Blitzima

Blitzima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu.

Każda fiolka 10 mL zawiera 100 mg rytuksymabu.

Blitzima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu.

Każda fiolka 50 mL zawiera 500 mg rytuksymabu.

Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne.

Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Polisorbaty

Każda fiolka 10 ml zawiera 7 mg polisorbatu 80.

Każda fiolka 50 ml zawiera 35 mg polisorbatu 80.

Sód

Każda fiolka 10 mL zawiera 2,3 mmol (52,6 mg) sodu.

Każda fiolka 50 mL zawiera 11,5 mmol (263,2 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 6,3 – 6,8 i osmolalności 329-387 mOsmol/kg.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL)

Produkt leczniczy Blitzima jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią.

Produkt leczniczy Blitzima jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne.

Produkt leczniczy Blitzima w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii.

Produkt leczniczy Blitzima jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

Produkt Blitzima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), chłoniakiem Burkitta (ang. Burkitt lymphoma, BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (ang. mature B-cell acute leukaemia, BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (ang. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Produkt leczniczy Blitzima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby.

Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem leczniczym Blitzima, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem leczniczym Blitzima w skojarzeniu z chemioterapią.

Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń

Produkt leczniczy Blitzima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA).

Produkt Blitzima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do poniżej 18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA.

Pęcherzyca zwykła

Produkt leczniczy Blitzima jest wskazany w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Rytuksymab powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4).

Premedykacja i leki profilaktyczne

Wszystkie wskazania

Przed każdym podaniem rytuksymab należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy).

Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa

W przypadku dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem.

W przypadku dorosłych chorych na NHL lub PBL, którzy otrzymują wlewy produktu rytuksymabu z szybkością właściwą dla 90-minutowych wlewów, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem, o ile produkt rytuksymabu nie jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid.

U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację z paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub produkt równoważny) na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem wlewu rytuksymabu. Ponadto należy podać prednizon zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 1

U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /L powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji rytuksymabu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła

W przypadku chorych na GPA lub MPA lub pęcherzycę zwykłą, na 30 minut przed każdym wlewem rytuksymabu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.

W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1–3 dni przed pierwszym wlewem rytuksymabu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu rytuksymabu).

Następnie w czasie i po 4-tygodniowym leczeniu indukcyjnym rytuksymabu powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta).

W przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z GPA i dorosłych pacjentów z MPA lub PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveciipneumonia, PJP) podczas stosowania rytuksymabu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej.

U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu należy dożylnie podać metyloprednizolon w trzech dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed pierwszą infuzją rytuksymabu można dożylnie podać maksymalnie trzy dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę.

Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej).

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu leczniczego rytuksymabu. W przypadku, gdy produkt leczniczy rytuksymabu stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami.

Chłoniaki nieziarnicze

Nieziarnicze chłoniaki grudkowe

Terapia skojarzona

Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Rytuksymab powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach.

Leczenie podtrzymujące

Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe

Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 12 infuzji).

Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie

Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 8 infuzji).

Monoterapia

Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie

Zalecana dawka rytuksymabu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie.

W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabu w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1).

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych

Rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Zalecana dawka produktu leczniczego rituksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. Dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. Dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji rytuksymabu.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Pacjenci leczeni rytuksymabu muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu.

Indukcja remisji u pacjentów dorosłych

Zalecana dawka rytuksymabu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy).

Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych

Po indukcji remisji w wyniku stosowania rytuksymabu leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z GPA i MPA należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tygodni po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu.

Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie podtrzymujące rytuksymabu należy rozpoczynać podczas 4-tygodniowego okresu następującego po remisji choroby.

Rytuksymab należy podawać w dwóch wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie dwóch tygodni, po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać rytuksymab przez co najmniej 24 miesiące po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego rytuksymabem.

Pęcherzyca zwykła

Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie.

Zalecana dawka rytuksymabu stosowana w leczeniu pęcherzycy zwykłej wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której dwa tygodnie później podaje się drugą dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach.

Leczenie podtrzymujące

Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 miesięcy jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej.

Leczenie nawrotu

W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej.

Kolejne infuzje mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Chłoniaki nieziarnicze

U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB) (patrz tabela 1 i 2). Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki rytuksymabu inne niż na podstawie powierzchni ciała nie jest konieczne.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji.

Rytuksymab nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do 6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20 (patrz pkt 5.1).

Dawkowanie rytuksymabu u pacjentów pnależących do populacji dzieci i młodzieży Tabela 1

z chłoniakami nieziarniczymi

ANC = bezwzględna liczba neutrofili; COP = cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon; COPDAM = cyklofosfamid, (winkrystyna, prednizolon, doksorubicyna, metotreksat; CYM = cytarabina (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = cytarabina (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16);

Plan leczenia pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami Tabela 2

nieziarniczymi: rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią

Kolejne kursy leczenia powinny być podawane, gdy tylko poprawa morfologii krwi oraz stan pacjenta na to pozwalają, z wyjątkiem kursów podtrzymujących podawanych w odstępach 28-dniowych

BAL = białaczka typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B); PMR = płyn mózgowo-rdzeniowy; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HDMTX = duże dawki metotreksatu; LDH = dehydrogenaza mleczanowa

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Indukcja remisji

Zalecana dawka rytuksymabu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tygodnie.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA.

Rytuksymab nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina) (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat).

Metoda podania

Wszystkie wskazania

Przygotowany roztwór rytuksymabu należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa.

Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym

ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków.

Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów.

Dorośli pacjenci z chłoniakami nieziarniczymi, przewlekłą białaczką limfocytową, pęcherzycą zwykłą, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA)

Pierwsze podanie

Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz.

Kolejne podania

Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z szybkością początkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz.

Chłoniaki nieziarnicze - pacjenci z grupy dzieci i młodzieży

Pierwsze podanie

Zalecaną prędkością początkową wlewu jest 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. co 30 minut, jeżeli u pacjenta nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne podania

Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z prędkością początkową wlewu dożylnego 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.) i zwiększać o 1 mg/kg/godz. co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/godz.

Dorośli pacjenci – tylko chłoniak nieziarniczy (NHL) i przewlekła białaczka limfatyczna (CLL):

Jeżeli w Cyklu 1 u pacjentów nie wystąpiło zdarzenie niepożądane związane z wlewem stopnia 3. lub 4., w Cyklu 2. można podać 90-minutowy wlew w ramach schematu hemoterapii zawierającego glukokortykoidy. Rozpocząć od podawania 20% całkowitej dawki podanej w ciągu pierwszych 30 minut, a pozostałe 80% całkowitej dawki podanej w ciągu następnych 60 minut. Jeśli 90-minutowy wlew jest tolerowany w Cyklu 2, tę samą szybkość można zastosować podczas podawania pozostałej części schematu leczenia (do Cyklu 6 lub 8).

Pacjentom z klinicznie istotną chorobą układu krążenia, w tym zaburzeniami rytmu lub poważnymi reakcjami na wlew w związku z jakąkolwiek wcześniejszą terapią biologiczną lub rytuksymabem, nie należy podawać szybszej infuzji.

Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności

Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca wyłącznie podczas stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zierniniakowatości z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni rytuksymabem powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób autoimmunologicznych [w tym tocznia rumieniowatego układowego (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) i zapalenia naczyń] i po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego rituksymabu w leczeniu NHL i PBL (gdzie większość pacjentów otrzymywała produkt leczniczy rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie rytuksymabu do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii rytuksymabem.

W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta.

Zaburzenia sercowe

U pacjentów leczonych produktem leczniczym rytuksymabu występowały objawy dławicy piersiowej, zaburzenia rytmu serca, takie jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też chorych z chorobą serca w wywiadzie i (lub) przyjmujących chemioterapię o działaniu kardiotoksycznym należy ściśle monitorować (patrz poniżej, punkt: Reakcje związane z infuzją).

Zakażenia

Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania produktu leczniczego rytuksymabu oraz ważnej roli

limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych produktem leczniczym rituksymabu występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia produktem leczniczym rituksymabu mogą wystąpić poważne zakażenia, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego rytuksymabu nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8).

Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie produktu leczniczego rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się określenie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym rytuksymabu.

Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem leczniczym rytuksymabu powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu.

Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjenci powinni być poddani ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia.

Informacje dotyczące postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) znajdują się w punkcie dotyczącym PML powyżej.

Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne.

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy rituksymabu, zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym przypadki śmiertelne. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem leczniczym rytuksymabu może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.

U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym rytuksymabu, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni produktem leczniczym rytuksymabu. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia powinni zostać skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie powinni być monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń

Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy.

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem leczniczym rituksymabu, leczenie produktem leczniczym rytuksymabu powinno być na stałe przerwane.

Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa

Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku

Stosowanie rytuksymabu może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół

uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego rytuksymabu. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8).

Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin.

Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi > 25 x 10 9 /l.

Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77 % pacjentów leczonych rytuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10 % pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu roztworze do wstrzykiwań 9 mg/mL (0,9 %) chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej.

Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin.

Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość.

W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania rytuksymab należy

rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem rytuksymabu.

Zaburzenia sercowe

U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię.

Toksyczność hematologiczna

Pomimo, że rytuksymab stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Rytuksymab stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego.

Podczas terapii rytuksymabem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane.

Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu dorośli pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali rytuksymab w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę > 2–krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań.

Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem.

Dzieci i młodzież

Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji.

Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA), mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła

Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem

Stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania.

Reakcje związane z infuzją

Leczenie rytuksymabem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół

odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie rytuksymabu. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.).

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu.

Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo- naczyniowego. U leczonych rytuksymabem pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania rytuksymabu tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji rytuksymabu może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania produktów leczniczych obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją rytuksymabu.

Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem podawania rytuksymabu i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8).

Immunizacja

Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie rytuksymabu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem rytuksymabu.

Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii rytuksymabem lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B.

Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni rytuksymabem i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii rytuksymabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu.

Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią rytuksymabem stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo.

Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Jednoczesne stosowanie rytuksymabu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest zalecane.

Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem (patrz punkt 4.5). Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i (lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po zastosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej.

Substancje pomocnicze

Polisorbaty

Ten lek zawiera 7 mg polisorbatu 80 (E433) w fiolce 10 ml i 35 mg polisorbatu 80 (E433) w fiolce 50 ml, co odpowiada stężeniu 0,7 mg/ml (dla fiolki 10 ml) lub 3,5 mg/ml (dla fiolki 50 ml). Polisorbaty może powodować reakcje alergiczne.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 mL oraz 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 mL, co stanowi 2,6% (dla fiolki 10 mL) i 13,2% (dla fiolki 50 mL) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji rytuksymabu z innymi produktami lekami.

U chorych na PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu.

U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu.

U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.

W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem. W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas stosowania rytuksymabu wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem.

Ciąża

Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową.

Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu rytuksymabu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Z tych powodów rytuksymab nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia rytuksymabu w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Rytuksymab na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt leczniczy Rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Istnieją ograniczone dane, pochodzące z badań klinicznych u ludzi, a dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką rytuksymabu jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa.

W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytuksymabu. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.

Blitzima jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B.

Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek.

Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.

Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy.

Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki rytuksymabu. U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznane za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji rytuksymabu w dawce 1000 mg w odstępie 14-dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40. tygodnia, niezależnie od tego, czy rytuksymab jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki rytuksymabu. U pacjentów z GPA i MPA, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do < 10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utrzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy.

U większości pacjentów (81 %) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B > 10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87 % w czasie do 18 miesięcy.

Sodu chlorek

Cytrynian trójsodowy dwuwodny (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Woda do wstrzykiwań

Nie obserwowano niezgodności pomiędzy rytuksymabem, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji.

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza tymi wymienionymi w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

4 lata

Lek Blitzima można przechowywać w temperaturze poniżej 30°C jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 10 dni, ale nieprzekraczający pierwotnego terminu ważności. Nowy termin ważności należy zapisać na opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki, leku Blitzima nie wolno schładzać ponownie w celu dalszego przechowywania.

Rozcieńczony produkt

Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 0.9% roztworze chlorku sodu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 60 dni w temperaturze 2 °C – 8 °C, a następnie 24 godzin w temperaturze pokojowej (≤ 30°C) lub 10 dni w temperaturze ≤ 30°C.

Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 5% roztworze D-glukozy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.