Apretude

Każda fiolka zawiera 600 mg kabotegrawiru w 3 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową kabotegrawiru w ilości odpowiadającej 30 mg kabotegrawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 155 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.

Biała lub jasnoróżowa zawiesina.

Tabletka powlekana (tabletka).

Białe, owalne tabletki powlekane (o wymiarach około 8,0 mm na 14,3 mm), z wytłoczonym napisem „SV CTV” na jednej stronie.

Produkt Apretude jest wskazany, w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Produkt Apretude jest wskazany, w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w krótkotrwałej profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Tabletki Apretude mogą być przeznaczone do:

• doustnego stosowania wstępnego mającego na celu ocenę tolerancji produktu leczniczego Apretude przed podaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu.
• doustnej PrEP dla osób, które pominą zaplanowaną dawkę kabotegrawiru do wstrzykiwań.

Produkt Apretude powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przedekspozycyjnej przeciwko zakażeniu HIV.

Każde wstrzyknięcie musi być wykonane przez pracownika fachowego personelu medycznego.

Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru i przy każdym kolejnym wstrzyknięciu kabotegrawiru u osoby planującej stosowanie lub stosującej PrEP należy wykonać test na HIV-1 (patrz punkt 4.3). Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Apretude, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wybrać osoby wyrażające zgodę na przewidziany schemat dawkowania i pouczyć je o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem produktu leczniczego w zmniejszeniu ryzyka zakażenia HIV-1.

Pracownik ochrony zdrowia może wraz z osobą planującą stosowanie PrEP podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego stosowania wstępnego przed rozpoczęciem podawania produktu Apretude w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji

kabotegrawiru lub też rozpocząć u tej osoby bezpośrednie zastosowanie produktu Apretude do wstrzykiwań (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w tabeli 1 i w tabeli 2).

Dawkowanie

Doustne stosowanie wstępne

W celu zapoznania się z informacjami o doustnym stosowaniu wstępnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktu Apretude w postaci tabletek.

Wstrzyknięcie

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Jeśli wdrożono doustne stosowanie wstępne, pierwsze wstrzyknięcie należy zaplanować w ostatnim dniu doustnego stosowania wstępnego lub w ciągu 3 dni po tym dniu.

Po upływie jednego miesiąca, należy podać drugą dawkę 600 mg produktu Apretude w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Drugie, początkowe wstrzyknięcie dawki 600 mg, można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki.

Kontynuacja podawania produktu w postaci wstrzykiwań – w odstępie 2 miesięcy

Po podaniu drugiej dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia, zalecaną dawką podczas kolejnych wstrzyknięć u osób dorosłych jest pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 600 mg, podawane co 2 miesiące. Wstrzyknięcie można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie wstrzyknięcia.

Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania przy podawaniu domięśniowym Dawki początkowe Kontynuacja podawania produktu w postaci wstrzyknięć (w odstępie w postaci wstrzyknięcia miesiąca) (w odstępie dwóch miesięcy) Produkt leczniczy Bezpośrednie zastosowanie Dwa miesiące po podaniu ostatniej wstrzyknięć: miesiąc 1. i 2. dawki początkowej i co dwa miesiące w kolejnych miesiącach lub

Pominięcie dawki

Osoby, które pominęły zaplanowaną wizytę związaną z podaniem dawki w postaci wstrzyknięcia, należy ponownie poddać ocenie klinicznej w celu zapewnienia, że wznowienie PrEP jest właściwe.

Jeśli opóźnienie terminu wyznaczonej wizyty związanej z podaniem wstrzyknięcia wyniesie więcej niż 7 dni, będzie to oznaczało pominięcie dawki i wtedy można wdrożyć stosowanie doustne przez 2 miesiące (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru raz na dobę) w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem leku w postaci wstrzyknięcia. Pierwszą dawkę doustną kabotegrawiru (lub alternatywną doustną PrEP) należy przyjąć po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Zaleca się, aby stosowanie doustnej profilaktyki przedekspozycyjnej trwającej dłużej niż dwa miesiące przeprowadzać z zastosowaniem alternatywnego schematu PrEP zamiast kabotegrawiru w postaci doustnej.

Podawanie wstrzyknięć należy wznowić w ostatnim dniu stosowania kabotegrawiru w postaci doustnej lub w ciągu 3 dni po tym dniu, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania po pominięciu wstrzyknięć lub wdrożeniu stosowania kabotegrawiru w postaci doustnej (PrEP) zamiast wstrzyknięcia Pominięcie dawki Czas od ostatniego Zalecenie wstrzyknięcia Jeśli pominięto drugie wstrzyknięcie, a czas od pierwszego wstrzyknięcia wynosi:

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano stosowania kabotegrawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]).

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 do <60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i niedializowanych [patrz punkt 5.2]).

Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir.

U osób otrzymujących leczenie nerkozastępcze, kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabotegrawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie domięśniowe. Wstrzyknięcie należy wykonywać w górną, boczną część uda (zalecane, ponieważ ta okolica znajduje się z dala od głównych nerwów i naczyń krwionośnych) lub w okolicę pośladka (górny zewnętrzny kwadrant pośladka).

Należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia do naczynia krwionośnego.

Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, wstrzyknięcie należy wykonać tak szybko, jak to możliwe, jednak zawiesina może pozostawać w strzykawce do 2 godzin. Jeśli produkt pozostaje w strzykawce dłużej niż 2 godziny, napełnioną strzykawkę i igłę należy wyrzucić.

Podając produkt Apretude do wstrzykiwań, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni brać pod uwagę wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) osoby przyjmującej produkt leczniczy, w celu zapewnienia, że igła jest wystarczająco długa, aby dotrzeć do mięśnia pośladka.

Produkt Apretude powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przedekspozycyjnej przeciwko zakażeniu HIV.

Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru, u osoby planującej stosowanie PrEP należy wykonać test na HIV-1 (patrz punkt 4.3). Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Apretude, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wybrać osoby wyrażające zgodę na przewidziany schemat dawkowania i pouczyć je o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku w zmniejszeniu ryzyka zakażenia HIV-1.

Pracownik ochrony zdrowia może wraz z osobą planującą stosowanie PrEP podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego stosowania wstępnego przed rozpoczęciem podawania produktu Apretude w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz tabela 1) lub też rozpocząć u tej osoby bezpośrednie zastosowanie produktu Apretude do wstrzykiwań (patrz Charakterystyka produktu leczniczego Apretude w postaci wstrzyknięć).

Dawkowanie

Doustne stosowanie wstępne

W przypadku wdrożenia doustnego stosowania wstępnego, należy stosować produkt Apretude w postaci tabletek przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę produktu Apretude 30 mg raz na dobę, przyjmowaną z jedzeniem lub bez jedzenia.

Tabela 1 Zalecane dawkowanie Doustne stosowanie wstępne

Dawkowanie doustne w razie pominięcia dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań

Jeśli opóźnienie terminu wyznaczonej wizyty związanej z podaniem wstrzyknięcia wyniesie więcej niż 7 dni, można zastosować tabletki Apretude 30 mg raz na dobę, w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem produktu leczniczego w postaci wstrzyknięcia. Pierwszą dawkę doustną kabotegrawiru (lub alternatywną doustną PrEP) należy przyjąć po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Zaleca się, aby stosowanie doustnej profilaktyki przedekspozycyjnej trwającej dłużej niż dwa miesiące przeprowadzać z zastosowaniem alternatywnego schematu PrEP zamiast kabotegrawiru w postaci doustnej.

Do przyjmowania wstrzyknięć należy powrócić w ostatnim dniu stosowania kabotegrawiru w postaci doustnej lub w ciągu 3 dni po tym dniu (patrz ChPL dla produktu Apretude w postaci wstrzyknięć).

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki produktu Apretude w postaci tabletek, należy możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem, że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w ciągu 12 godzin, wówczas taka osoba nie powinna przyjmować pominiętej dawki i powinna po prostu powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Wymioty

Jeśli u osoby stosującej PrEP wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęciu produktu Apretude w postaci tabletek, powinna ona przyjąć następną tabletkę produktu Apretude. Jeśli wymioty wystąpią po upłynięciu 4 godzin od przyjęcia produktu Apretude, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki produktu Apretude do czasu zastosowania następnej zaplanowanej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]).

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 do <60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i niedializowanych [patrz punkt 5.2]).

Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U osób otrzymujących leczenie nerkozastępcze, kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabotegrawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Osoby z nieznanym lub dodatnim statusem zakażenia HIV-1 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1

Produkt Apretude może nie zawsze skutecznie zapobiegać zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Stężenia kabotegrawiru związane ze znaczącą aktywnością przeciwwirusową (> 4x stężenie hamujące skorygowane względem stężenia białka, ang. Protein Adjusted-Inhibitory Concentration, PA-IC90, patrz punkt 5.2) są osiągane i utrzymywane w ciągu godzin po rozpoczęciu doustnego stosowania wstępnego i w ciągu 7 dni od pierwszego wstrzyknięcia (bez doustnego stosowania wstępnego).

Dokładny czas od rozpoczęcia stosowania produktu Apretude jako PrEP w celu zapobiegnięcia zakażeniu HIV-1 do momentu uzyskania maksymalnej ochrony przed zakażeniem HIV-1 jest nieznany.

Produkt Apretude należy stosować jako PrEP w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, włączając w to stosowanie innych środków zapobiegania zakażeniu HIV-1 (np. znajomość statusu zakażenia HIV-1, regularne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).

Produkt Apretude należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono, że nie są zakażone HIV (patrz punkt 4.3). Przy każdym kolejnym wstrzyknięciu produktu Apretude należy potwierdzić, czy osoba przyjmująca produkt nie jest zakażona HIV. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i podejrzewa się niedawną (< 1 miesiąca) ekspozycję na HIV-1, status zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić.

Potencjalne ryzyko wytworzenia oporności

Istnieje potencjalne ryzyko wytworzenia oporności na kabotegrawir, jeśli osoba korzystająca z PrEP

zakazi się HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Apretude lub po jego odstawieniu (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań). Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest potwierdzenie ujemnego statusu w kierunku zakażenia HIV-1 przy każdym kolejnym przyjęciu dawki produktu Apretude w postaci wstrzyknięcia. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi, tak długo jak przyjmowany jest produkt Apretude.

Osoby, u których zdiagnozowano zakażenie HIV-1, powinny natychmiast rozpocząć stosowanie terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART).

Sam produkt Apretude nie stanowi kompletnej terapii przeciwretrowirusowej wobec HIV-1 i u niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały tylko produkt Apretude, pojawiły się mutacje oporności przeciwko HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zalecanego dawkowania

Osobom stosującym PrEP należy regularnie przypominać, aby ściśle przestrzegały zalecanego dawkowania w ramach doustnego stosowania wstępnego oraz wyznaczonych terminów wizyt związanych z przyjęciem wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 i zmniejszenia potencjalnego ryzyka wytworzenia oporności.

Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań

Stężenia resztkowe kabotegrawiru mogą pozostawać w krążeniu ogólnym przez dłuższy czas (do 12 miesięcy lub dłużej), dlatego należy wziąć pod uwagę profil przedłużonego uwalniania produktu Apretude do wstrzykiwań w razie jego odstawienia oraz stosować alternatywne, inne niż długo działające rodzaje PrEP, tak długo jak istnieje ryzyko zakażenia HIV w miesiącach po odstawieniu produktu Apretude (patrz punkt 5.2).

Pracownicy służby zdrowia powinni omówić stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Apretude z osobami będącymi w wieku rozrodczym lub w ciąży (patrz punkt 4.6).

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano bardzo rzadko w związku z podawaniem kabotegrawiru.

W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjenci powinni zostać poinformowani o oznakach i objawach oraz być ściśle monitorowani pod kątem reakcji skórnych. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, kabotegrawir należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywną formę PrEP (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja skórna, taka jak SJS lub TEN, w wyniku stosowania kabotegrawiru, nie wolno nigdy wznawiać u niego leczenia kabotegrawirem.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Apretude i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk

naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny takiej osoby, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2, Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań, i punkt 4.8).

Toksyczny wpływ na wątrobę

U ograniczonej liczby osób przyjmujących kabotegrawir z rozpoznaną wcześniej lub nierozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano wystąpienie toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych wdrażano doustne stosowanie wstępne kabotegrawiru w celu ułatwienia identyfikacji osób mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę.

Zaleca się obserwację kliniczną i badania laboratoryjne, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, produkt Apretude należy odstawić i zastosować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań).

Młodzież

Podczas stosowania kabotegrawiru zgłaszano przypadki wystąpienia myśli samobójczych i prób samobójczych, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania chorób psychicznych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, to biorąc pod uwagę podatność tej grupy, przed przepisaniem produktu osobom nastoletnim i okresowo podczas przyjmowania przez nie produktu Apretude, należy umożliwić im konsultację psychologiczną i należy postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność przepisując produkt Apretude do wstrzykiwań jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5).

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1

Produkt Apretude może nie zawsze skutecznie zapobiegać zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Stężenia kabotegrawiru związane ze znaczącą aktywnością przeciwwirusową (> 4x stężenie hamujące skorygowane względem stężenia białka, ang. Protein Adjusted-Inhibitory Concentration, PA-IC90, patrz punkt 5.2) są osiągane i utrzymywane w ciągu godzin po rozpoczęciu doustnego stosowania wstępnego. Dokładny czas od rozpoczęcia stosowania produktu Apretude jako PrEP w celu zapobiegnięcia zakażeniu HIV-1 do momentu uzyskania maksymalnej ochrony przed zakażeniem HIV-1 jest nieznany.

Produkt Apretude należy stosować jako PrEP w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, włączając w to stosowanie innych środków zapobiegania zakażeniu HIV-1 (np. znajomość statusu zakażenia HIV-1, regularne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).

Produkt Apretude należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono, że nie są zakażone HIV (patrz punkt 4.3). U osób przyjmujących produkt Apretude, regularnie i często należy potwierdzać czy nie są one zakażone HIV. Połączony test

antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i podejrzewa się niedawną (< 1 miesiąca) ekspozycję na HIV-1, status zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić.

Potencjalne ryzyko wytworzenia oporności

Istnieje potencjalne ryzyko wytworzenia oporności na kabotegrawir, jeśli osoba korzystająca z PrEP zakazi się HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Apretude lub po jego odstawieniu. Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest regularne i częste potwierdzanie ujemnego statusu w kierunku zakażenia HIV-1. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi, tak długo jak przyjmowany jest produkt Apretude. Osoby, u których zdiagnozowano zakażenie HIV-1, powinny natychmiast rozpocząć stosowanie terapii przeciwretrowirusowej (ang. anti-retroviral therapy, ART).

Sam produkt Apretude nie stanowi kompletnej terapii przeciwretrowirusowej wobec HIV-1 i u niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały tylko produkt Apretude, pojawiły się mutacje oporności przeciwko HIV-1.

Po odstawieniu produktu Apretude, u osób, które nadal są narażone na zakażenie HIV, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów PrEP i rozpocząć ich stosowanie w ciągu 2 miesięcy od przyjęcia ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru.

Znaczenie przestrzegania zalecanego dawkowania

Osobom stosującym PrEP należy regularnie przypominać, aby ściśle przestrzegały zalecanego dawkowania w ramach doustnego stosowania wstępnego w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 i zmniejszenia potencjalnego ryzyka wytworzenia oporności.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano bardzo rzadko w związku z podawaniem kabotegrawiru.

W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjenci powinni zostać poinformowani o oznakach i objawach oraz być ściśle monitorowani pod kątem reakcji skórnych. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, kabotegrawir należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywną formę PrEP (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja skórna, taka jak SJS lub TEN, w wyniku stosowania kabotegrawiru, nie wolno nigdy wznawiać u niego leczenia kabotegrawirem.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Apretude i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka,

której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny takiej osoby, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Toksyczny wpływ na wątrobę

U ograniczonej liczby osób przyjmujących kabotegrawir z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano wystąpienie toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych wdrażano doustne stosowanie wstępne kabotegrawiru w celu ułatwienia identyfikacji osób mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę.

Zaleca się obserwację kliniczną i badania laboratoryjne, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, produkt Apretude w postaci tabletek należy odstawić i zastosować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Młodzież

Podczas stosowania kabotegrawiru zgłaszano przypadki wystąpienia myśli samobójczych i prób samobójczych, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania chorób psychicznych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, to biorąc pod uwagę podatność tej grupy, przed przepisaniem produktu osobom nastoletnim i okresowo podczas przyjmowania przez nie produktu Apretude, należy umożliwić im konsultację psychologiczną i należy postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność przepisując produkt Apretude w postaci tabletek jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5).

Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Apretude w postaci tabletek (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru

Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i Tabela 3 poniżej). U osób wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Apretude w obecności inhibitorów UGT1A1.

Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe, nie są spodziewane zmiany wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp, jak i BCRP.

Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, substancję testową dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).

Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu.

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji kabotegrawiru w postaci przeznaczonej do wstrzykiwań. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w tabeli 3 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).

Tabela 3 Interakcje pomiędzy lekami

Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru

Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i Tabela 2 poniżej). U osób wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Apretude w obecności inhibitorów UGT1A1.

Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer

resistance protein, BCRP), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe, nie są spodziewane zmiany wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp, jak i BCRP.

Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, substancję testową dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Kabotegrawir może zwiększać AUC substratów OAT1/3 do około 80% i z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).

Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu.

Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w tabeli 2 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).

Tabela 2 Interakcje pomiędzy lekami

Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1

Doustne środki antykoncepcyjne

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o długo działającym profilu działania kabotegrawiru do wstrzykiwań. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją stosowania PrEP z zastosowaniem produktu Apretude (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ kabotegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany.

Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych samic szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ na ciążę u ludzi.

Nie zaleca się stosowania produktu Apretude do wstrzykiwań w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kabotegrawir wykrywano w krążeniu ogólnym do 12 miesięcy od wstrzyknięcia lub dłużej, dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość narażenia płodu podczas ciąży (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją stosowania PrEP z zastosowaniem produktu Apretude.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ kabotegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany.

Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych samic szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ na ciążę.

Nie zaleca się stosowania produktu Apretude w postaci tabletek w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie przenikał do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Kabotegrawir może być obecny w mleku ludzkim do 12 miesięcy lub dłużej od ostatniego wstrzyknięcia produktu Apretude.

Zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Karmienie piersią

Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie przenikał do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi.

Zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Należy poinformować osoby korzystające z PrEP o tym, że podczas stosowania produktu Apretude do wstrzykiwań zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych produktu Apretude do wstrzykiwań.

Należy poinformować osoby korzystające z PrEP o tym, że podczas stosowania produktu Apretude w postaci tabletek zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych produktu Apretude w postaci tabletek.

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Apretude. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne.

Wiadomo, że kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.

Postępowanie w przedawkowaniu produktu Apretude do wstrzykiwań powinno uwzględniać przedłużoną ekspozycję na lek po podaniu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Apretude. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne.

Wiadomo, że kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.

Mechanizm działania

Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu nici retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) podczas jej integracji, co ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV.

Mannitol (E421)

Polisorbat 20 (E432)

Makrogol (E1521)

Woda do wstrzykiwań

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Hypromeloza (E464)

Karboksymetyloskrobia sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol (E1521)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie dotyczy.

Nieotwarta fiolka

3 lata

Okres ważności zawiesiny w strzykawce

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 2 godziny.

Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, produkt należy podać tak szybko, jak to możliwe, jednak może być przechowywany do 2 godzin. Jeśli czas 2 godzin został przekroczony, należy wyrzucić produkt leczniczy, strzykawkę i igłę. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, za przestrzeganie czasu przechowywania i zachowanie odpowiednich warunków przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.

5 lat

Nieotwarta fiolka

Nie zamrażać.

Zawiesina w strzykawce

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C (patrz punkt 6.3).

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.