dalszego stosowania^1,2.

Zaburzenia metaboliczne (masa ciała, glikemia, lipidy)

Zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz zwiększenie masy ciała występują bardzo często ()^3,2. Zwiększenie łaknienia oraz zwiększenie stężenia glukozy we krwi do wartości hiperglikemicznych są częste (), cukrzyca i hiponatremia niezbyt częste (), a zespół metaboliczny występuje rzadko ()³.

Objawy pozapiramidowe i inne zaburzenia układu nerwowego

Objawy pozapiramidowe występują bardzo często (), a dyzartria często (). Napady drgawkowe, zespół niespokojnych nóg, dyskinezy późne oraz omdlenia są rzadkie ()¹. Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu w tej samej kategorii wymieniany jest dodatkowo stan splątania².

⚠ Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia serca

Częstoskurcz i kołatanie serca występują często (), a wydłużenie odstępu QT oraz rzadkoskurcz rzadko (). Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego są bardzo rzadkie ()³. Podczas leczenia neuroleptykami notowano ponadto komorowe zaburzenia rytmu, nagłe niespodziewane zgony, zatrzymanie czynności serca i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, uznawane za działania charakterystyczne dla tej grupy leków².

Niedociśnienie ortostatyczne i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Niedociśnienie ortostatyczne występuje często (), a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa rzadko ()³. W charakterystyce postaci o przedłużonym uwalnianiu jako bardzo rzadki () wymieniany jest również udar².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Suchość błony śluzowej jamy ustnej występuje bardzo często (), a zaparcie, niestrawność i wymioty często (). Zaburzenia połykania są niezbyt częste (), natomiast zapalenie trzustki i niedrożność jelit występują rzadko ()^3,2.

Zaburzenia krwi

Zmniejszone stężenie hemoglobiny występuje bardzo często (), leukopenia, zmniejszenie liczby neutrofilów i zwiększenie liczby eozynofilów często (), a małopłytkowość i niedokrwistość niezbyt często (). Agranulocytoza jest działaniem rzadkim ()^3,2.

Zaburzenia endokrynologiczne i tarczycy

Hiperprolaktynemia oraz zmiany stężenia hormonów tarczycy (zmniejszenie całkowitej i wolnej T4, całkowitej T3, zwiększenie TSH) występują często (), niedoczynność tarczycy niezbyt często (), a nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego rzadko ()³.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i gamma-glutamylotransferazy występuje często (), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) niezbyt często (), a żółtaczka i zapalenie wątroby rzadko ()².

⚠ Ciężkie skórne działania niepożądane

Obrzęk naczynioruchowy i zespół Stevensa-Johnsona występują rzadko (), a toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz zapalenie naczyń krwionośnych skóry bardzo rzadko ()².

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i objawy odstawienia

Objawy odstawienia występują bardzo często (), a złośliwy zespół neuroleptyczny i hipotermia bardzo rzadko ()^3,2.

Inne działania

Reakcja anafilaktyczna, rabdomioliza i zatrzymanie moczu występują rzadko ()³. Zaburzenia sprawności seksualnej są niezbyt częste (), a priapizm, mlekotok, obrzęk piersi i zaburzenia miesiączkowania rzadkie ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kwetiapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych umiarkowana liczba danych o ciążach z ekspozycją na kwetiapinę nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych, jednak dostępne dane nie pozwalają na sformułowanie ostatecznego wniosku, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród. Z tego względu kwetiapinę można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia³.

U noworodków matek stosujących leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, w trzecim trymestrze ciąży mogą wystąpić objawy pozapiramidowe lub objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania, w tym pobudzenie, zmiany napięcia mięśniowego, drżenie, senność, niewydolność oddechowa lub zaburzenia pobierania pokarmu, dlatego noworodki należy ściśle monitorować².

Karmienie piersią a kwetiapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych bardzo ograniczone dane dotyczące przenikania kwetiapiny do mleka kobiecego są niejednoznaczne i nie pozwalają określić rzeczywistej skali tego zjawiska podczas stosowania dawek leczniczych. Ze względu na brak jednoznacznych danych należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki³.

Produkty handlowe z kwetiapiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ketrel	tabletki powlekane 25 mg, 100 mg, 200 mg	Rp
Kvelux SR	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg, 200 mg, 300 mg	Rp
Kwetina	tabletki powlekane 300 mg	Rp
Kwexyma	zawiesina doustna 25 mg/ml	Rp