Brastib

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny ditozylan lapatynibu, w ilości odpowiadającej 250 mg lapatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalne, obustronnie wypukłe, białawe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o wymiarach 16,6 mm x 8,3 mm ± 5%.

Brastib jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2):

• w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami (patrz punkt 5.1);
• w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią (patrz punkt 5.1);

w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii. Pacjentki uczestniczące w badaniu rejestracyjnym nie były uprzednio leczone trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ma danych o skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentek.

Leczenie produktem Brastib może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+ lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów.

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Brastib/kapecytabina

Zalecana dawka produktu Brastib to 1250 mg (tj. pięć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym.

Zalecana dawka kapecytabiny to 2000 mg/m 2 pc./dobę, przyjmowane w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin, w dniach 1–14 w cyklach 21 dniowych (patrz punkt 5.1).

Kapecytabinę należy przyjmować z jedzeniem lub w ciągu 30 minut po jedzeniu. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny.

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Brastib i trastuzumabem

Zalecana dawka produktu Brastib to 1000 mg (tj. cztery tabletki) raz na dobę, w leczeniu ciągłym.

Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego trastuzumab.

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Brastib i inhibitorem aromatazy

Zalecana dawka produktu Brastib to 1500 mg (tj. sześć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym.

W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania.

Opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki

Zaburzenia serca

Należy zaprzestać stosowania produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) 3. stopnia lub większego według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy (patrz punkt 4.4). Można rozpocząć ponowne stosowanie produktu Brastib w zmniejszonej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tygodni pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy, a u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

Należy przerwać stosowanie produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów płucnych 3.

stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE (patrz punkt 4.4).

Biegunka

Podawanie produktu Brastib powinno zostać przerwane u pacjentów z biegunką stopnia 3. według klasyfikacji NCI CTCAE albo stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt Brastib można ponownie włączyć do leczenia w mniejszej dawce (zmniejszenie z 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, z 1250 mg na dobę do 1000 mg/dobę lub z 1500 mg/ dobę do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osiągnie stopień 1. lub niższy.

Należy zaprzestać podawania produktu Brastib u pacjentów z biegunką stopnia 4. według klasyfikacji NCI CTCAE.

Inne toksyczności

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE.

Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub poniżej, stosując dawkę 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie, należy zastosować produkt Brastib w mniejszej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu w tej populacji (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Brastib i nie należy stosować go ponownie (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na produkt leczniczy. Nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną i lapatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone.

W badaniu III fazy z zastosowaniem lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (ITT N = 642) 44% pacjentek było w wieku ≥ 65 lat. Ogólnie, nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego lapatynibem z letrozolem u tych pacjentek i u pacjentek w wieku < 65 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lapatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Dawka dobowa produktu Brastib nie powinna być dzielona. Brastib należy przyjmować przynajmniej godzinę przed lub przynajmniej godzinę po posiłku. W celu zminimalizowania zmienności u poszczególnych pacjentów, czas przyjmowania lapatynibu należy ujednolicić w odniesieniu do przyjmowanych posiłków, na przykład zawsze przyjmować godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2 w celu uzyskania informacji dotyczących wchłaniania).

Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawką dobową (patrz

punkt 4.9).

Należy zapoznać się charakterystykami produktów leczniczych przyjmowanych w skojarzeniu w celu uzyskania szczegółowych informacji o ich dawkowaniu, włączając w to zmniejszanie dawek, przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z danych wynika, że zastosowanie lapatynibu w skojarzeniu z chemioterapią jest mniej skuteczne niż leczenie trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią.

Kardiotoksyczność

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu (patrz punkt 4.8). Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów ze schorzeniami, które mogą pogarszać czynność lewej komory (dotyczy to również jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi mogącymi mieć działanie kardiotoksyczne).

Należy przeprowadzić ocenę czynności serca, w tym ocenę LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem lapatynibem, aby upewnić się, że wartości LVEF mieszczą się w granicach przyjętej normy. Podczas leczenia lapatynibem należy kontrolować LVEF, aby upewnić się, że nie następuje zmniejszenie LVEF poniżej akceptowalnego poziomu (patrz punkt 4.2). W niektórych przypadkach, zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo-skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny. W badaniach prowadzonych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu zdarzenia sercowe, w tym zmniejszenie LVEF, obserwowano u 1% pacjentów. Objawowe zmniejszenie LVEF zaobserwowano u około 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib.

Jednakże w głównym badaniu, w którym stosowano lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu choroby rozsianej, częstość występowania zdarzeń sercowych, w tym zmniejszenia LVEF, była większa (7%) w porównaniu do stosowania lapatynibu w monoterapii (2%). Zdarzenia sercowe zaobserwowane w tym badaniu były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych obserwowanych wcześniej podczas leczenia lapatynibem.

W specjalnym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano wydłużenie odstępu QTc zależne od stężenia.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów w stanie, któremu może towarzyszyć wydłużenie odstępu QT (włączając w to hipokaliemię, hipomagnezemię i zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT), w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub w stanach, które powodują zwiększenie ekspozycji na lapatynib, takich jak jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4.

Należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię przed rozpoczęciem leczenia. Przed leczeniem oraz jeden do dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia lapatynibem należy wykonać badanie elektrokardiograficzne z pomiarem odstępu QT.

Wykonanie badania elektrokardiograficznego należy również rozważyć w sytuacji wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia mogącego wpływać na odstęp QT lub mogącego wchodzić w interakcje z lapatynibem.

Śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie płuc

Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej

choroby płuc (ang. interstitial lung disease) i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów, czy nie występują objawy toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpią objawy 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE.

Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej.

Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo-skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny.

Hepatotoksyczność

W czasie stosowania lapatynibu odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwym działaniu hepatotoksycznym. Należy monitorować czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia i w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii lub tak często, jak to jest klinicznie wskazane. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie lapatynibu i nie należy stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem lapatynibu. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem lapatynibu w monoterapii (n=1194) skumulowana częstość występowania ciężkich uszkodzeń wątroby (ALT >5 razy górna granica normy, stopień 3 wg NCI CTCAE) po 1 roku stosowania wyniosła w sumie 2,8%. Częstość skumulowana u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3%, a u pacjentów nie będących nosicielami tych alleli wyniosła 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15% do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Biegunka

Podczas stosowania lapatynibu donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8). Biegunka może zagrażać życiu, jeśli towarzyszą jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i (lub) zaburzenia równowagi elektrolitowej; obserwowano przypadki zgonów. Biegunka występuje przeważnie na początku leczenia lapatynibem i u prawie połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona w ciągu pierwszych 6 dni leczenia i trwa zwykle 4–5 dni. Biegunka związana ze stosowaniem lapatynibu jest zwykle niskiego stopnia, a ciężka biegunka stopnia 3. i 4. według klasyfikacji NCI TCTCAE występuje odpowiednio u <10% i <1% pacjentów. Na początku leczenia u pacjentów należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy (takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), aby móc zaobserwować zmiany w trakcie leczenia, co może pomóc zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko biegunki jest większe.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca. W przypadku biegunki o potencjalnie ciężkim przebiegu należy rozważyć badanie liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz temperatury ciała. Istotne jest wczesne zastosowanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych w celu opanowania biegunki.

W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów, zastosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (w szczególności jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, obecna jest gorączka lub neutropenia stopnia 3. lub 4.)

oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia lapatynibem (patrz punkt 4.2 – opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – biegunka).

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem lapatynibu obserwowano ciężkie reakcje skórne. W razie podejrzewania rumienia wielopostaciowego lub zagrażających życiu reakcji takich jak zespół

Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie lapatynibem należy zakończyć.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub leków indukujących CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5).

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia lapatynibem (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 i (lub) CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu (patrz punkt 4.5).

Produkt Brastib zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na lapatynib

Lapatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A (patrz punkt 5.2).

U zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib (100 mg na dobę) zwiększyła się o około 3,6 razy, a okres półtrwania zwiększył się 1,7 razy. Należy unikać jednoczesnego podawania lapatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i należy uważnie obserwować, czy nie występują kliniczne objawy niepożądane.

U zdrowych ochotników otrzymujących karbamazepinę, induktor CYP3A4, w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i 200 mg dwa razy na dobę przez 17 dni ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib zmniejszyła się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca).

Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna i erytromycyna) i induktory (ryfampicyna i ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu (patrz punkt 5.2).

Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu. Uprzednie leczenie z zastosowaniem inhibitora pompy protonowej (esomeprazol) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lapatynib średnio o 27% (zakres: 6% do 49%). Działanie to ulega osłabieniu wraz z wiekiem od około 40 do 60 lat.

Wpływ lapatynibu na inne produkty lecznicze

Lapatynib hamuje CYP3A4 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu i midazolamu podawanego doustnie stwierdzono zwiększenie wartości AUC midazolamu o 45%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego zwiększenia wartości AUC w przypadku dożylnego podawania midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Lapatynib hamuje CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii. Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu.

Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C max obu aktywnych substancji. Jednakże zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu (jako elementu schematu FOLFIRI) stwierdzono zwiększenie o około 40% wartości AUC substancji SN-38, będącej aktywnym metabolitem irynotekanu. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, prawdopodobnie wynika ona z hamowania przez lapatynib jednego lub większej liczby białek transportujących. W przypadku skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu należy bardzo starannie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu.

Lapatynib hamuje białko transportowe Pgp in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych.

Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp, i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp.

Lapatynib hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1 in vitro. Kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna) (patrz punkt 5.2).

Skojarzone stosowanie lapatynibu z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu.

Interakcje z jedzeniem i piciem

Biodostępność lapatynibu jest większa do około 4 razy w obecności jedzenia, zależnie np. od zawartości tłuszczu w posiłku. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia biodostępność jest w przybliżeniu 2–3 razy większa, gdy lapatynib jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku w porównaniu do przyjmowania 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem danego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, i dlatego należy go unikać podczas leczenia lapatynibem.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oraz unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Lapatynibu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet leczonych lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki.

Lapatynib nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne lapatynibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa lapatynibu.

Nie ma znanej odtrutki przeciwko zahamowaniu fosforylacji tyrozyny receptorów EGFR (ErbB1) i (lub) HER2 (ErbB2). Maksymalna dawka doustna lapatynibu, która była podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 1800 mg na dobę.

U pacjentów leczonych lapatynibem zgłaszano przypadki bezobjawowego i objawowego przedawkowania. Objawy występujące u pacjentów, którzy przyjęli do 5000 mg lapatynibu obejmowały znane działania niepożądane lapatynibu (patrz punkt 4.8) i w niektórych przypadkach stan zapalny skóry głowy i (lub) zapalenie błon śluzowych. W przypadku jednego pacjenta, który przyjął 9000 mg lapatynibu, wystąpiła tachykardia zatokowa (bez innych zmian w zapisie EKG).

Lapatynib jest w niewielkim stopniu wydzielany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększania eliminacji lapatynibu.

Postępowanie w przypadku przedawkowania należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz zaleceń krajowego centrum do spraw zatruć, jeśli są dostępne.

Mechanizm działania

Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) (szacowane wartości Ki app 3nM i 13nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (okres półtrwania większy niż lub równy 300 minut). Lapatynib hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych.

Skojarzenie lapatynibu z trastuzumabem może charakteryzować się komplementarnymi mechanizmami działania oraz nienakładającymi się na siebie mechanizmami oporności. Hamujący wpływ lapatynibu na wzrost komórek oceniany był w liniach komórkowych kondycjonowanych za pomocą trastuzumabu. Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wykazujących amplifikacje genu HER2, wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab i wykazywał synergizm w skojarzeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)

Powidon K30

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza 2910 (3 mPa·s i 6 mPa·s)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

30 miesięcy

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.