Betmiga

Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu.

Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Jedna butelka zawiera 8,3 g granulatu mirabegronu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu (830 mg mirabegronu).

Po rekonstytucji jedna butelka zawiera 105 ml zawiesiny doustnej. Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 8 mg mirabegronu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 0,5 mg etylu parahydroksybenzoesanu (E214).

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 1,4 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Betmiga 25 mg tabletki:

Owalna, brązowa tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem “325”po tej samej stronie.

Betmiga 50 mg tabletki:

Owalna, żółta tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem „355” po tej samej stronie.

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu.

Żółtawo-biały granulat.

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych

Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB).

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

Dawkowanie

Zespół pęcherza nadreaktywnego

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)

Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży

Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała

pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub więcej; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodniach, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki.

Pominięcie dawki

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Produktu leczniczego Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Dawka Parametr Klasyfikacja (mg)

Łagodne/umiarkowane* 50

Zaburzenia czynności nerek (1) Ciężkie** 25

ESRD Niezalecane

Łagodne* 50

Zaburzenia czynności wątroby (2) Umiarkowane** 25

Ciężkie Niezalecane

• 1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ;

ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 .

• 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie:

klasa C wg skali Childa-Pugha.

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg.

** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o masie ciała 35 kg lub więcej Dawka początkowa Dawka maksymalna Parametr Klasyfikacja (mg) (mg)

Łagodne/umiarkowane* 25 50

Zaburzenia czynności

Ciężkie** 25 25

nerek (1)

ESRD Niezalecane

Łagodne* 25 50

Zaburzenia czynności

Umiarkowane** 25 25

wątroby (2)

Ciężkie Niezalecane

• 1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ;

ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

• 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie:

klasa C wg skali Childa-Pugha.

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa.

** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.

Dzieci i młodzież

Zespół pęcherza nadreaktywnego

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Sposób podawania

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.

Dawkowanie

Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta.

Zalecaną dawkę produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu ustala się na podstawie masy ciała pacjenta i powinno się ją podawać raz na dobę z posiłkiem. Leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce początkowej.

Następnie dawkę można zwiększyć do najmniejszej skutecznej dawki. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Pacjenci, którzy podczas leczenia ważą 35 kg lub więcej, mogą zamiast zawiesiny doustnej przyjmować tabletki, jeżeli są w stanie je połykać. Pacjentom, którym podaje się dawkę 6 ml zawiesiny doustnej, można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się dawkę 10 ml zawiesiny doustnej, można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.W trakcie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dobowej dawki zawiesiny doustnej w zależności od masy ciała.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w zależności od masy ciała pacjenta Zakres masy ciała Dawka początkowa Dawka maksymalna (kg) (ml) (ml)

11 do <22 3 6 22 do <35 4 8 ≥35 6 10

Pominięcie dawki

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 pc.), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w zależności od masy ciała pacjenta Zakres masy Dawka Dawka Parametr Klasyfikacja ciała początkowa maksymalna (kg) (ml) (ml)

11 do <22 3 6 Łagodne/umiarkowane* 22 do <35 4 8 ≥35 6 10 Zaburzenia

11 do <22 3 3 czynności nerek (1)

Ciężkie** 22 do <35 4 4 ≥35 6 6 ESRD Niezalecane 11 do <22 3 6 Łagodne* 22 do <35 4 8 Zaburzenia ≥35 6 10 czynności 11 do <22 3 3 wątroby (2) Umiarkowane** 22 do <35 4 4 ≥35 6 6

Ciężkie Niezalecane

• 1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.;

ESRD: eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 pc. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

• 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie:

klasa C wg skali Childa-Pugha.

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa.

** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.

Dzieci i młodzież

Zespół pęcherza nadreaktywnego

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Sposób podawania

Mirabegron w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu przeznaczony jest do podawania doustnego i należy go przyjmować raz na dobę z posiłkiem.

Przed podaniem granulat należy rozpuścić w 100 ml wody. Jeżeli w opakowaniu produktu leczniczego znajduje się miarka, należy ją stosować do odmierzenia objętości wody potrzebnej do sporządzenia zawiesiny doustnej. Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem są w punkcie 6.6. Po rekonstytucji zawiesina doustna ma kolor bladobrązowo-żółty.

Do odmierzania i podawania odpowiedniej dawki produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu należy stosować strzykawkę doustną i nasadkę dostarczone wraz z produktem.

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• - Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• - Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mm Hg).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc..) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę.

Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5)

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Nadciśnienie tętnicze

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg).

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia.

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Betmiga, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Betmiga. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów z istotnym klinicznie BOO.

Należy również zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie dawki nie większej niż dawka początkowa. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Nadciśnienie tętnicze

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia.

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT

W badaniach klinicznych mirabegron, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

Substancje pomocnicze

Mirabegron w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu zawiera etylu parahydroksybenzoesan (E214) i metylu parahydroksybenzoesan (E218). Może to spowodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 10 ml zawiesiny doustnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane pochodzące z badań in vitro

Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P.

Dane pochodzące z badań in vivo

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR).

Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP).

Wpływ inhibitorów enzymu

U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Betmiga z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15- 29 ml/min/1,73 m 2 pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wpływ induktorów enzymu

Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

Polimorfizm CYP2D6

Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6

U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie.

Wpływ mirabegronu na nośniki

Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny.

Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Betmiga jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran.

Inne interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki.

Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Dane pochodzące z badań in vitro

Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P.

Dane pochodzące z badań in vivo

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR).

Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450(CYP).

Wpływ inhibitorów enzymu

U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania mirabegronu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka jest nie większa niż dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15– 29 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wpływ induktorów enzymu

Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp, zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

Polimorfizm CYP2D6

Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6

U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany, a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie.

Wpływ mirabegronu na nośniki

Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny.

Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy mirabegron jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran.

Inne interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki.

Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5 3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią.

Nie należy stosować produktu leczniczego Betmiga w okresie karmienia piersią.

Karmienie piersią

Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią.

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Betmiga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników).

Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.

Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników).

Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.

Mechanizm działania

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym.

W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza.

W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny.

Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu. Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Mechanizm działania

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β3-adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym.

W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß3-adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu. Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Rdzeń tabletki

Makrogole 8 000 i 2 000 000

Hydroksypropyloceluloza

Butylohydroksytoluen

Magnezu stearynian

Otoczka:

Betmiga 25 tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Hypromeloza 2910,6 mPa . s

Makrogol 8 000

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Betmiga 50 tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Hypromeloza 2910,6 mPa . s

Makrogol 8 000

Żelaza tlenek żółty (E172)

Sodu polistyrenosulfonian

Kwas solny, rozcieńczony

Guma ksantan

Hypromeloza

Mannitol (E421)

Magnezu stearynian

Acesulfam potasowy

Metylu parahydroksybenzoesan (E218)

Etylu parahydroksybenzoesan (E214)

Symetykon

Krzemionka koloidalna, uwodniona

Nie dotyczy.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata.

Nieotwarta butelka

3 lata.

Po rekonstytucji

Rekonstytuowaną zawiesinę przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez maksymalnie 28 dni od daty przygotowania. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Butelkę przechowywać w nieotwartej torebce w celu ochrony przed wilgocią do czasu rekonstytucji.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.