Brinavess

Jeden mililitr koncentratu zawiera 20 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 18,1 mg wernakalantu.

Jedna fiolka 10 ml zawiera 200 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 181 mg wernakalantu.

Jedna fiolka 25 ml zawiera 500 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 452,5 mg wernakalantu.

Po rozcieńczeniu stężenie roztworu chlorowodorku wernakalantu wynosi 4 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna fiolka 200 mg zawiera około 1,4 mmol (32 mg) sodu.

Jedna fiolka 500 mg zawiera około 3,5 mmol (80 mg) sodu.

1 ml rozcieńczonego roztworu zawiera około 3,5 mg sodu (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), 0,64 mg sodu (5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) lub 3,2 mg sodu (roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH około 5,5.

Osmolalność produktu leczniczego utrzymuje się w zakresie 270-320 mOsmol/kg.

Brinavess wskazany jest u dorosłych pacjentów w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków trwającym

• - w przypadku pacjentów, u których nie przeprowadzono operacji kardiochirurgicznej: ≤ 7 dni
• - w przypadku pacjentów po operacji kardiochirurgicznej: ≤ 3 dni

Wernakalant powinien być podawany w warunkach terapii monitorowanej właściwej dla zabiegu kardiowersji. Produkt leczniczy powinien być podawany wyłącznie przez dobrze wyszkolonego pracownika służby zdrowia.

Dawkowanie

Wernakalant należy podawać w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, przy czym maksymalna masa ciała wynosi 113 kg.

Zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym podawanym w ciągu 10 minut i nie należy przekraczać maksymalnej dawki początkowej wynoszącej 339 mg (84,7 ml

roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, a maksymalna wielkość drugiej dawki wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Nie należy podawać produktu leczniczego w łącznej dawce większej niż 5 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin.

Pierwszy wlew należy podawać w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała w ciągu 10 minut. W tym czasie należy ściśle monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca. W przypadku wystąpienia takich objawów, którym może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia, należy natychmiast przerwać wlew.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony, należy kontrolować u pacjenta parametry życiowe i rytm serca dodatkowo przez 15 minut.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony po podaniu pierwszego wlewu lub w okresie 15 minut obserwacji, należy podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

W przypadku przywrócenia rytmu zatokowego w trakcie podawania pierwszego lub drugiego wlewu, wlew należy kontynuować aż do ukończenia. Jeśli po podaniu pierwszego wlewu stwierdza się stabilne hemodynamicznie trzepotanie przedsionków, można podać drugi wlew ze względu na możliwość przywrócenia u pacjenta rytmu zatokowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci o masie ciała ˃113 kg

U pacjentów o masie ciała powyżej 113 kg dawka wernakalantu jest ustalona. Dawka początkowa wynosi 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę, która wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml) we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

Nie badano łącznych dawek przekraczających 565 mg.

Po operacji serca

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Dzieci i młodzież

Stosowanie wernakalantu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków nie jest właściwe i z tego względu nie należy go stosować w tej populacji.

Sposób podawania

Podanie dożylne

Nie należy podawać wernakalantu we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego zastosowania, a przed podaniem zawartość należy rozcieńczyć.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem są zawarte w punkcie 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z ciężką postacią zwężenia aorty, pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi < 100 mm Hg oraz pacjenci z niewydolnością serca klasy III wg NYHA oraz klasy IV wg NYHA.
• Pacjenci, u których stwierdza się wyjściowe wydłużenie odstępu QT (> 440 ms, niewyrównane), ciężką bradykardię, zaburzenia czynności węzła zatokowego lub blok przewodnictwa drugiego i trzeciego stopnia w przypadku braku rozrusznika.
• Stosowanie dożylnych leków przeciwarytmicznych (klasy I i klasy III) wpływających na częstość rytmu serca, w okresie 4 godzin przed podaniem wernakalantu oraz w ciągu pierwszych 4 godzin po jego podaniu.
• Ostry zespół wieńcowy (z zawałem mięśnia sercowego włącznie) przebyty w ciągu ostatnich 30 dni.

Monitorowanie pacjenta

Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia podczas i bezpośrednio po zakończeniu wlewu wernakalantu. W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu należy ściśle obserwować pacjentów oraz kontrolować parametry życiowe i nieprzerwanie monitorować rytm pracy serca.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów przedmiotowych lub podmiotowych należy przerwać podawanie wernakalantu i zastosować odpowiednie leczenie:

• nagły spadek ciśnienia tętniczego lub nagłe zwolnienie rytmu serca, któremu może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia;
• niedociśnienie;

bradykardia;

• zmiany w zapisie EKG (takie, jak znacząca klinicznie pauza zatokowa, całkowity blok serca, świeży blok odnogi pęczka Hisa, istotne wydłużenie zespołu QRS lub odstępu QT, zmiany wskazujące na niedokrwienie lub zawał serca i komorowe zaburzenia rytmu serca).

Jeżeli powyższe zmiany pojawią się podczas podawania wernakalantu w pierwszym wlewie, nie należy podawać drugiego wlewu.

Należy nadal monitorować stan pacjenta przez 2 godziny od rozpoczęcia wlewu oraz do momentu stabilizacji stanu klinicznego i parametrów elektrokardiograficznych (zapisu EKG).

Środki ostrożności przed podaniem wlewu

Przed próbą kardiowersji farmakologicznej należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i optymalizację parametrów hemodynamicznych pacjentów, a w razie konieczności zastosować leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. U pacjentów z niewyrównaną hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy krwi poniżej 3,5 mmol/l) należy wyrównać stężenie potasu przed podaniem wernakalantu.

Lista kontrolna do sprawdzenia przed wlewem jest przekazywana wraz z produktem leczniczym.

Przed podaniem produktu leczniczego lekarz powinien określić stan pacjenta na podstawie listy kontrolnej. Listę kontrolną do sprawdzenia przed wlewem należy umieścić na pojemniku z płynem infuzyjnym, a pracownik służby zdrowia podający ten produkt leczniczy powinien się z nią zapoznać.

Niedociśnienie

U niewielkiej liczby pacjentów może wystąpić niedociśnienie (wernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % w ciągu 2 pierwszych godzin po podaniu dawki produktu). Niedociśnienie zazwyczaj występuje wcześnie, w trakcie podawania pierwszego wlewu lub tuż po jego zakończeniu i zazwyczaj można je opanować stosując standardowe postępowanie wspomagające. Obserwowano niezbyt częste przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca stanowią populację zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia. (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca w trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu.

Zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ogólna częstość występowania incydentów niedociśnienia w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku jest większa w przypadku osób leczonych wernakalantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 13,4 % w porównaniu z 4,7 %). Wystąpienie niedociśnienia jako ciężkiego zdarzenia niepożądanego lub zdarzenia powodującego rezygnację z podawania produktu leczniczego odnotowano u 1,8 % pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, którym podano wernakalant, w porównaniu z 0,3 % w grupie placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie stwierdzono częstsze występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (6,4 % osób przyjmujących wernakalant w porównaniu z 1,6 % osób z grupy placebo). Zazwyczaj była to bezobjawowa, monomorficzna, nieutrwalona (przeciętnie 3-4 uderzenia) tachykardia komorowa.

Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych w postaci niedociśnienia i komorowych zaburzeń rytmu serca u osób z zastoinową niewydolnością serca, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u stabilnych hemodynamicznie pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy I-II według NYHA. Doświadczenia związane ze stosowaniem wernakalantu u pacjentów z wcześniej udokumentowaną LVEF ≤ 35 % są ograniczone. Nie zaleca się stosowania wernakalantu w tej grupie pacjentów. Zastosowanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wady zastawek serca

Wśród pacjentów z wadami zastawek serca u osób przyjmujących wernakalant częściej występowały epizody komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu 24 godzin po podaniu. W ciągu pierwszych 2 godzin, komorowe zaburzenia rytmu wystąpiły u 6,4 % pacjentów leczonych wernakalantem, w porównaniu z brakiem występowania po placebo. Tych pacjentów należy starannie obserwować.

Trzepotanie przedsionków

Nie stwierdzono skuteczności działania wernakalantu w zakresie konwersji typowego pierwotnego trzepotania przedsionków do rytmu zatokowego. U pacjentów otrzymujących wernakalant stwierdza się częstszą konwersję do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku. Ryzyko jest większe w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I (patrz punkt 4.8). Jeśli trzepotanie przedsionków jest działaniem niepożądanym terapii, należy rozważyć kontynuację infuzji (patrz punkt 4.2). W praktyce, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1.

Inne niebadane stany i choroby

Wernakalant stosowano u pacjentów z niewyrównanym skróceniem odstępu QT poniżej 440 ms. bez zwiększenia ryzyka torsade de pointes.

Poza tym, nie oceniano go u pacjentów ze znaczącym klinicznie zwężeniem zastawek serca, z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, z kardiomiopatią restrykcyjną czy z zaciskającym zapaleniem osierdzia i nie można go zalecać w tych przypadkach. Doświadczenie dotyczące wernakalantu u pacjentów z rozrusznikiem serca jest ograniczone.

Ponieważ doświadczenie z badań klinicznych u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone, wernakalantu nie zaleca się u tych chorych.

Brak jest danych klinicznych dotyczących kolejnych dawek po pierwszym i drugim wlewie.

Kardiowersja elektryczna

U pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie można rozważyć kardiowersję prądem stałym. Brak jest doświadczenia klinicznego z kardiowersją prądem stałym przed upływem 2 godzin od podania dawki.

Stosowanie leków przeciwarytmicznych przed lub po podaniu wernakalantu

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania wernakalantu w okresie 4-24 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III). Nie wolno go stosować w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

Ze względu na ograniczone doświadczenie należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u pacjentów stosujących doustne leki przeciwarytmiczne (klasy I i III). W przypadku osób stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I ryzyko wystąpienia trzepotania przedsionków może być zwiększone (patrz wyżej).

Doświadczenia związane ze stosowaniem dożylnych leków przeciwarytmicznych wpływających na częstość rytmu serca (klasy I i III) w okresie pierwszych 4 godzin po podaniu wernakalantu są ograniczone, dlatego nie wolno stosować wspomnianych leków w tym czasie (patrz punkt 4.3).

Włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi można rozważyć najwcześniej 2 godziny po podaniu wernakalantu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 32 mg sodu na 200 mg fiolkę, co odpowiada 1,6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 80 mg sodu na 500 mg fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie wolno podawać wernakalantu w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

W ramach programu klinicznych prac rozwojowych terapię podtrzymującą doustnymi lekami przeciwarytmicznymi wstrzymywano na okres przynajmniej 2 godzin po podaniu wernakalantu.

Po tym czasie można rozważyć włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Chociaż wernakalant jest substratem CYP2D6, w analizie farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazano brak znaczących różnic ostrej ekspozycji ustrojowej na wernakalant (wartości C maks oraz AUC 0-90min ) w przypadku zastosowania słabych lub silnych inhibitorów CYP2D6 w ciągu 1 dnia przed

podaniem wernakalantu we wlewie dożylnym w porównaniu z pacjentami, u których jednocześnie nie stosowano inhibitorów CYP2D6. Poza tym ostra ekspozycja ustrojowa na wernakalant u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 tylko nieznacznie różni się od obserwowanej u osób szybko metabolizujących. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki wernakalantu w zależności od stopnia metabolizmu CYP2D6 ani w przypadku stosowania wernakalantu jednocześnie z inhibitorami 2D6.

Wernakalant jest umiarkowanym, kompetytywnym inhibitorem CYP2D6. Nie należy się jednak spodziewać znacznego wpływu doraźnie podawanego dożylnie wernakalantu na PK przyjmowanych w sposób przewlekły substratów 2D6 ze względu na krótki okres połowiczej eliminacji wernakalantu oraz wynikające z tego tymczasowe zahamowanie aktywności 2D6. Można się spodziewać, że wernakalant podawany we wlewie dożylnym nie wywoła znaczących interakcji z innymi lekami ze względu na szybką dystrybucję i przejściową ekspozycję ustrojową, niewielki stopień wiązania z białkami, brak hamowania aktywności innych badanych enzymów układu enzymatycznego CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 lub 2E1) oraz brak hamowania aktywności glikoproteiny P w ocenie transportu digoksyny.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania chlorowodorku wernakalantu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały obecność wad rozwojowych po wielokrotnym podaniu leku drogą doustną (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania wernakalantu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wernakalant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania wernakalantu/metabolitów do mleka zwierząt.

Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Wernakalant wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy w okresie pierwszych dwóch godzin po podaniu tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

U jednego pacjenta, któremu podano wernakalant w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała we wlewie trwającym 5 minut (zamiast zalecanych 10 minut), wystąpiła stabilna hemodynamicznie tachykardia z szerokim zespołem QRS, która ustąpiła bez następstw.

Mechanizm działania

Wernakalant jest przeciwarytmicznym produktem leczniczym działającym głównie na mięsień przedsionków, powodującym wydłużenie refrakcji przedsionków oraz zwolnienie szybkości przewodzenia impulsów w sposób zależny od częstości rytmu. Sądzi się, że wpływ leku na refrakcję i przewodzenie impulsów tłumi zjawisko reentry (tj. powtórnego wejścia) i jest wzmacniany w mięśniu przedsionków podczas migotania przedsionków. Zakłada się, że względna selektywność wernakalantu wobec refrakcji przedsionków (w porównaniu z refrakcją komór) jest skutkiem regulowanego przez kanały jonowe zahamowania prądów jonowych w mięśniu przedsionków, a nie komór serca, a także wyjątkowych warunków elektrofizjologicznych w stanie migotania przedsionków. Udokumentowano jednak fakt zahamowania prądów kationowych, w tym blokadę kanałów hERG oraz kanałów sodowych zależnych od różnicy potencjałów w sercu, które także są obecne w mięśniach komór.

Kwas cytrynowy (E330)

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH)

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

5 lata.

Rozcieńczony jałowy koncentrat zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze poniżej 25° C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jeśli rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.