Azacitidine Mylan

Każda fiolka z proszkiem zawiera 100 mg azacytydyny.

Po rekonstytucji, każdy mL zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do sporządzania wstrzykiwań).

Biały liofilizowany proszek.

Produkt leczniczy Azacitidine Mylan jest wskazany do leczenia niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), dorosłych pacjentów z:

• – zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i dużym ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS),
• – przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10–29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej,
• – ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20–30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO),
• – AML z > 30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

Leczenie produktem leczniczym Azacitidine Mylan powinno być rozpoczęte, a następnie nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków.

Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m² powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia).

Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby.

Pacjentów należy obserwować w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

Produktu Azacitidine Mylan nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania.

Testy laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak jest to konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.

Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤ 50,0 × 10 9 /L i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 × 10 9 /L.

Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartość nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 × [ | liczba początkowa − wartość nadiru | ]).

Pacjenci bez zmniejszonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych (ang. white blood cells, WBC) ≥ 3,0 × 10 9 /L i ANC ≥ 1,5 × 10 9 /L oraz płytki ≥ 75,0 × 10 9 /L) przed pierwszym leczeniem

W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem leczniczym Azacitidine Mylan, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

• Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 × [liczba początkowa − wartość nadiru])

Pacjenci ze zmniejszoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 × 10 9 /L lub ANC < 1,5 × 10 9 /L lub płytki < 75,0 × 10 9 /L) przed pierwszym leczeniem

Po leczeniu produktem leczniczym Azacitidine Mylan, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50%, lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki.

Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem leczniczym Azacitidine Mylan do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC.

Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

• Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 × [liczba początkowa − wartość nadiru])

Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Produkt leczniczy Azacitidine Mylan może być podawany pacjentom z niewydolnością nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/L, należy zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (ang. Blood Urea Nitrogen, BUN) do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl, do czasu gdy wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U pacjentów z niewydolnością wątroby nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt leczniczy Azacitidine Mylan jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Azacitidine Mylan u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Azacitidine Mylan po rekonstytucji należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe.

Zawiesiny po rekonstytucji nie należy filtrować. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w okresie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, należy zmniejszyć dawkę w następnych cyklach lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni także zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/L. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do < 20 mmol/L, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/L). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/L) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2).

Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali fachowym pracownikom ochrony zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu.

Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek, a pacjentami z niewydolnością nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2).

Testy laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak jest to konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia; patrz punkt 4.8.

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001) i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny takim pacjentom.

Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo- oddechowej.

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać podawanie azacytydyny oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie.

Zespół rozpadu guza

Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed leczeniem.

Pacjenci tacy powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących produkt azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

Na podstawie danych z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji azacytydyny.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania azacytydyny, nie zaleca się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu dla każdego indywidualnego przypadku.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego piersią dziecka, karmienie piersią podczas leczenia azacytydyną jest przeciwwskazane.

Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Były zgłaszane przypadki zmęczenia podczas stosowania azacytydyny. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m² pc., co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej.

W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

Mechanizm działania

Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wielorakie mechanizmy, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielorakich mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA.

Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej

ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.

Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało ustalone.

Mannitol (E421)

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka z proszkiem

3 lata

Po rekonstytucji:

Dla roztworu produktu Azacitidine Mylan po rekonstytucji z użyciem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego produktu leczniczego przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 8 godzin w temperaturze od 2 do 8°C.

Okres ważności produktu leczniczego po rekonstytucji może zostać wydłużony poprzez rekonstytucję produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań. Dla roztworu produktu Azacitidine Mylan przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano

chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego produktu leczniczego przez 22 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Ze względów mikrobiologicznych produkt po rekonstytucji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba przygotowująca i podająca produkt. Czas ten nie może być dłuższy niż 8 godzin w temperaturze 2°C do 8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.