Azculem

Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po rekonstytucji w 4 ml wody do wstrzykiwań każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań.

Biały lub białawy liofilizowany proszek.

Produkt leczniczy Azculem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) z:

• zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS),
• przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej,
• ostrą białaczką szpikową (AML) z 20-30% blastów i dysplazją wieloliniową, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO),
• AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

Leczenie produktem leczniczym Azculem powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Aby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów, pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, wynosi 75 mg/m 2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia).

Zaleca się leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do czasu wystąpienia progresji choroby.

Pacjentów należy obserwować w kierunku odpowiedzi hematologicznej/toksyczności i nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia kolejnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

Produktu Azculem nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej 3 doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny i wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.

Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek krwi ≤50,0 × 10 9 /l i (lub) bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) ≤1 × 10 9 /l.

Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla której(-ych) zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a wartością początkową plus wartość nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 × [|wartość początkowa – wartość nadiru|]).

Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek [tj. liczba krwinek białych (ang. white blood cells,

WBC) ≥3,0 × 10 9 /l i ANC ≥1,5 × 10 9 /l oraz liczba płytek krwi ≥75,0 × 10 9 /l] przed pierwszym leczeniem

W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem leczniczym Azculem następny cykl leczenia należy opóźnić do czasu regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jeśli jednak regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą. Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

>1,0 >50,0 100% *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 × [wartość początkowa – wartość nadiru])

Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek [tj. liczba krwinek białych (WBC) <3,0 × 10 9 /l lub ANC

<1,5 × 10 9 /l lub liczba płytek krwi <75,0 × 10 9 /l] przed pierwszym leczeniem

Po leczeniu produktem leczniczym Azculem, jeśli zmniejszenie liczby WBC lub ANC lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤50%, lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani modyfikować dawki.

Jeśli zmniejszenie liczby WBC lub ANC lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem,

wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem leczniczym Azculem do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jeśli jednak regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi >50%, nie należy modyfikować dawki. Jeżeli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤50%, leczenie należy opóźnić i zredukować dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

15-50% 100% 50% <15% 100% 33% *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 × [wartość początkowa – wartość nadiru])

Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku bardziej prawdopodobne jest występowanie osłabionej czynności nerek, użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Azacytydynę można podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, w następnym cyklu dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) do ≥2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy (GGN), należy opóźnić następny cykl aż do powrotu wartości do normy lub do wartości początkowych i zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować w kierunku zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt leczniczy Azculem jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Azculem u dzieci w wieku 0-17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie podskórne

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Przygotowany produkt leczniczy Azculem należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub stwardniałe.

Po rekonstytucji zawiesiny nie należy filtrować.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu należy zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach lub opóźnić jej podanie w zależności od wartości nadiru i odpowiedzi hematologicznej (patrz punkt 4.2).

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie epizodów gorączkowych. Zaleca się również, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy <30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną w postaci dożylnej w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu. Ponadto u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML) leczonych azacytydyną i etopozydem rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do <20 mmol/l w połączeniu z zasadowym moczem i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy <3 mmol/l). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2).

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie fachowemu personelowi medycznemu występowanie skąpomoczu i bezmoczu.

Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle obserwować w kierunku toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2).

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny i wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8.

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA- AML-001) i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość występowania zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej.

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Azculem oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie.

Zespół rozpadu guza

Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji azacytydyny z innymi lekami.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesięce po okresie leczenia.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania azacytydyny nie należy stosować w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do możliwego zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u dziecka karmionego piersią karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną.

Produkt leczniczy Azculem wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano uczucie zmęczenia. Zaleca się zatem ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m 2 pc., blisko 4- krotności zalecanej dawki początkowej.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, wykonując odpowiednie badania morfologii krwi, i w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Nie jest znana swoista odtrutka na przedawkowanie azacytydyny.

Mechanizm działania

Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo za pośrednictwem wielu mechanizmów, w tym cytotoksyczności na nieprawidłowe komórki krwiotwórcze w szpiku kostnym i hipometylacji DNA.

Działanie cytotoksyczne azacytydyny może wynikać z wielu mechanizmów, w tym z hamowania syntezy DNA, RNA i białek, wbudowywania się do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków uszkodzenia DNA.

Komórki nieulegające proliferacji są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów związanych ze szlakami prawidłowej regulacji cyklu komórkowego, różnicowania i śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla efektów klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało ustalone.

Mannitol (E 421)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka z proszkiem:

3 lata

Po rekonstytucji:

Po rozpuszczeniu produktu leczniczego Azculem w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C oraz przez 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.

Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, rozpuszczając go w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu produktu leczniczego Azculem w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 22 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia otrzymaną zawiesinę należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C-8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań.

Nieotwarte fiolki

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Zawiesina po rekonstytucji

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

11/12/2023