Bortezomib TZF

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).

Po rozpuszczeniu 1 mL roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Po rozpuszczeniu 1 mL roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, a produkt leczniczy Bortezomib TZF może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF . Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu objawów działania toksycznego leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m 2 pc.

zmniejszona do 1,0 mg/m 2 pc.; a dawka 1,0 mg/m 2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m 2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub wystąpią ponownie po podaniu najmniejszej dawki produktu leczniczego, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF , chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

U pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu, należy postępować zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem leczniczym Bortezomib TZF tylko po starannej ocenie ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu

• Na podstawie modyfikacji dawkowania w badaniach klinicznych II i III fazy dotyczących leczenia szpiczaka mnogiego oraz doświadczeń zebranych po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Określenie stopni w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE wersja 4.0.

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): dotyczą przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, pieniędzy itp.;

*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living):

dotyczą kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m 2 pc. w 4. dniu cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę po wstrzyknięciu produktu leczniczego Bortezomib TZF . Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymaga leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 pc. powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF .

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

W celu modyfikacji dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF w terapii skojarzonej należy postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi powyżej dla monoterapii.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib TZF jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w tabeli 2.

Sześciotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu terapii produktem leczniczym Bortezomib TZF . Podaje się dziewięć cykli

leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Bortezomib dwa razy w tygodniu (cykle 1-4 )

B = Bortezomib TZF ; M = melfalan; P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /L, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /L
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem leczniczym

Bortezomib TZF w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Bortezomib TZF w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy podawaniu dwa na 1 mg/m 2 pc. lub z 1 mg/m 2 na 0,7 mg/m 2 pc.)

Dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF .

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF .

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14, jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. (patrz tabela 4).

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej produktem leczniczym Bortezomib TZF u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Cykle 2 do 4 b

B = Bortezomib TZF ; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell

lymphoma, MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli produktu leczniczego Bortezomib TZF , chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle produktu leczniczego Bortezomib TZF . Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się infuzji dożylnej w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu produktu leczniczego Bortezomib TZF : rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu produktu leczniczego Bortezomib TZF .

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/mikrolitr, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/mikrolitr
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mikrolitr, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dL
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki, patrz poniższa tabela 5.

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu leczniczego Bortezomib TZF według

schematu przedstawionego w tabeli 1.

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, w razie toksyczności należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki bortezomibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Nie ma badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Pacjenci z drugiej grupy gorzej tolerowali oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Bortezomib TZF należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 pc. (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu leczniczego Bortezomib TZF u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

• w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (lekkie, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 mL/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami

czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt leczniczy Bortezomib TZF powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat.

Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego.

Produktu leczniczego Bortezomib TZF nie należy podawać żadną inną drogą. Podanie dooponowe prowadziło do zgonu.

Wstrzyknięcie dożylne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w trwającym od 3 do 5 sekund dożylnym wstrzyknięciu (bolus) do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w podskórnym wstrzyknięciu w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie).

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib TZF , zaleca się albo podawać podskórnie roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mniejszym stężeniu (Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/mL zamiast 2,5 mg/mL), albo zmienić sposób podawania na wstrzyknięcie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Jeśli produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić dodatkowe przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów leczniczych.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z ChPL tych produktów leczniczych.

W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu leczniczego

Bortezomib TZF dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu podawania bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/mikrolitr, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/mikrolitr, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/mikrolitr. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/mikrolitr, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/mikrolitr.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% w porównaniu do 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3. w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP), a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia z przewodu pokarmowego i śródmózgowe.

Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu leczniczego Bortezomib TZF . Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/mikrolitr, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/mikrolitr (patrz punkt 4.2).

Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ u pacjenctów z neutropenią ryzyko zakażeń jest zwiększone, należy obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznych, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Bortezomib TZF zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomib z melfalanem i z prednizonem w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan z prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Bortezomib TZF , należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów obarczonych ryzykiem zakażenia. W trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem leczniczym Bortezomib TZF należy dokładnie kontrolować, czy u nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B i pacjentów z takim zakażeniem w wywiadzie nie występują kliniczne i laboratoryjne objawy czynnego zakażenia HBV. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do PML i zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub nasilenie obecnych, albo objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib TZF w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Częstość neuropatii obwodowej zwiększa się już na wczesnym etapie leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: odczucie pieczenia, przeczulica, niedoczulica, parestezja, odczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało dożylnej i podskórnej podawanie bortezomibu , częstość neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2. wynosiła 24% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia podskórne i 41% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia dożylne (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3. wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie była mniejsza we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021.

Pacjentów, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub nasilenie istniejącej neuropatii obwodowej, należy poddać badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć

zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez drgawek lub padaczki w wywiadzie. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często niedociśnienie ortostatyczne. Większość działań niepożądanych, obserwowanych w trakcie leczenia, ma nasilenie małe do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne nie było ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, w razie wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia i okresowo omdleń.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib TZF .

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Stan pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca należy ściśle kontrolować.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem leczniczym Bortezomib TZF.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jedwnocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego z podawaniem dużej dawki cytarabiny (2 g/m 2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib TZF i uważnie obserwować czy nie występują u nich objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje wątroby

U pacjentów z ciężkimi chorobami, otrzymujących bortezomib razem z innymi produktami leczniczymi, rzadko obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się ciężkich reakcji, bortezomib należy odstawić.

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod

krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)], w oparciu o dane od 12 pacjentów.

Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum

perforatum).

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Dane od 7 pacjentów nie wykazały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu z prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) bortezomibu o 17%, w oparciu o dane od 21 pacjentów. Wyniku tego nie uważa się za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano niezbyt często hipoglikemię i często hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, leczonych bortezomibem, może być konieczne uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie zbadano w pełni teratogennego działania bortezomibu.

W badaniach nieklinicznych podawanie bortezomibu w maksymalnych dawkach tolerowanych przez ciężarne samice szczura i królika nie wykazano wpływu na rozwój zarodków i (lub) płodów.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bortezomib TZF nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga jego podawania.

Jeżeli produkt Bortezomib TZF stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wymienionego programu zapobiegania ciąży. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich

działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem Bortezomib TZF należy przerwać karmienie piersią.

Produkt Bortezomib TZF może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib TZF może bardzo często spowodować wystąpienie zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz nie należy podejmować tych czynności w razie wystąpienia wymienionych objawów (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Wyniki badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologii w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż

płynów, leków presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz utrzymania prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bort ezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)].

Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.

Mannitol (E 421)

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Zamknięta fiolka

3 lata

Przygotowany roztwór

Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze 25°C zarówno w fiolce, jak i w strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast, chyba że otwarcia/odtworzenia/rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Nie przechowywać w lodówce.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.