Bosutinib Sandoz

Bosutinib Sandoz, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (w postaci bosutynibu dwuwodnego).

Bosutinib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (w postaci bosutynibu dwuwodnego).

Bosutinib Sandoz, 500 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (w postaci bosutynibu dwuwodnego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Bosutinib Sandoz, 100 mg, tabletki powlekane

Żółta, owalna (szerokość: 5,41 mm; długość: 10,61 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „100” na jednej stronie i „B” na drugiej.

Bosutinib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Pomarańczowa, owalna (szerokość: 8,66 mm; długość: 16,17 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „400” na jednej stronie i „B” na drugiej.

Bosutinib Sandoz, 500 mg, tabletki powlekane

Czerwona, owalna (szerokość: 9,37 mm; długość: 18,20 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „500” na jednej stronie i „B” na drugiej.

Bosutinib Sandoz jest wskazany w leczeniu

• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z nowo rozpoznaną (NR) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase) przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia) z obecnością chromosomu Philadelphia (CML Ph+).
• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z CML Ph+ w fazie CP, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor), i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.
• dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP

Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę.

Dorośli pacjenci z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją

Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę.

W badaniach klinicznych, w przypadku obu wskazań, leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.

Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością

na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną chorobą wynosi 300 mg/m 2 powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) doustnie, raz na dobę, a dla pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia (R/I, ang. resistant or intolerant) wynosi 400 mg/m 2 powierzchni ciała, doustnie, raz na dobę.

Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 1. W razie potrzeby, pożądaną dawkę można uzyskać poprzez połączenie różnych mocy tabletek powlekanych zawierających bosutynib.

Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją

• maksymalna dawka początkowa (odpowiadająca maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych pacjentów)

Skróty: AP - faza akceleracji; BP - faza przełomu blastycznego; BSA – powierzchnia ciała; CML - przewlekła białaczka szpikowa; CP – faza przewlekła, NR – nowo rozpoznana; Ph+ - z obecnością chromosomu Philadelphia; R/I – oporność lub nietolerancja

Dostosowanie dawki

U dorosłych pacjentów z CML, u których występuje oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancja, dawki można zwiększyć do 600 mg u osób z niedostateczną odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji oraz w przypadku braku jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3. lub

• 4. lub utrzymujących się działań niepożądanych 2. stopnia.

U dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę jest dozwolone, jeśli w 3. miesiącu leczenia u pacjentów nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson) w ilości ≤ 10%, oraz nie wystąpiły u nich działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia.

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA < 1,1 m 2 i niedostateczną odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o 50 mg, do maksymalnie 100 mg

powyżej dawki zalecanej dostosowanej do BSA. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA ≥1,1 m 2 i niedostateczną odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć zwiększenie dawki o 100 mg, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej i braku możliwości dalszego zwiększania dawki u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, leczenie zostanie przerwane.

Maksymalna dawka u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosi 600 mg raz na dobę w przypadku wcześniej leczonej CML i 500 mg raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej CML.

Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i w związku z tym nie należy ich podawać.

Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg, podawanej raz na dobę. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie do dawki poprzedzającej zmniejszenie dawki, przyjmowanej raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg na dobę; jednak nie określono ich skuteczności.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do tych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4).

Biegunka

W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według kryteriów National Cancer Institute, opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po powrocie do stopnia ≤ 1., można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

U dzieci i młodzieży dostosowanie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej można przeprowadzić sposób jak u dorosłych, jednak stopnie zmniejszania dawki mogą być inne.

W przypadku pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA < 1,1 m 2 należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowo o 50 mg, a następnie o dodatkowe 50 mg, jeśli działania niepożądane nadal się utrzymują, zgodnie z zaleceniami w tabeli 2. W przypadku pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,1 m 2 należy zmniejszać dawkę podobnie jak u osób dorosłych.

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 2.

Tabela 2 Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u pacjentów dorosłych

oraz z grupy dzieci i młodzieży

ANC a < 1,0 x 10 9 /L Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości ≥ 1,0 x 10 9 /L i płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /L.

i (lub)

Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, płytki krwi < 50 x 10 9 /L wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości

wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci

i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m 2 od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o powierzchni ciała < 1,1 m 2 od dawki zmniejszonej o 50 mg.

W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m 2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o powierzchni ciała < 1,1 m 2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 50 mg.

Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane u pacjentów dorosłych i pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m 2 , jednak nie określono ich skuteczności. Dawki mniejsze niż 300 mg/m 2 pc. były stosowane u pacjentów z grupy

dzieci i młodzieży, jednak nie określono ich skuteczności.

a ANC, absolute neutrophil count - bezwzględna liczba neutrofili

Pominięcie dawki

Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve)].

Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP

U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (C Cr ) od 30 do 50 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę, podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr < 30 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę, podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Można rozważyć zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę, podawanej z posiłkiem, u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.

CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją

Zalecana dawka bosutynibu dla dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 mL/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 mL/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami

czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.

Zaburzenia serca

Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia ze strony żołądka i jelit

Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami ze strony żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych.

W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami ze strony żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci w wieku poniżej 1 roku z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Dane nie są dostępne. Informacje pochodzące od pacjentów w wieku poniżej 6 lat są zbyt ograniczone, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Bosutinib Sandoz należy przyjmować doustnie, raz na dobę, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Tabletki powlekane należy połykać w całości. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć, łamać ani żuć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Leczenie bosutynibem pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)].

Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad 80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (uwzględniając możliwość zmniejszenia dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby;

takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Biegunka i wymioty

Leczenie bosutynibem pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami ze strony żołądka i jelit, należy stosować ten produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego produktu leczniczego i (lub) uzupełnienie płynów. Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „torsades de pointes”, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy stosować go wyłącznie w sytuacji, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc.

Mielosupresja

Leczenie bosutynibem pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

Leczenie bosutynibem pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Leczenie bosutynibem u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży może wiązać się z występowaniem wysięku osierdziowego o niewielkim nasileniu oraz obrzęków obwodowych.

Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem.

Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Aktywność lipazy w surowicy

Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

Zakażenia

Przyjmowanie bosutynibu może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe.

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Bosutynib może powodować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, w tym niewydolność serca i zdarzenia niedokrwienne serca. Zdarzenia związane z niewydolnością serca występowały częściej u pacjentów wcześniej leczonych niż u pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz częściej

u pacjentów w podeszłym wieku lub z czynnikami ryzyka, w tym z niewydolnością serca w wywiadzie. Zdarzenia niedokrwienne serca zgłaszano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u pacjentów z nowo rozpoznaną CML, i występowały one częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, w tym cukrzycą w wywiadzie, wskaźnikiem masy ciała większym niż 30, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami naczyniowymi.

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na niewydolność serca i niedokrwienie serca oraz poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczność sercowo-naczyniową można też opanować poprzez zastosowanie przerw w leczeniu, zmniejszenie dawki i (lub) całkowite odstawienie bosutynibu.

Potencjał proarytmiczny

W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc, bez towarzyszących zaburzeń rytmu.

Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią, albo pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc [patrz punkt 4.5]). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.

Zalecane jest monitorowanie wpływu na QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży z CML. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) (patrz punkt 4.8).

Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne jej monitorowanie podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, takich jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE, ang. angiotensin-converting enzyme), antagoniści receptora angiotensyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu.

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją. W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i zastosować leczenie dużego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość na światło

Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło, związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF, ang. sun protection factor).

Inhibitory CYP3A cytochromu P450

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe.

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.

Induktory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wpływ pożywienia

Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A (patrz punkt 4.5).

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Inhibitory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.

W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe.

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.

Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym jednocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.

Induktory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.

Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib, które wystąiło podczas jednoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną, mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji.

W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

Po jednoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (C max i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu w dawce 500 mg.

Inhibitory pompy protonowej

W przypadku jednoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a preparaty zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po jednoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom, będącym na czczo, wartości C max i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu (400 mg).

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu.

Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie działania hamującego na P-gp.

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.

Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej

metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [ 14 C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią.

Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy.

Bosutynib wykazuje działanie hamujące wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie hamujące wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor) oraz c-Kit.

W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ALL z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało hamowanie 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku.

Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie hamujące wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Krospowidon

Poloksamer

Powidon (E 1201)

Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Bosutinib Sandoz, 100 mg, tabletki powlekane

Hypromeloza (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Bosutinib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Hypromeloza (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Bosutinib Sandoz, 500 mg, tabletki powlekane

Hypromeloza (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol

Talk (E 553b)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

09.04.2026 r.