Apealea

ro Jedna fiolka zawiera 60 mg paklitakselu.

ob

Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego).

do

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

e ni Jedna fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera do około 3,60 mg (0,157 mmol) sodu. e cz Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. sz

pu

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

na

Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.

ia en

po

Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem o

otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1).

eg

aż

Produkt Apealea należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w w

ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami z paklitakselu.

be

Dawkowanie

y

Zalecana dawka icz produktu Apealea to 250 mg/m 2 powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA), podawane przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, zn

zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min.

ec

Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia

W przypadku t l pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom neutrofilów uk < 1,5 × 10 9 /l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom płytek < 100 × 10 9 /l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego od poziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10 9 /l. W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m 2 i dodatkowo o Pr

25 mg/m 2 (patrz tabela 1).

W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny.

tu Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. ro

ob Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki

do

a Stopień nasilenia działań niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology zn

Criteria for Adverse Events (CTCAE).

b Należy ec zredukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l).

t l

Szczególne uk grupy pacjentów

od Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna Pr

granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%. Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2).

tu

W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest ro dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz ob punkty 4.4 i 5.2).

do

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość przesączania e kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) ni można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punkt e 5.2).

cz

Osoby w podeszłym wieku sz Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalecane dla wszystkich pu pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej.

do Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej na ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę.

ia Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w en tym badaniu).

ol

Pacjenci rasy innej niż biała

zw

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do zalecenia dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4).

po

W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1.

o

eg

Dzieci i młodzież

Stosowanie paklitakselu u dzieci i n młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak aż jajowodu. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat.

w

Sposób podawania z

be

Produkt Apealea jest przeznaczony do podania dożylnego.

y

Po rekonstytucji icz proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zn

zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do ec

rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia t l podania pełnej dawki.

uk

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

od

Pr

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l.

tu

Hematologia ro

ob Paklitaksel powoduje supresję szpiku (przede wszystkim neutropenię). Neutropenia to działanie niepożądane zależne od dawki i ograniczające dawkę. Z tego względu podczas leczenia produktem do Apealea należy często oznaczać pełną morfologię krwi. W głównym badaniu przedrejestracyjnym około jedna trzecia pacjentów otrzymywała czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte e colony stimulating factor, GCSF) w celu leczenia neutropenii. Lekarze praktycy powinni rozważyć w ni indywidualnych przypadkach, czy pacjent może odnieść korzyść z GCSF. Nie należy podawać pacjentom kolejnego cyklu do czasu przywrócenia liczby neutrofilów o wartości e ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz cz przywrócenia liczby płytek o wartości ≥ 100 × 10 9 /l. Pacjentów z małą liczbą neutrofilów, należy poinformować o zwiększonym ryzyku zakażeń. Ryzyko supresji szpiku wzrasta sz ze względu na leczenie w połączeniu z karboplatyną. W przypadku supresji szpiku należy przestrzegać zalecanych pu dawek produktu Apealea oraz karboplatyny (patrz punkt 4.2).

do

Neuropatia

na Obwodowa neuropatia czuciowa i neuropatia obwodowa to bardzo częste działania niepożądane. W przypadku neuropatii czuciowej lub ruchowej stopnia ≥ 2 według CTCAE należy wstrzymać leczenie ia do czasu ustąpienia do stopnia < 2, a następnie we wszystkich kolejnych cyklach stosować en zredukowaną dawkę (patrz punkt 4.2).

ol

Zaburzenia czynności wątroby

zw

Nie badano stosowania produktu Apealea u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak po

może u nich występować podwyższone ryzyko toksyczności, szczególnie wynikającej z supresji szpiku. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako bilirubina o

całkowita > 1 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN (patrz punkt 4.2) należy zachować ostrożność podczas eg

leczenia i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem dalszych zaburzeń czynności wątroby i supresji szpiku. Pacjentów, którzy n mają stężenie bilirubiny całkowitej > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN nie należy leczyć aż paklitakselem.

w

Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

z

Działania niepożądane be ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste. Jeśli po podaniu produktu Apealea występują u pacjenta nudności, wymioty i biegunka, można leczyć go lekamiprzeciwwymiotnymi y i (lub) przeciwbiegunkowymi. U pacjentów, u których wcześniej przy leczeniu cytotoksycznymi icz produktami leczniczymi występowały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, można rozważyć premedykację.

zn

Reakcje związane z wlewem

ec

Podczas t l infuzji produktu Apealea bardzo często występują reakcje miejscowe w miejscu wlewu. Do obserwowanych uk reakcji w miejscu infuzji należą ból, zapalenie żył, przebarwienia, zaczerwienienie, obrzęk i wysypka. Reakcje te występują częściej podczas pierwszej infuzji i można je złagodzić, od zmniejszając szybkość infuzji. Jeśli pacjent doświadcza silnego bólu lub innej ciężkiej reakcji na infuzję produktu Apealea, zaleca się rozważenie zastosowania centralnego dostępu żylnego. Należy Pr

zachować ostrożność i unikać przypadkowego wprowadzenia produktu podczas podawania dożylnego do otaczających tkanek. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek oznak podania pozanaczyniowego należy podjąć natychmiastowe działania: przerwać infuzję, zaaspirować płyn z cewnika lub kaniuli przed wycofaniem igły, podać w dotknięty obszar jałową sól fizjologiczną lub płyn Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i uważnie obserwować tę okolicę. W celu uniknięcia przypadkowego

podania do tkanek otaczających oraz zapewnienia podania dożylnego pełnej dawki należy przed podaniem i po podaniu przepłukać zestaw do infuzji i cewnik lub kaniulę.

Nadwrażliwość

tu Większość reakcji nadwrażliwości, związanych z produktem Apealea, ma łagodny do umiarkowanego stopień nasilenia i głównie obejmuje zaburzenia dotyczące skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia ro ogólnoustrojowe oraz zmiany w miejscu podania. Opisywano jednak ciężkie reakcje nadwrażliwości, ob w tym wstrząs anafilaktyczny. Mniej nasilone objawy, takie jak zaczerwienienie lub reakcje skórne, nie wymagają przerywania leczenia. Przypadki umiarkowane mogą wymagać przed kolejnymi do cyklami leczenia premedykacji kortykosteroidami, lekami antyhistaminowymi lub antagonistami H 2 .

Ciężkie reakcje, takie jak niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, duszności wymagające e preparatów rozszerzających oskrzela, obrzęk naczynioruchowy oraz uogólniona pokrzywka wymagają ni natychmiastowego przerwania podawania paklitakselu i rozpoczęcia leczenia objawowego. Pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje, nie należy ponownie poddawać ekspozycji na e paklitaksel. Należy cz uważnie obserwować pacjentów w trakcie leczenia, szczególnie te osoby, u których wcześniej doszło do reakcji nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy taksanów. sz

pu Rzeczywistej częstości, stopnia nasilenia i czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości z powodu produktu Apealea nie można było określić na etapie klinicznego opracowywania do produktu ze względu na terapię łączoną z karboplatyną. Nie można wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem, pojawiających się po infuzji karboplatyny.

na

Łysienie

ia en Łysienie jest bardzo częstym działaniem niepożądanym i występuje na wczesnym etapie leczenia.

Może mieć znaczący wpływ na to, jak pacjent postrzega siebie, i na jakość życia. Należy porozmawiać ol z pacjentem o prawdopodobieństwie wystąpienia tego efektu niepożądanego oraz o dostępnych zw

środkach, które pozwolą go złagodzić, na przykład stosowaniu czepków chłodzących. W badaniach z użyciem produktu Apealea 45% pacjentów zgłaszało łysienie w trakcie terapii.

po

Kardiotoksyczność

o

eg

U niektórych pacjentów otrzymujących produkt Apealea obserwowano niewydolność serca. W niektórych przypadkach pacjenci n byli wcześniej poddani ekspozycji na kardiotoksyczne produkty lecznicze, takie jak doksorubicyna, aż albo mieli problemy kardiologiczne w wywiadzie. Tacy pacjenci powinni być skrupulatnie monitorowani przez lekarzy pod kątem wystąpienia zdarzeń w

kardiologicznych.

z

Pacjenci w wieku 65 be i więcej lat

Nie było znaczącej y różnicy pomiędzy ogólną tolerancją w grupie w wieku 65–74 lat a pacjentami młodszymi. Dostępne icz są ograniczone dane dotyczące użycia u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Wobec tego faktu, jak również możliwości osłabienia i chorób współistniejących, należy uważnie zn

monitorować pacjentów w starszym wieku.

ec

Rasa

t l

Brak uk danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Apealea u pacjentów rasy innej niż biała.

Jednak badania dotyczące pacjentów z rakiem sutka, leczonych schematem zawierającym paklitaksel, od wskazują na potencjalnie podwyższone ryzyko neuropatii u pacjentów ras innych niż biała (patrz punkt 4.2).

Pr

Substancje pomocnicze

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera do około 1,6 g sodu na dawkę (0,9 g/m 2 BSA; 3,6 mg na ml), co odpowiada 80% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

tu

ob Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje pomiędzy produktem Apealea a innymi produktami leczniczymi.

do

Katalizatorem metabolizmu paklitakselu jest częściowo cytochrom P450, izoenzymy CYP2C8 i e CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując paklitaksel wraz ni z produktami leczniczymi, które hamują CYP2C8 albo CYP3A4 (np. ketokonazolem i innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem, e cz klopidogrelem, cymetydyną, rytonawirem, sakwinawirem, indynawirem i nelfinawirem), ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać jego toksyczność. Nie sz zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi, które indukują CYP2C8 lub CYP3A4 (np. pu rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, efawirenzem, newirapiną), ze względu na możliwość zmniejszonej skuteczności, wynikającej z obniżonej ekspozycji na do paklitaksel.

Apealea zawiera jako substancje pomocnicze mieszaninę dwóch pochodnych kwasu retinowego.

na Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wykazały, że pochodne te mają działanie hamujące na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu na CYP2D6. Wobec braku ia badań in vivo, dotyczących hamowania CYP2B6 i CYP2C9, należy zachować ostrożność przy en jednoczesnym stosowaniu produktu Apealea i substancji metabolizowanych głównie przez te enzymy CYP.

ol zw

Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z karboplatyną (patrz punkt 4.1).

Należy najpierw podawać produkt Apealea, a następnie karboplatynę. W oparciu o dane z po

piśmiennictwa nie należy oczekiwać żadnej istotnej klinicznie interakcji pomiędzy paklitakselem i karboplatyną.

o

eg

Obserwowano istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną między paklitakselem i cisplatyną. W przypadku podawania paklitakselu n przed cisplatyną profil bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w rozpuszczalniku jest zgodny z aż opisywanym dla stosowania go pojedynczo. Kiedy podawano paklitaksel w rozpuszczalniku po cisplatynie, pacjenci wykazywali bardziej nasiloną supresję szpiku i w

o około 20% obniżony klirens paklitakselu. Podobnego działania można oczekiwać dla produktu Apealea (paklitakselu micelarnego). z Pacjentki leczone paklitakselem mogą być w większym stopniu narażone na niewydolność be nerek w porównaniu do cisplatyny stosowanej pojedynczo w nowotworach złośliwych narządów ginekologicznych.

y

zn

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja

ec

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez t sześć l miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

od

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet ciężarnych.

Pr

Podejrzewa się, że paklitaksel podawany podczas ciąży może prowadzić do ciężkich wad urodzeniowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Paklitakselu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga takiego leczenia.

Karmienie piersią

Paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, produkt Apealea jest przeciwwskazany do stosowania w czasie laktacji. Na czas trwania terapii należy zaprzestać karmienia piersią.

tu

e Produkt leczniczy Apealea wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i ni obsługiwania maszyn. Produkt Apealea może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia e pojazdów i cz obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy. sz

pu

do Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta. Należy ukierunkować leczenie na główne oczekiwane objawy e toksyczności, a więc nudności, wymioty, biegunkę, supresję szpiku, obwodową neuropatię czuciową i ni neuropatię obwodową.

e cz

Mechanizm działania

ia en Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, który sprzyja budowie mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja prowadzi do ol zahamowania normalnej dynamicznej przebudowy sieci mikrotubul, kluczowej dla zasadniczych zw

funkcji interfazy i mitozy komórki. Ponadto paklitaksel pobudza tworzenie pęczków mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz powstawanie gwiazd mikrotubul w czasie mitozy.

Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa tu Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) ro

ob

do Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

e ni

e cz

Nieotwarta fiolka

sz 3 lata.

pu

Po rekonstytucji do

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w na temperaturze od 2 °C do 8 °C w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i przez okres 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), jeżeli produkt ia był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda en otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie ol został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik.

zw

po

Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C).

o

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

eg

Warunki przechowywania produktu n leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

aż

o

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

eg

Szczegółowe informacje o tym produkcie n leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. aż

w

z

be

y

icz

zn

ec

t l

uk

od

Pr

tu ro ob

do

e ni e cz sz pu do

na