Competact

Jedna tabletka zawiera 15 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku) i 850 mg chlorowodorku metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Tabletki barwy białej lub kremowej, podłużne, powlekane, z oznaczeniem „15 / 850” na jednej stronie i „4833M” na drugiej.

Competact wskazany jest jako lek drugiego rzutu leczenia dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2., szczególnie u pacjentów z nadwagą, nie uzyskujących właściwej kontroli glikemii podczas stosowania maksymalnych tolerowanych doustnych dawek samej metforminy.

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA 1c ). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt, lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Zalecana dawka produktu Competact to 30 mg/dobę pioglitazonu plus 1700 mg/dobę chlorowodorku metforminy (jedna tabletka Competact 15 mg/850 mg, podawana dwa razy na dobę).

Należy rozważyć możliwość ustalenia dawki pioglitazonu (dodanego do optymalnej dawki metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu Competact.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie preparatem Competact.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku stosujących Competact (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.

Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Jeśli nie ma postaci produktu Comeptact o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

GFR Metformina Pioglitazon ml/min

60–89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.

Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

Brak konieczności zmiany 45–59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. dawkowania.

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki Maksymalna dawka dzienna maksymalnej. wynosi 45 mg.

30–44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 Metformina jest przeciwwskazana.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować preparatu Competact u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Competact u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Przyjmowanie produktu Competact z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Competact jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• - nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• - niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg NYHA)
• - z rakiem pęcherza moczowego występujacym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie
• - z niezbadanym krwiomoczem
• - ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs
• - zaburzeniami czynności wątroby
• - ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem
• - każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa - kwasica ketonowa).
• - cukrzycowym stanem przedśpiączkowym
• - ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min)
• - ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:
• - odwodnienie
• - ostre zakażenie
• - wstrząs
• - donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).
• - karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania pioglitazonu jednocześnie z innymi doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, choroby układu krążenia lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu Comeptact i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.

Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt Comeptact i szukać natychmiastowej pomocy medycznej.

Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi:

U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. przebytym zawałem mięśnia sercowego lub z objawową chorobą niedokrwienną serca lub pacjenci w podeszłym wieku) lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki pioglitazonu i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych jednocześnie pioglitazonem i insuliną lub u których w wywiadzie występowała niewydolność serca. Ponieważ insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie insuliny z preparatem Competact może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosujących jednocześnie pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2.W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie preparatem Competact.

Przeprowadzono badanie wyników wpływu leczenia pioglitazonem na układ sercowo-naczyniowy, u pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń.

Pioglitazon lub placebo dołączono do dotychczas stosowanych leków przeciwcukrzycowych i leków działających na układ sercowo-naczyniowy na okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków niewydolności serca, która jednak nie prowadziła do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12 506 pacjentów, 0,15 %) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10 212 pacjentów, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06 %) raka pęcherza

moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02 %) w grupach kontrolnych.

Badania epidemiologiczne także sugerowały niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu pioglitazonu do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów (patrz punkt 4.8). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych Competactem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Competactem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia Competactem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania preparatu Competact zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z oceną kliniczną. Jeżeli podczas leczenia Competactem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych.

Decyzję o kontynuacji leczenia Competactem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono zwiększenie masy ciała pacjentów zależne od dawki, które może być spowodowane odkładaniem się tłuszczu i w niektórych przypadkach związane z retencją płynów. W pewnych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4 %) i hematokrytu (względny spadek o 4,1 %), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4 %, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1 %).

Hipoglikemia

U pacjentów otrzymujących pioglitazon w dwulekowym leczeniu doustnym z pochodną sulfonylomocznika, może wystąpić ryzyko zależnej od dawki hipoglikemii. Konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu na rynek leków z tiazolidynodionami, w tym z pioglitazonem, zgłaszano przypadki rozpoczęcia lub pogorszenia się cukrzycowego obrzęku plamki, któremu towarzyszy zmniejszenie ostrości widzenia. Wielu z tych pacjentów zgłosiło jednoczesny obrzęk obwodowy. Nie jest jasne, czy pioglitazon jest bezpośrednio związany z obrzękiem plamki, ale lekarze przepisujący ten lek powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia obrzęku plamki. Jeśli pacjenci zgłoszą zaburzenia ostrości widzenia należy rozważyć skierowanie na konsultację do okulisty.

Chirurgia

Ze względu na to, że Competact zawiera chlorowodorek metforminy, jego podawanie musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu Competact pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zespół policystycznych jajników

W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia owulacji u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i leczonych pioglitazonem. Pacjentki należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. W razie wystąpienia ciąży należy przerwać terapię (patrz punkt 4.6).

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet (patrz punkt 4.8).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym.

Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u kobiet. W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8).

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu Competact. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje na temat substancji czynnych (pioglitazon i metformina).

Metformina

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie produktu Competact musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z produktem Competact konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Kationowe produkty lecznicze usuwane przez wydzielinę cewek nerkowych (np. cymetydyna) mogą wchodzić w reakcje z metforminą rywalizując o zwykłe systemy transportowe cewek nerkowych. W badaniu przeprowadzonym na siedmiu normalnie zdrowych ochotnikach wykazano, że cymetydyna podawana dwa razy na dobę w dawce 400 mg, zwiększyła ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę (AUC) o 50 % a C max o 81 %. Dlatego jeśli podaje się również kationowe produkty lecznicze, usuwane przez wydzielinę cewek nerkowych, należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmian w leczeniu cukrzycy.

Pioglitazon

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Oznacza to, że w takim przypadku istnieje możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu, w zależności od zastosowanej dawki. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54 %. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Glukokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), beta-2 agoniści i diuretyki mają własną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania preparatu Competact w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Lek Competact nie jest polecany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę, leczenie preparatem Competact należy przerwać.

Ciąża

Ryzyko związane z pioglitazonem

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogenicznego działania, ale wykazano działanie toksyczne dla płodu związane z działaniem farmakologicznym (patrz punkt 5.3).

Ryzyko związane z metforminą

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogenicznego. Małe badania kliniczne nie wykazały, żeby metformina wywoływała wady rozwojowe.

Preparatu Competact nie należy stosować podczas ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży należy zaprzestać leczenia preparatem Competact.

Karmienie piersią

Zarówno pioglitazon jak i metformina została wykryta w mleku samic szczurów w okresie laktacji.

Nie wiadomo, czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie produktu leczniczego. Z tego powodu preparatu Competact nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Competact nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, którzy doświadczyli zaburzeń wzroku powinni być ostrożni kiedy prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny.

W badaniach klinicznych, pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu.

Najbardziej skuteczną metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.

Competact zawiera dwie substancje czynne hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: pioglitazon, należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

Jednoczesne stosowanie pioglitazonu z metforminą

Działanie preparatu złożonego z pioglitazonu 15 mg i metforminy 850 mg w tabletce podawanego dwa razy na dobę (N = 201), pioglitazonu 15 mg dwa razy na dobę (N = 189) i metforminy 850 mg dwa razy na dobę (N = 210) poddano ocenie w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 ze średnim wyjściowym poziomem HbA 1c o wartości 9,5 %. Terapię przeciwcukrzycową wcześniej przyjmowanymi produktami leczniczymi przerwano na okres 12 tygodni przed pobraniem pomiarów wyjściowych. Po upływie 24 tygodni leczenia pierwszorzędowy punkt końcowy przeciętnej zmiany poziomu HbA 1c w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosił -1,83 % w grupie przyjmującej preparat złożony w porównaniu do -0,96 % w grupie przyjmującej pioglitazon (p < 0,0001) i -0,99 % w grupie przyjmującej metforminę (p < 0,0001).

Profil bezpieczeństwa uzyskany w tym badaniu odzwierciedlił znane już reakcje niepożądane odnotowywane przy stosowaniu indywidualnych produktów i nie wykazał żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Pioglitazon

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności.

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach.

Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA 1c ≥ 8.0 % po pierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym można stwierdzić niepowodzenie stosowania gliklazydu w porównaniu ze stosowaniem pioglitazonu. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA 1c < 8.0 %) u 69 % pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50 % pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii - mierzone jako przeciętna zmiana HbA 1c w porównaniu ze stanem wyjściowym - po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów.

Stopień pogarszania się HbA 1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu z grupą kontrolną placebo pacjenci z niedostateczną kontrolą glikemii, mimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny zostali zrandomizowani do otrzymywania pioglitazonu lub placebo przez 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon stwierdzono średnie zmniejszenie HbA 1c o 0,45 % w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie samą insuliną oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym.

Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym badaniu z udziałem niewielkiej liczby pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo; zaobserwowano niewielkie, ale klinicznie nieistotne, zwiększenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, a w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. Przebiegało to niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i różniło się znamiennie statystycznie od działania glibenklamidu.

W badaniu wyników wpływu na układ sercowo-naczyniowy leczenia PROactive, przeprowadzono randomizację 5 238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń, do otrzymywania pioglitazonu lub placebo jako uzupełnienia dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego i leczenia układu sercowo-naczyniowego przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku w badanej populacji wynosiła 62 lata, a średni czas zachorowania na cukrzycę wynosił 9,5 roku. Około jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w skojarzeniu z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika. W celu zakwalifikowania się do udziału w badaniu pacjenci musieli spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów: przebyty zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja sercowa lub wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub niedrożność tętnic obwodowych. Prawie połowa pacjentów była po zawale mięśnia sercowego, a około 20 % po udarze. Około połowa populacji badania spełniała co najmniej dwa kryteria włączenia do badania, w zakresie wywiadu sercowo-naczyniowego. Prawie wszyscy pacjenci (95 %) otrzymywali produkty lecznicze działające na układ sercowo-naczyniowy (leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, kwas acetylosalicylowy, statyny, fibraty).

Chociaż badanie zakończyło się niepowodzeniem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był złożony punkt końcowy śmiertelności ze wszystkich przyczyn - niekończącego się zgonem zawału mięśnia sercowego, udaru, ostrego zespołu wieńcowego, rozleglejszej amputacji kończyny dolnej, rewaskularyzacji wieńcowej i rewaskularyzacji kończyny dolnej - wyniki badania sugerują brak długofalowych problemów o charakterze sercowo-naczyniowym związanych ze stosowaniem pioglitazonu. Nastąpiło natomiast zwiększenie częstości występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca. Nie zaobserwowano zwiększenia śmiertelności z powodu niewydolności serca.

Metformina

Metformina jest biguanidem o aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z tego powodu nie prowadzi do hipoglikemii.

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:

• - przez redukowanie wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• - w mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy wychwyt i utylizację glukozy
• - przez opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

U ludzi niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Zostało to wykazane z zastosowaniem dawek terapeutycznych w kontrolowanych średniookresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

Prospektywne randomizowane (UKPDS) badanie wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

• - znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0034
• - znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p = 0,017
• - znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,021)
• - znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,01).

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Powidon (K30)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Makrogol 8000

Talk

Dwutlenek tytanu (E171).

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.