Trandolapryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) o długim czasie działania, będący prolekiem przekształcanym w wątrobie do czynnego metabolitu trandolaprylatu. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci twardych kapsułek doustnych o różnej mocy. Stosowany w nadciśnieniu tętniczym oraz w zaburzeniach czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego, gdzie poprawia przeżywalność.

Działanie trandolaprylu

Trandolapryl należy do inhibitorów konwertazy angiotensyny, czyli leków hamujących enzym przekształcający angiotensynę I w angiotensynę II, silny czynnik obkurczający naczynia krwionośne. Zmniejszenie stężenia angiotensyny II prowadzi do rozszerzenia naczyń, obniżenia ciśnienia tętniczego oraz mniejszego wydzielania aldosteronu, hormonu zatrzymującego sód i wodę w organizmie.

Sam trandolapryl jest prolekiem, który dopiero po wchłonięciu ulega w wątrobie przekształceniu do czynnego metabolitu trandolaprylatu. Metabolit ten wiąże się silnie i trwale z konwertazą angiotensyny, dzięki czemu efekt obniżający ciśnienie utrzymuje się długo, co pozwala na podawanie leku raz na dobę.

Farmakologia

Trandolapryl jest niepeptydowym inhibitorem konwertazy angiotensyny zawierającym grupę karboksylową, ale bez grupy sulfhydrylowej. Wchłania się szybko, a następnie w wątrobie ulega biotransformacji w procesie nieswoistej hydrolizy do silnie i długo działającego czynnego metabolitu trandolaprylatu, który wiąże się silnie z konwertazą angiotensyny, wysycając miejsca wiązania. Podawanie trandolaprylu zmniejsza stężenie angiotensyny II, aldosteronu i przedsionkowego czynnika natriuretycznego oraz zwiększa aktywność reniny i stężenie angiotensyny I w osoczu¹.

Działanie hipotensyjne ujawnia się po godzinie i utrzymuje przez co najmniej 24 godziny, przy czym maksymalne działanie obserwuje się między ósmą a dwunastą godziną po podaniu. Z właściwości farmakologicznych trandolaprylu wynikają dodatkowe skutki jego działania u ludzi, to znaczy regresja przerostu mięśnia sercowego z poprawą czynności rozkurczowej oraz zwiększenie podatności tętnic².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym trandolapryl jest bardzo szybko wchłaniany, a jego stężenie w osoczu osiąga wartość maksymalną w ciągu około 1 godziny. Bezwzględna biodostępność trandolaprylu wynosi około 10%, a powstającego z niego trandolaprylatu około 13%, przy czym pokarm nie wpływa na stężenie maksymalne (C_max) ani na pole pod krzywą (AUC) trandolaprylatu¹.

W wyniku hydrolizy trandolaprylu powstaje trandolaprylat, czynny kwaśny metabolit, którego mediana czasu do stężenia maksymalnego (t_max) przypada między 3. a 8. godziną. Trandolapryl wiąże się z białkami osocza w około 80% niezależnie od stężenia, a jego objętość dystrybucji wynosi około 18 litrów. Wiązanie trandolaprylatu zależy od stężenia i rośnie od 65% do 94% w miarę jego zmniejszania, co wskazuje na wysycanie miejsc wiązania³.

Sam trandolapryl jest szybko usuwany z osocza, a jego średni okres półtrwania (t_½) wynosi mniej niż godzinę. W stanie stacjonarnym, osiąganym średnio po czterech dniach, efektywny okres półtrwania trandolaprylatu wynosi od 15 do 23 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Po podaniu doustnym około 33% dawki jest wydalane z moczem, a około 66% z kałem, przy czym z moczem w postaci trandolaprylatu wydala się od 9% do 14% podanej dawki².

Wskazania leków z trandolaprylem

Wszystkie preparaty trandolaprylu są twardymi kapsułkami doustnymi wydawanymi na receptę i mają te same zarejestrowane wskazania, a różnią się jedynie mocą, co pozwala dobrać dawkę do potrzeb pacjenta i stopniowo ją zwiększać.

Trandolapryl jest wskazany w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym¹.

Lek jest również wskazany w zaburzeniach czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego oraz w objawowej niewydolności serca. Wykazano, że trandolapryl zwiększa przeżywalność po zawale mięśnia sercowego u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa 35%), z objawami niewydolności serca lub bez nich, a długotrwałe leczenie istotnie zmniejsza ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz ryzyko nagłego zgonu i ciężkiej lub opornej na leczenie niewydolności serca³.

Dawkowanie trandolaprylu

Dawkowanie jest odrębne dla każdego wskazania. Kapsułki przyjmuje się doustnie raz na dobę, a dawkę zwiększa się stopniowo pod kontrolą reakcji pacjenta i wartości ciśnienia tętniczego.

Wskazanie i grupa	Dawka początkowa (raz na dobę)	Dawka docelowa lub maksymalna
Nadciśnienie tętnicze, dorośli	0,5–2 mg (u pacjentów rasy czarnej zwykle 2 mg)	podtrzymująca 1–4 mg, maksymalnie 4–8 mg na dobę
Zaburzenia czynności lewej komory po zawale, dorośli	0,5–1 mg, od 3. dnia po zawale	zwiększać do maksymalnie 4 mg raz na dobę
Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min	0,5 mg	ostrożne zwiększanie pod kontrolą lekarza
Ciężka niewydolność wątroby	0,5 mg	pod ścisłą kontrolą lekarską
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

W nadciśnieniu tętniczym dawkę zwiększa się co jeden do czterech tygodni. Jeśli reakcja na dawkę od 4 mg do 8 mg na dobę jest niezadowalająca, należy rozważyć skojarzenie z lekiem moczopędnym i (lub) antagonistą wapnia¹.

U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, odwodnionych lub z niedoborem sodu na 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia trandolaprylem w dawce 0,5 mg należy odstawić lek moczopędny, aby zmniejszyć ryzyko objawowego niedociśnienia. W niewydolności serca leczenie rozpoczyna się od 0,5 mg do 1 mg raz na dobę pod ścisłą kontrolą lekarza³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania trandolaprylu

Obrzęk naczynioruchowy po inhibitorze ACE w wywiadzie

Trandolapryl jest przeciwwskazany u pacjentów, u których po podaniu jakiegokolwiek inhibitora konwertazy angiotensyny wystąpił obrzęk naczynioruchowy¹.

Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioruchowym².

Drugi i trzeci trymestr ciąży

Stosowanie trandolaprylu jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży ze względu na toksyczne działanie na płód i noworodka¹.

Jednoczesne stosowanie z aliskirenem

Jednoczesne stosowanie trandolaprylu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 60 ml/min/1,73 m²)³.

Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem i walsartanem

Jednoczesne przyjmowanie trandolaprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, a leczenia trandolaprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tego produktu złożonego².

Środki ostrożności przy wydawaniu trandolaprylu

Objawowe niedociśnienie tętnicze

Po podaniu pierwszej dawki oraz podczas zwiększania dawki może wystąpić objawowe niedociśnienie, zwłaszcza u pacjentów odwodnionych lub z niedoborem sodu w wyniku stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializy, biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy odstawić leki moczopędne oraz uzupełnić objętość płynów i niedobór sodu. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi, u których nadmierny spadek ciśnienia może wywołać zawał serca lub incydent mózgowo-naczyniowy¹.

Suchy kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny może wystąpić suchy kaszel bez odkrztuszania, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Objaw ten warto uwzględnić przy różnicowaniu przyczyn przewlekłego kaszlu u osoby przyjmującej trandolapryl³.

Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Ryzyko jest zwykle nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale zwiększa się u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą, hipoaldosteronizmem oraz z zaburzeniami czynności lewej komory po zawale, a także przy jednoczesnym stosowaniu suplementów potasu, substytutów soli kuchennej, leków moczopędnych oszczędzających potas, trimetoprimu lub kotrimoksazolu, a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny II. U tych pacjentów należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek².

Obrzęk naczynioruchowy w trakcie leczenia

Trandolapryl może powodować obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, języka, głośni i (lub) krtani, występujący częściej u pacjentów rasy czarnej. Obrzęk twarzy i głośni może zagrażać życiu z powodu niedrożności dróg oddechowych, a w razie zajęcia języka, głośni lub krtani należy natychmiast podać podskórnie 0,3–0,5 ml roztworu adrenaliny (1:1000). Opisywano także obrzęk naczynioruchowy jelit, który należy brać pod uwagę u pacjenta zgłaszającego ból brzucha. Po wystąpieniu obrzęku leczenie należy natychmiast przerwać¹.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, zastoinową niewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej lub po przeszczepieniu nerki istnieje ryzyko nasilenia zaburzeń czynności nerek, dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min może być konieczne zmniejszenie dawki oraz monitorowanie czynności nerek. U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych od małych dawek³.

Agranulocytoza i hamowanie czynności szpiku

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano agranulocytozę i hamowanie czynności szpiku kostnego, częściej u pacjentów z niewydolnością nerek i współistniejącymi kolagenozami (na przykład toczniem rumieniowatym lub twardziną układową). U takich pacjentów, zwłaszcza przyjmujących jednocześnie glikokortykosteroidy lub antymetabolity, należy regularnie kontrolować liczbę krwinek białych².

Zaburzenia czynności wątroby

Trandolapryl jest prolekiem metabolizowanym w wątrobie do czynnego metabolitu, dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby, u których stężenia leku znacznie wzrastają, leczenie należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg raz na dobę i prowadzić pod stałą kontrolą lekarską¹.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne przy odczulaniu i aferezie

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i jednocześnie poddawanych odczulaniu na jady owadów, aferezie lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub hemodializie przez błony wysokoprzepływowe mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Przed planowanym odczulaniem należy rozważyć tymczasowe odstawienie trandolaprylu³.

Zawartość laktozy

Kapsułki zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Trandolapryl zwykle nie wpływa istotnie na sprawność psychofizyczną, jednak u niektórych osób inhibitory ACE mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia, po zmianie leku oraz po spożyciu alkoholu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki¹.

Interakcje trandolaprylu

Sakubitryl i walsartan + trandolapryl

Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Między odstawieniem jednego a rozpoczęciem drugiego leczenia należy zachować odstęp 36 godzin¹.

Racekadotryl, inhibitory mTOR i wildagliptyna + trandolapryl

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka. Rozpoczynając te leki u pacjenta już przyjmującego trandolapryl, należy zachować ostrożność².

Leki moczopędne oszczędzające potas i suplementy potasu + trandolapryl

Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu oraz substytuty soli kuchennej zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy. Ostrożność dotyczy także trimetoprimu i kotrimoksazolu, które działają jak diuretyk oszczędzający potas. Leczenia skojarzonego zwykle się nie zaleca, a jeśli jest konieczne, wymaga częstej kontroli potasu³.

Antagoniści receptora angiotensyny II i aliskiren + trandolapryl

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron przez jednoczesne stosowanie inhibitora ACE, antagonisty receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek, dlatego nie jest zalecana. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy łączyć inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + trandolapryl

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy w większych dawkach przeciwzapalnych, mogą osłabiać działanie hipotensyjne trandolaprylu oraz w sposób addytywny zwiększać stężenie potasu i pogarszać czynność nerek. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia takim lekiem należy częściej kontrolować ciśnienie tętnicze².

Lit + trandolapryl

Trandolapryl może zmniejszać wydalanie litu i zwiększać jego stężenie w surowicy, dlatego podczas leczenia skojarzonego należy kontrolować stężenie litu³.

Leki przeciwcukrzycowe + trandolapryl

Podczas jednoczesnego stosowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych działanie obniżające stężenie glukozy we krwi może się nasilać, co zwiększa ryzyko hipoglikemii¹.

Cyklosporyna i heparyna + trandolapryl

Podczas jednoczesnego stosowania trandolaprylu z cyklosporyną lub heparyną może wystąpić hiperkaliemia, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy².

Leki obniżające ciśnienie, alkohol i sympatykomimetyki + trandolapryl

Alkohol oraz leki znieczulające i neuroleptyki lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie hipotensyjne i zwiększają ryzyko niedociśnienia, natomiast leki sympatykomimetyczne mogą to działanie osłabiać. Pacjent powinien pozostawać pod kontrolą lekarza³.

Działania niepożądane trandolaprylu

Wszystkie trzy moce preparatu mają identyczny profil działań niepożądanych opisany w tej samej charakterystyce produktu leczniczego. Poniżej pogrupowano działania istotne klinicznie oraz wszystkie ciężkie.

Suchy kaszel

Kaszel, typowo suchy i bez odkrztuszania, jest działaniem częstym () i stanowi charakterystyczne działanie niepożądane inhibitorów ACE, ustępujące po odstawieniu leku. Kaszel z odkrztuszaniem opisywano rzadko ()^1,3,2.

⚠ Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy skóry i tkanki podskórnej jest działaniem rzadkim (), a obrzęk naczynioruchowy jelit ma nieznaną częstość (). Obrzęk obejmujący twarz, język, głośnię lub krtań może zagrażać życiu, dlatego jest to jedno z najważniejszych działań niepożądanych z punktu widzenia bezpieczeństwa².

⚠ Hiperkaliemia

Hiperkaliemia jest działaniem o nieznanej częstości (), wynikającym z hamowania uwalniania aldosteronu, i nabiera znaczenia zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą oraz przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu¹.

⚠ Zaburzenia krwi i agranulocytoza

Niedokrwistość, leukopenia oraz zaburzenia dotyczące płytek krwi i krwinek białych są działaniami rzadkimi (), natomiast pancytopenia, agranulocytoza, zmniejszenie liczby płytek krwi oraz niedokrwistość hemolityczna mają nieznaną częstość ()³.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka są działaniami o nieznanej częstości (). Wysypka i świąd występują niezbyt często (), a zapalenie skóry bardzo rzadko ()².

⚠ Zaburzenia serca

Kołatanie serca jest działaniem niezbyt częstym (), a zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia, bradykardia, niewydolność serca i dusznica bolesna występują rzadko (). Blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca mają nieznaną częstość ()¹.

Niedociśnienie tętnicze

Niedociśnienie tętnicze jest działaniem częstym (), a niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko (), podobnie jak nagłe zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, które opisywano niezbyt często ()³.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy i zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego są działaniami częstymi (), senność występuje niezbyt często (), a incydent naczyniowo-mózgowy, omdlenie, migrena, parestezje i zaburzenia smaku – rzadko (). Przemijający napad niedokrwienny oraz krwotok mózgowy mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, biegunka, zaparcie i ból żołądka są działaniami niezbyt częstymi (), a wymioty, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i ból brzucha – rzadkimi (). Niedrożność jelit i zapalenie trzustki mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby jest działaniem rzadkim (), cholestaza bardzo rzadkim (), a żółtaczka i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby mają nieznaną częstość ()³.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstomocz, wielomocz, niewydolność nerek i azotemia są działaniami rzadkimi ()².

Zaburzenia wzwodu i objawy ogólne

Zaburzenia wzwodu są działaniem niezbyt częstym (), osłabienie jest częste (), obrzęki obwodowe i ból w klatce piersiowej występują niezbyt często (), a uczucie zmęczenia – rzadko ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a trandolapryl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze ich stosowanie jest przeciwwskazane. Narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa, a po potwierdzeniu ciąży trandolapryl należy natychmiast odstawić¹.

Karmienie piersią a trandolapryl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ze względu na brak danych o stosowaniu trandolaprylu podczas karmienia piersią nie zaleca się jego stosowania, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Zaleca się podawanie innych leków o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w tym okresie³.

Produkty handlowe z trandolaprylem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Gopten 0,5	kapsułki twarde 0,5 mg	Rp
Gopten 2,0	kapsułki twarde 2 mg	Rp
Gopten 4,0	kapsułki twarde 4 mg	Rp