Colistimethatum natricum Noridem

Jedna fiolka zawiera 1 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Jedna fiolka zawiera 2 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji.

Proszek ma barwę białą lub białawą.

pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. w 3 ml: 6.5 - 8.5 pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. w 4 ml: 6.5 - 8.5

Produkt leczniczy Colistimethatum natricum Noridem w postaci roztworu do inhalacji jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w leczeniu przewlekłych zakażeń płuc wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Zaleca się podawanie kolistymetatu sodowego pod nadzorem lekarzy z odpowiednim doświadczeniem w zakresie jego stosowania.

Dawkowanie

Dawkowanie należy dostosować w zależności od ciężkości choroby i odpowiedzi klinicznej.

Zakres zalecanych dawek:

Podawanie w postaci inhalacji

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze

Od 1 do 2 milionów j.m. 2 do 3 razy na dobę (maksymalnie 6 000 000 j.m./dobę)

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Od 0,5 do 1 miliona j.m. dwa razy na dobę (maksymalnie 2 000 000 j.m./dobę) Należy przestrzegać odpowiednich wytycznych klinicznych dotyczących schematów leczenia, w tym czasu trwania leczenia, częstości i jednoczesnego podawania innych leków przeciwbakteryjnych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że modyfikacja nie jest konieczna, jednak zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Sposób podawania

Podanie wziewne.

Odpowiednie są nebulizatory wielokrotnego użytku, w tym PARI LC PLUS lub PARI LC SPRINT, które stosuje się z właściwym kompresorem (PARI TurboBOY SX) lub nebulizator membranowy, na przykład eFlow rapid.

Oba rodzaje kompresorów posiadają włącznik on/off (wł/wył) i są przyjazne dla użytkownika.

Lek Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.

Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:

roztworu chlorku sodu

Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w środku do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.

Lek Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.

Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:

Sprint plus

chlorku sodu.

Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w podłożu do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 4 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć spienienia roztworu. Otrzymany roztwór do nebulizacji powinien być przezroczysty i ostrożnie przeniesiony do zbiornika lekowego w nebulizatorze.

Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.

Nebulizator należy przechowywać zgodnie z dołączonymi do niego instrukcjami użytkowania.

Pacjent powinien siedzieć prosto i oddychać normalnie podczas inhalacji. Inhalację należy wykonywać bez żadnych zakłóceń normalnego procesu oddychaniu.

Po użyciu nebulizator należy wyczyścić i zdezynfekować zgodnie z opisem w „instrukcji użytkowania” dołączonej do danego nebulizatora.

Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowanych roztworów, patrz punkt 6.6.

W razie stosowania innych zabiegów przez pacjenta, należy je wykonywać w kolejności zalecanej przez lekarza.

Przeliczenie leku

W Unii Europejskiej dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba (j.m.) w fiolce.

Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania i błędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana w miligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).

Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należy traktować tylko jako nominalne i przybliżone

Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego

• Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 j.m./mg

Nadwrażliwość na kolistymetat sodowy, kolistynę lub inne polimyksyny.

U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasie leczenia.

Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną i czasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwania leczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.

Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu niemowlętom w wieku <1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto nie jest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcenie kolistymetatu sodowego w kolistynę.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym i wdrożyć odpowiednie działania.

Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowane przedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy, osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezji okołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniem największej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.

Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego.

Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po podaniu kolistymetatu sodowego.

U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.

Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków zgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono również wystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego do zagrażającego życiu.

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozpoznanie u pacjentów, u których w czasie stosowania lub stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8.). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefazoliną oraz rozpoczęcie specyficznego leczenia w kierunku zakażenia Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych, które hamują perystaltykę.

U pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy w postaci inhalacji może niekiedy wystąpić skurcz oskrzeli. Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie skurczu oskrzeli polega na podawaniu odpowiedniego leku z grupy β 2 -andrenergicznych. W razie powikłań, leczenie należy przerwać.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcenia kolistymetatu sodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym w nerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności żadnego z badanych enzymów P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) w badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.

Należy brać pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnego podawania kolistymetatu sodowego z lekami o znanym hamującym lub indukującym działaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych.

Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatem sodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimi jak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym i (lub) nefrotoksycznym. Należą do nich antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, amikacyna, netylmycyna i tobramycyna. Istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej nefrotoksycznści w przypadku jednoczesnego podania z antybiotykami cefalosporynowymi.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kolistymetatu sodowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z pojedynczą dawką u kobiet w ciąży wykazały, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko, a tym samym potencjalnie może wywierać toksyczny wpływ na płód, jeśli będzie podawany wielokrotnie w trakcie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące wpływu kolistymetatu sodowego na reprodukcję i rozwój są niewystarczające (patrz punkt 5.3, Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Kolistymetat sodowy powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas stosowania leku nie jest zalecane.

Pozajelitowe leczenie kolistymetatem sodowym może skutkować neurotoksycznością z możliwością wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, dezorientacja i zaburzenia widzenia. Należy pouczyć pacjentów aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn jeśli takie objawy wystąpią.

Przedawkowanie może skutkować blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, które może z kolei może doprowadzić do osłabienia mięśni, bezdechu i ewentualnego zatrzymania oddechu. Ponadto przedawkowanie kolistymetatu może spowodować ostrą niewydolność nerek objawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotu mocznika i kreatyniny w surowicy.

Brak konkretnego antidotum, dlatego należy stosować leczenie objawowe. Można zastosować środki zwiększające szybkość wydalania kolistyny, tj. diureza forsowana mannitolem, przedłużona hemodializa lub dializa otrzewnowa, jednak ich skuteczność pozostaje nieznana.

Mechanizm działania

Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupy polimyksyn.

Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznym następstwom jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, które mają hydrofobową błonę zewnętrzną.

Brak

Należy unikać mieszanych roztworów do nebulizacji zawierających kolistymetat sodowy.

3 lata.

Roztwór rekonstytuowany:

Hydroliza kolistymetatu jest znacznie zwiększona po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego około 80 000 j.m. na ml.

Roztwory poniżej tego stężenia należy użyć natychmiast.

Po rekonstytucji w oryginalnej fiolce, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu o stężeniu ≥ 80 000 j.m./ml dla:

• - 1 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 3 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań
• - 2 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 4 ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczania uniemożliwia wystąpienie ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

W razie niezużycia produktu od razu za czas zużycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Aby zobaczyć warunki przechowywania po pierwszym otwarciu / rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Jedna fiolka zawiera 1 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Jedna fiolka zawiera 2 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.

Proszek ma barwę białą lub zbliżoną do białej.

pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. w 10 ml: 6.5 - 8.5 pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. w 10 ml: 6.5 - 8.5

Lek Colistimethatum natricum Noridem jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci, w tym noworodków, w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych wybranymi tlenowymi drobnoustrojami chorobotwórczymi Gram-ujemnymi, u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Podawana dawka i czas trwania leczenia powinny uwzględniać ciężkość zakażenia oraz odpowiedź kliniczną Należy przestrzegać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów leczniczych.

Dawka wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.) kolistymetatu sodowego (CMS). Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego w j.m. na kolistymetat sodowy w mg oraz na mg aktywności zasady kolistyny (CBA) znajduje się na końcu tej sekcji.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania opracowano na podstawie ograniczonych populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów w stanie krytycznym (patrz punkt 4.4):

Dorośli i młodzież

Dawka podtrzymująca 9 000 000 j.m./dobę w 2-3 dawkach podzielonych.

U pacjentów w stanie krytycznym należy podać dawkę nasycającą 9 000 000 j.m.

Nie określono, jaki powinien być najwłaściwszy odstęp czasu do podania pierwszej dawki podtrzymującej.

Modelowanie wskazuje, że w niektórych przypadkach, u pacjentów z dobrą czynnością nerek, może być konieczne podawanie dawki nasycającej i podtrzymującej do 12 000 000 j.m. Doświadczenie kliniczne z takimi dawkami jest jednak skrajnie ograniczone i nie określono bezpieczeństwa stosowania.

Dawka nasycająca dotyczy pacjentów z prawidłową i zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Uważa się, że u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności nerek

W zaburzeniach czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki, ale dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone.

Następujący sposób dostosowywania dawki proponuje się jako wytyczną.

U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki:

Zaleca się podawanie dwóch dawek na dobę.

Hemodializa i ciągła hemofilitracja lub hemodiafilitracja

Wydaje się, że kolistyna podlega dializie przeprowadzonej za pomocą konwencjonalnej hemodializy i ciągłej dożylnej hemofilitracji lub hemodiafiltracji (ang. Continuous venovenous haemofilitration, CVVHF, ang. Continuous venovenous haemodifilitration, CVVHDF). Dostępne dane pochodzące z badań populacyjnych farmakokinetyki z udziałem bardzo małej liczby pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu, są skrajnie ograniczone. Nie można podać dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Można rozważyć poniższe schematy.

Hemodializa

Dni bez HD: 2,25 miliona j.m./dobę (2,2 do 2,3 miliona j.m./dobę).

Dni z HD: 3 000 000 j.m./dobę w dniach z hemodializą, do podawania po sesji HD.

Zaleca się podawanie dwóch dawek na dobę.

CVVHF/ CVVHDF

Pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się podawanie trzech dawek na dobę.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego u tych pacjentów.

Dzieci

Dane potwierdzające schemat dawkowania u dzieci są bardzo ograniczone. Podczas doboru dawki należy uwzględnić dojrzałość nerek. Dawkę należy określić na podstawie beztłuszczowej masy ciała.

Dzieci o masie ciała ≤ 40kg

75 000 j.m. do 150 000 j.m/kg m.c./ dobę podzielone na 3 dawki.

U dzieci o masie ciała większej niż 40 kg należy rozważyć zastosowanie zaleceń dotyczących dawkowania u dorosłych.

Stosowanie dawek >150 000 j.m./kg m.c./dobę zgłaszano u dzieci z mukowiscydozą Brak danych dotyczących stosowania lub wielkości dawki nasycającej u dzieci w stanie krytycznym.

Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Podanie dooponowe i podanie do komory mózgowej.

Na podstawie ograniczonych danych, u dorosłych zalecana jest następująca dawka:

Podanie do komory mózgowej

125 000 j.m./dobę

Dawki podawane dooponowo nie powinny przekraczać dawek zalecanych do podania do komory mózgowej.

Nie można podać szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci drogą dooponową i do podania do komory mózgowej.

Sposób podawania

Podanie dożylne, dooponowe lub do komory mózgowej

Lek Colistimethatum natricum Noridem podawany jest w powolnej infuzji dożylnej trwającej 30-60 minut.

Pacjenci z implantowanym na stałe portem dożylnym (TIVAD) mogą tolerować jednorazowe wstrzyknięcie dożylne (tzw. bolus) dawki do 2 milionów jednostek w 10 ml roztworu podawane przez co najmniej 5 minut (patrz punkt 6.6)

Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny. W celu przygotowania dawki, szczególnie gdy konieczne jest połączenie kilku fiolek, rekonstytucję wymaganej dawki należy przeprowadzić przy użyciu ściśle antyseptycznej techniki stosowania.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Tabela przeliczenia dawek:

W UE dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba j.m w fiolce.

Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania i błędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana w miligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).

Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należy traktować tylko jako nominalne i przybliżone

Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego

• Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 j.m/mg

Uczulenie na kolistymetat sodowy, kolistynę lub inne polimyksyny.

Należy rozważyć podawanie dożylne kolistymetatu sodowego z innym lekiem przeciwbakteryjnym, gdy jest to możliwe, biorąc pod uwagę pozostałą wrażliwość drobnoustroju lub drobnoustrojów objętych leczeniem.

Ze względu na to, że zgłaszano rozwój oporności na kolistynę podawaną dożylnie, w szczególności w przypadku stosowania w monoterapii, aby zapobiec rozwojowi oporności należy rozważyć jednoczesne podawanie z innym lekiem przeciwbakteryjnym,

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dożylnego kolistymetatu sodowego są ograniczone. Zalecane dawki we wszystkich podgrupach są w równym stopniu oparte na ograniczonych danych (dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne). W szczególności są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dużych dawek (>6 000 000 j.m./dobę) oraz stosowania dawki nasycającej i dawek dla szczególnej populacji (pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i dzieci i młodzież). Kolistymetat sodowy należy stosować tylko wtedy, gdy inne, częściej przepisywane antybiotyki nie są skuteczne lub nie są właściwe.

Zgłoszono kilka przypadków rzekomego zespołu Barttera u dzieci i osób dorosłych po dożylnym podaniu kolistymetatu sodowego. W podejrzewanych przypadkach należy rozpocząć monitorowanie stężeń elektrolitów w surowicy i wdrożyć odpowiednie postępowanie, jednak normalizacja zaburzeń równowagi elektrolitowej może nie zostać osiągnięta bez przerwania podawania kolistymetatu sodowego.

U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasie leczenia.

Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną i czasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwania leczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.

Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu niemowlętom w wieku <1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto nie jest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcenie kolistymetatu sodowego w kolistynę.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym i wdrożyć odpowiednie działania.

Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowane przedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy, osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezji okołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniem największej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.

Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego.

Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po podaniu kolistymetatu sodowego.

U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.

Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków zgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono również wystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego do zagrażającego życiu.

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozpoznanie u pacjentów, u których w czasie stosowania lub stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8.). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefazoliną oraz rozpoczęcie specyficznego leczenia w kierunku zakażenia Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych, które hamują perystaltykę.

Podawany dożylnie kolistymetat sodowy nie przenika przez barierę krew-mózg w stopniu istotnym klinicznie. Dooponowe lub do komory mózgowej podawanie kolistymetatu sodowego w leczeniu zapalenia opon mózgowych nie było systematycznie badane w badaniach klinicznych i jest wsparte tylko opisami przypadków. Dane dotyczące dawkowanie są bardzo ograniczone. Najczęściej obserwowanym objawem niepożądanym podawania kolistymetatu sodowego było jałowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.8).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie dożylne kolistymetatu sodowego z innymi lekami, które mogą być nefrotoksyczne lub neurotoksyczne, należy przeprowadzać z zachowaniem dużej ostrożności.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcenia kolistymetatu sodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym w nerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności żadnego z badanych enzymów P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) w badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.

Należy wziąć pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnego podawania kolistymetatu sodowego z lekami o znanym hamującym lub indukującym działaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych.

Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatem sodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimi jak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym i (lub) nefrotoksycznym. Należą do nich antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, amikacyna, netylmycyna i tobramycyna. Istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej nefrotoksycznści w przypadku jednoczesnego podania z antybiotykami cefalosporynowymi.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kolistymetatu sodowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z pojedynczą dawką u kobiet w ciąży wykazały, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko, a tym samym potencjalnie może wywierać toksyczny wpływ na płód, jeśli będzie podawany wielokrotnie w trakcie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące wpływu kolistymetatu sodowego na reprodukcję i rozwój są niewystarczające (patrz punkt 5.3, Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Kolistymetat sodowy powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas stosowania leku nie jest zalecane.

Pozajelitowe leczenie kolistymetatem sodowym może skutkować neurotoksycznością z możliwością wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, dezorientacja i zaburzenia widzenia. Należy pouczyć pacjentów aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn jeśli takie objawy wystąpią.

Przedawkowanie może skutkować blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, które może z kolei może doprowadzić do osłabienia mięśni, bezdechu i ewentualnego zatrzymania oddechu. Ponadto przedawkowanie kolistymetatu może spowodować ostrą niewydolność nerek objawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotu mocznika i kreatyniny w surowicy.

Brak konkretnego antidotum, dlatego należy stosować leczenie objawowe. Można zastosować środki zwiększające szybkość wydalania kolistyny, tj. diureza forsowana mannitolem, przedłużona hemodializa lub dializa otrzewnowa, jednak ich skuteczność pozostaje nieznana.

Mechanizm działania

Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupy polimyksyn.

Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznym następstwem jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, które mają hydrofobową błonę zewnętrzną.

Brak

Roztwory do infuzji oraz roztwory do wstrzykiwań zawierające kolistymetat sodowy nie powinny być łączone.

3 lata.

Roztwór rekonstytuowany / rozcieńczony:

Hydroliza kolistymetatu jest znacznie zwiększona po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego około 80 000 j.m. na ml.

Roztwory poniżej tego stężenia należy użyć natychmiast.

W przypadku roztworów do wstrzykiwań w bolusie wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową roztworu po rekonstytucji w oryginalnej fiolce, o stężeniu ≥80 000 j.m/ml dla:

• - 1 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań.
• - 2 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczania uniemożliwia wystąpienie ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

W razie niezużycia produktu od razu za czas zużycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Roztwory do infuzji rozcieńczone poza pierwotną objętość fiolki i / lub o stężeniu < 80 000 j.m/ml należy zużyć natychmiast.

W przypadku roztworów do podania dooponowego i do komory mózgowej, przygotowany produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Aby zobaczyć warunki przechowywania po pierwszym otwarciu / rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.