Cardioxane

Jedna fiolka proszku zawiera 500 mg deksrazoksanu (Dexrazoxanum) w postaci deksrazoksanu chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Jałowy, pozbawiony ciał gorączkotwórczych proszek liofilizowany barwy białej lub niemal białej.

Produkt leczniczy Cardioxane jest wskazany w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym wywołanym przez stosowanie antracyklin u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i (lub) z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m 2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m 2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Cardioxane jest podawany w krótkotrwałej infuzji dożylnej (15 minut) na około 30 minut przed podaniem antracyklin w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny.

Zalecana dawka produktu leczniczego Cardioxane wynosi 500 mg/m 2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania doksorubicyny wynoszącym 50 mg/m 2 pc. lub 600 mg/m 2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny wynoszącym 60 mg/m 2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Cardioxane u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny < 40 ml/min) dawkę deksrazoksanu należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U tych pacjentów należy utrzymać odpowiednie proporcje pomiędzy dawkami leków, np.: zmniejszyć dawkę deksrazoksanu proporcjonalnie do zmniejszenia dawki antracykliny.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt leczniczy Cardioxane jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat, u których planowane jest podawanie dawki skumulowanej doksorubicyny mniejszej niż 300 mg/m 2 pc.

lub równoważnej dawki skumulowanej innej antracykliny (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Produkt leczniczy Cardioxane jest również przeciwwskazany w następujących okolicznościach:

−

nadwrażliwość na deksrazoksan;

− karmienie piersią (patrz punkt 4.6);

− jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Mielosupresja

Istnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego Cardioxane, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię (patrz punkt 4.8). Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. Z tego względu konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i małopłytkowość na ogół ustępują szybko po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Cardioxane.

Jednak po większych dawkach chemioterapii antracyklinami, gdy dawka produktu leczniczego Cardioxane przekracza 1000 mg/m 2 pc., zahamowanie czynności szpiku może się znacznie nasilić.

Wtórne nowotwory

Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów.

Pacjenci z chorobą nowotworową wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, niezależnie od leczenia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie onkologiczne, również znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.

Po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych z rakiem piersi (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS) zarówno w grupach przyjmujących deksrazoksan, jak i w grupach kontrolnych. Mimo że liczba drugich pierwotnych nowotworów była wyższa w grupie deksrazoksanu, między grupami nie wystąpiła różnica statystyczna. Ogółem w dostępnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstości występowania drugich pierwotnych nowotworów w grupach przyjmujących deksrazoksan są podobne do częstości określonych dla właściwych populacji w innych badaniach (dane historyczne).

Jednakże długotrwałe skutki działania deksrazoksanu na drugie pierwotne nowotwory nie są znane i nie mogą być oszacowane z dostępnych danych. W badaniach klinicznych drugie nowotwory pierwotne, w szczególności OBS i zespół mielodysplastyczny (MDS), były obserwowane u dzieci i młodzieży z ziarnicą złośliwą i ostrą białaczką limfoblastyczną przyjmujących chemioterapię, w tym kilka różnych leków cytotoksycznych (np. etopozyd, doksorubicynę, cyklofosfamid).

W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego

(ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).

Wpływ na chemioterapię

W związku z tym, że zarówno deksrazoksan, jak i antracykliny są inhibitorami topoizomerazy, z uwagi na mechanizm działania istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego antracyklinami. Jednak w większości badań przeprowadzonych na dorosłych nie zaobserwowano znaczącej różnicy w częstości odpowiedzi na leczenie oraz w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami kontrolnymi. W jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi leczonych doksorubicyną i deksrazoksanem, w porównaniu z pacjentami leczonymi doksorubicyną i placebo, zaobserwowano znaczący spadek w odpowiedzi guza na leczenie. W tym badaniu częstość odpowiedzi na placebo określono jako wysoką (60,5%), co może stanowić czynnik przyczyniający się do wystąpienia zaobserwowanych różnic w odpowiedzi na leczenie. Pomimo różnic w odpowiedzi na leczenie nie zaobserwowano znaczącej różnicy w czasie do progresji choroby ani w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy pacjentami, którzy w tym badaniu otrzymywali deksrazoksan lub placebo.

W żadnym z badań z udziałem dzieci i młodzieży nie zaobserwowano różnicy w rezultacie onkologicznym (przeżycie wolne od zdarzeń) pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami leczonymi samą antracykliną.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny może ulec zmniejszeniu klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

W związku z faktem, że u pacjentów leczonych produktem Cardioxane (patrz punkt 4.8) obserwowano czasami zaburzenia czynności wątroby, zaleca się rutynowe wykonywanie badań czynności wątroby przed oraz podczas podawania deksrazoksanu pacjentom, z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności serca

Podczas leczenia deksrazoksanem należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca związane ze stosowaniem doksorubicyny lub epirubicyny.

Brak danych potwierdzających zasadność stosowania deksrazoksanu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub objawową zastawkową wadą serca.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie deksrazoksanu w skojarzeniu z chemioterapią może prowadzić do zwiększenia ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Z uwagi na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu, mężczyźni i kobiety podejmujący współżycie seksualne powinni podczas leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety i mężczyźni powinni kontynuować stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia deksrazoksanem (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Brak badań klinicznych porównujących skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania deksrazoksanu u pacjentów w podeszłym wieku, względem młodszych pacjentów. Zasadniczo należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze stosowanie innych produktów leczniczych, większy stopień chorób towarzyszących oraz możliwe osłabienie czynności wątroby, nerek lub serca.

Reakcja anafilaktyczna

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cardioxane i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości (patrz punkt 4.8). Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cardioxane jest wydalany w postaci niezmienionej za pośrednictwem nerek i metabolizowany w wątrobie oraz nerkach przez amidohydrolazę dihydropirymidyny do metabolitów z otwartym pierścieniem. Jednoczesne podawanie doksorubicyny (w dawce od 50 m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc.). lub epirubicyny (w dawce od 60 m 2 pc.do 100 mg/m 2 ) nie wykazało znaczącego wpływu na farmakinetykę produktu leczniczego Cardioxane.

W badaniach produkt leczniczy Cardioxane nie miał wpływu na farmakokinetykę doksorubicyny.

Istnieją ograniczone dowody uzyskane w czasie badań sugerujące, że klirens epirubicyny może zwiększać się w przypadku wcześniejszego podania deksrazoksanu; miało to miejsce w przypadku stosowania dużych dawek epirubicyny (w dawce od 120 m 2 pc.do 135 mg/m 2 pc.).

Produkt leczniczy Cardioxane może nasilać toksyczny wpływ na czynność szpiku spowodowany przez chemioterapię lub radioterapię, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych w czasie pierwszych dwóch cykli leczenia (patrz punkt 4.4).

Produktu leczniczego Cardioxane nie należy mieszać z żadnymi innymi produktami leczniczymi podczas wlewu dożylnego.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie:

Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem (patrz punkt 4.3).

Niezalecane jednoczesne stosowanie:

Inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje: istnieje ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem. Ryzyko jest zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek choroby podstawowej. Jeżeli to możliwe, należy stosować inaktywowane szczepionki (poliomyelitis).

Fenytoina: produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek. Nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z fenytoiną.

Należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie:

Cyklosporyna, takrolimus: nadmiernie silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono jedynie na dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym, współżyjący płciowo powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. W przypadku kobiet i mężczyzn antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Cardioxane (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak odpowiednich danych związanych ze stosowaniem deksrazoksanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały jego działania embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt leczniczy Cardioxane stosuje się z antracyklinami, które mają właściwości cytotoksyczne, mutagenne oraz embriotoksyczne. Produktu leczniczego Cardioxane nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwględnie konieczne.

Karmienie piersią

Brak badań na zwierzętach dotyczących przenikania substancji czynnej i (lub) jej metabolitów do mleka. Nie wiadomo czy u ludzi deksrazoksan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt narażonych na działanie produktu leczniczego Cardioxane, podczas leczenia tym lekiem przeciwwskazane jest karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cardioxane wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w trakcie stosowania produktu leczniczego Cardioxane wystąpi zmęczenie powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania mogą być leukopenia, małopłytkowość, nudności, wymioty, biegunka, reakcje skórne i łysienie. Brak specyficznego antidotum, a leczenie powinno być objawowe.

Postępowanie obejmuje zapobieganie i leczenie zakażeń, regulację nawodnienia oraz utrzymanie właściwej podaży substancji odżywczych.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został w pełni poznany, jednak na podstawie dostępnych danych sugerowano występowanie następującego mechanizmu.

Zależna od dawki kardiotoksyczność obserwowana podczas leczenia antracyklinami jest wynikiem stresu oksydacyjnego zależnych od żelaza wolnych rodników, powstających w wyniku działania antracyklin, na nieosłonięty mięsień sercowy. Deksrazoksan, analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), jest hydrolizowany w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 mogą tworzyć kompleksy chelatowe z jonami metali. Powszechnie uważa się, że mogą one działać ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali, zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+- antracykliny oraz powstawaniu reaktywnych rodników.

Nie występują.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności przed otwarciem fiolki:

3 lata.

Okres ważności po rekonstytucji i rozcieńczeniu:

4 godziny w temperaturze od 2˚C do 8˚C.

Badania stabilności wykazały, że produkt leczniczy Cardioxane po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań oraz rozcieńczeniu zachowuje trwałość przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25˚C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy Cardioxane po rekonstytucji i rozcieńczeniu powinien być zużyty natychmiast.

Jeżeli produkt leczniczy Cardioxane nie zostanie natychmiast zużyty, może być przechowywany, bez dostępu światła w temperaturze od 2˚C do 8˚C (w lodówce), jednak nie dłużej niż 4 godziny – za co ponosi odpowiedzialność osoba podająca produkt leczniczy.

Przed otwarciem: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

02.11.2018 r.