Takrolimus (miejscowo, maść)

Miejscowy inhibitor kalcyneuryny stosowany na skórę w leczeniu atopowego zapalenia skóry, zaliczany do leków przeciw dermatozom działających bez kortykosteroidów. To hasło dotyczy wyłącznie postaci miejscowej dermatologicznej – maści (0,03% i 0,1%). Doustny i pozajelitowy takrolimus stosowany ogólnoustrojowo jako lek immunosupresyjny po przeszczepieniu narządów to odrębna postać i odrębne zastosowanie, opisane osobno. Maść jest jednoskładnikowa, wydawana na receptę, dostępna w dwóch mocach: 0,03% (dla dorosłych oraz dzieci w wieku od 2 lat) i 0,1% (tylko dla dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i powyżej).

Działanie takrolimusu

Takrolimus w maści jest lekiem stosowanym miejscowo w atopowym zapaleniu skóry, który zamiast działania glikokortykosteroidu hamuje miejscową reakcję zapalną w skórze. Wygasza świąd, rumień i wyprysk, nie powodując przy tym atrofii (ścieńczenia) skóry, co odróżnia go od miejscowych glikokortykosteroidów przy stosowaniu na wrażliwe okolice, takie jak twarz i szyja. Działa selektywnie w skórze, a jego wchłanianie do krwi jest niewielkie.

Farmakologia

Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni poznany. Poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) takrolimus hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie interleukin IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 oraz innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ¹.

W badaniach in vitro takrolimus hamował aktywujące działanie komórek Langerhansa na limfocyty T oraz uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili. W modelach zwierzęcych maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne przypominające atopowe zapalenie skóry, a takrolimus nie zmniejszał grubości skóry i nie powodował jej zaniku. U ludzi takrolimus w maści nie wpływał na syntezę kolagenu².

Farmakokinetyka

Po zastosowaniu miejscowym stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie i jeśli w ogóle możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. Dane od zdrowych osób wskazują, że po jednorazowym lub wielokrotnym nałożeniu maści ekspozycja układowa na takrolimus jest niewielka lub nie występuje¹.

U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (dorosłych i dzieci) leczonych maścią z takrolimusem (0,03–0,1%) stężenie we krwi wynosiło poniżej 1,0 ng/mL, a wartości wyższe, jeśli wystąpiły, miały charakter przemijający. Ekspozycja układowa wzrasta wraz z wielkością leczonej powierzchni, ale zarówno stopień, jak i szybkość wchłaniania maleją w miarę poprawy stanu skóry. Nie stwierdzano kumulacji takrolimusu przy długotrwałym leczeniu¹.

Po miejscowym zastosowaniu takrolimus przechodzi swoiście do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego. Ze względu na niską ekspozycję układową znaczne wiązanie z białkami osocza (ponad 98,8%) nie ma klinicznie istotnego znaczenia. Takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, natomiast dostępny układowo podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z udziałem CYP3A4².

Klirens takrolimusu po podaniu dożylnym jest niski, a średni klirens całkowity wynosi około 2,25 l/h. Po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu maści średni okres półtrwania (t_½) takrolimusu oceniono na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci².

Wskazania leków z takrolimusem

Maść z takrolimusem, wydawana na receptę, jest wskazana u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry. U dorosłych i młodzieży (w wieku 16 lat i powyżej) stosuje się ją w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. U dzieci w wieku od 2 lat stosuje się ją, gdy konwencjonalne leczenie miejscowymi kortykosteroidami nie przyniosło oczekiwanego rezultatu¹.

Osobnym wskazaniem jest leczenie podtrzymujące umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów. Dotyczy ono pacjentów, u których z dużą częstością (4 razy w roku lub częściej) występuje zaostrzenie choroby i którzy początkowo odpowiadali na leczenie maścią z takrolimusem stosowaną dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni².

Moc 0,1% jest przeznaczona dla dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i powyżej, natomiast u dzieci w wieku od 2 lat należy stosować produkt o mniejszej mocy – 0,03%¹.

Dawkowanie takrolimusu

Grupa wiekowa	Sposób stosowania	Uwagi
Dorośli i młodzież (16 lat i powyżej) – faza ostra	maść 0,1% cienką warstwą dwa razy na dobę do ustąpienia zmian, a przy poprawie próba zmniejszenia częstości lub zmiana na maść 0,03%	leczenie krótkotrwałe lub długotrwałe przerywane, nie w sposób ciągły
Dorośli i młodzież (16 lat i powyżej) – leczenie podtrzymujące	maść 0,1% raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. poniedziałek i czwartek), z 2–3 dniowymi przerwami	ocena stanu po 12 miesiącach leczenia
Dzieci (od 2 lat) – faza ostra	maść 0,03% dwa razy na dobę przez okres do trzech tygodni, następnie raz na dobę do ustąpienia zmian	wyłącznie moc 0,03%
Dzieci (od 2 lat) – leczenie podtrzymujące	maść 0,03% raz na dobę przez dwa dni w tygodniu, z 2–3 dniowymi przerwami	ocena stanu po 12 miesiącach leczenia
Dzieci poniżej 2 lat	nie stosować	brak wystarczających danych

Maść nanosi się cienką warstwą na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Można ją stosować na każdą część ciała, w tym twarz, szyję i zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Leczenie fazy ostrej należy rozpocząć przy pierwszych objawach choroby i prowadzić do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Poprawę obserwuje się zwykle w ciągu tygodnia, a jeżeli po dwóch tygodniach leczenia nie ma objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. W ciągu 2 godzin od nałożenia maści nie należy stosować środków zmiękczających na tę samą powierzchnię, a po nałożeniu maści należy umyć ręce, o ile nie są one celem leczenia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania takrolimusu

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego przeciwwskazaniem do stosowania maści jest nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub którąkolwiek substancję pomocniczą¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu takrolimusu

Możliwe ryzyko nowotworów złośliwych

U pacjentów po przeszczepieniu narządów długotrwałe narażenie na silną immunosupresję podczas układowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych maścią z takrolimusem nie stwierdzono znaczącego układowego stężenia leku, a rola miejscowego działania immunosupresyjnego nie jest znana. Na podstawie badań długoterminowych nie potwierdzono związku między stosowaniem maści a rozwojem nowotworów złośliwych, jednak nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków. Dlatego zaleca się stosowanie maści o najniższej skutecznej mocy, z najmniejszą częstotliwością i przez najkrótszy okres, zgodnie z oceną stanu klinicznego².

Nie stosować na zmiany nowotworowe i przednowotworowe

Maści nie należy stosować na powierzchnię skóry, jeżeli uważa się, że mogą to być zmiany nowotworowe lub przednowotworowe. Każdą nową zmianę skórną inną niż dotychczasowy wyprysk w obrębie leczonej powierzchni powinien ocenić lekarz¹.

Ochrona przed słońcem i promieniowaniem UV

W czasie leczenia należy ograniczać narażanie skóry na promieniowanie słoneczne oraz unikać promieniowania ultrafioletowego z solarium i leczenia UVB lub UVA w skojarzeniu z psoralenami (PUVA). Pacjentom należy zalecić odpowiednie metody ochrony, takie jak ograniczenie czasu przebywania na słońcu, stosowanie preparatów z filtrami przeciwsłonecznymi i okrywanie skóry odpowiednią odzieżą².

Nie stosować na skórę zakażoną

Przed rozpoczęciem stosowania maści należy zlikwidować zakażenie w miejscu leczenia, ponieważ pacjenci z atopowym zapaleniem skóry mają skłonność do powierzchniowych zakażeń skóry, a skuteczności i bezpieczeństwa maści w leczeniu atopowego zapalenia skóry z towarzyszącym zakażeniem nie badano. Leczenie maścią wiąże się ze zwiększonym narażeniem na zapalenie mieszków włosowych oraz zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex (wyprysk opryszczkowy, opryszczka zwykła, opryszczka wargowa, wysiew ospopodobny Kaposiego)¹.

Pacjenci z immunosupresją i wadą bariery skórnej

Maści nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym upośledzeniem odporności ani u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Nie zaleca się jej także u pacjentów z wadą bariery skórnej, taką jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, ponieważ mogą one zwiększać wchłanianie takrolimusu i prowadzić do jego zwiększonego stężenia we krwi².

Powiększenie węzłów chłonnych

Powiększenie węzłów chłonnych zgłaszano w badaniach klinicznych niezbyt często (0,8%), najczęściej w związku z zakażeniem, ustępujące po odpowiednim leczeniu. Powiększenie węzłów obecne w chwili rozpoczęcia leczenia należy zbadać i monitorować, a przy jego utrzymywaniu się – wyjaśnić etiologię. Przy braku pewności co do przyczyny lub wystąpieniu ostrej mononukleozy zakaźnej należy rozważyć przerwanie leczenia¹.

Bez opatrunków okluzyjnych

Maści nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ tego sposobu podawania nie badano u pacjentów².

Unikanie kontaktu z oczami i błonami śluzowymi

Należy unikać kontaktu maści z oczami i błonami śluzowymi. W razie przypadkowego naniesienia na te powierzchnie maść trzeba starannie zetrzeć i przepłukać wodą¹.

Niewydolność wątroby

Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i mimo że stężenia we krwi po leczeniu miejscowym są małe, maść należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Maść z takrolimusem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje takrolimusu

Inhibitory CYP3A4 + takrolimus

Nie przeprowadzono typowych badań interakcji takrolimusu w postaci maści, a ponieważ takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze, przezskórne interakcje wpływające na jego metabolizm są mało prawdopodobne. Działanie ogólnoustrojowe po zastosowaniu miejscowym jest niewielkie (poniżej 1,0 ng/mL), przez co wpływ jednocześnie stosowanych inhibitorów CYP3A4 jest mało prawdopodobny. Nie można go jednak wykluczyć, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu znanych inhibitorów CYP3A4, takich jak erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem, u pacjentów z uogólnioną chorobą lub erytrodermią².

Szczepienia + takrolimus

U dzieci w wieku 2–11 lat badano interakcje ze szczepionką przeciwko Neisseria meningitidis grupy C skoniugowaną z białkiem. Nie zaobserwowano wpływu na bezpośrednią odpowiedź na szczepienie, wytworzenie pamięci immunologicznej ani odporność typu humoralnego i komórkowego¹.

Działania niepożądane takrolimusu

W badaniach klinicznych około 50% pacjentów doświadczyło różnego rodzaju działań niepożądanych pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Objawy te są zwykle łagodne do umiarkowanych i mają tendencję do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia².

Odczyny w miejscu podania

Pieczenie w miejscu podania oraz świąd w miejscu podania występują bardzo często (). Często () obserwuje się ciepło, rumień, ból, podrażnienie, parestezję oraz wysypkę w miejscu podania, a także parestezje i dyzestezje (zwiększoną wrażliwość skóry, uczucie pieczenia). Obrzęk w miejscu podania zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu z nieznaną częstością ()¹.

Zakażenia skóry

Miejscowe zakażenie skóry niezależnie od etiologii, obejmujące m.in. wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenie wirusami Herpes oraz wysiew ospopodobny Kaposiego, występuje często (). Zakażenie oka wirusem opryszczki zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu z nieznaną częstością ()².

Trądzik i trądzik różowaty

Trądzik występuje niezbyt często (). Trądzik różowaty oraz plamy soczewicowate zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu z nieznaną częstością ()¹.

Świąd

Świąd skóry występuje często ()².

Nietolerancja alkoholu

Nietolerancja alkoholu, objawiająca się wypiekami lub podrażnieniem skóry po spożyciu napojów alkoholowych, występuje często ()¹.

Zwiększone stężenie leku

Zwiększone stężenie leku we krwi zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu z nieznaną częstością (), głównie u pacjentów z chorobami skóry upośledzającymi barierę skórną².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a takrolimus

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania maści z takrolimusem u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnym. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane, dlatego maści nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Karmienie piersią a takrolimus

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane uzyskane u ludzi wskazują, że po podaniu układowym takrolimus przenika do mleka. Chociaż narażenie ogólnoustrojowe na takrolimus zastosowany w maści jest niewielkie, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia maścią².

Produkty handlowe z takrolimusem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Protopic	maść 0,03%	Rp
Protopic	maść 0,1%	Rp