Cyclophosphamide Accord

koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji · Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. · procedura zdecentralizowana · 18 opakowań w rejestrze

preparat zawiera: Cyclophosphamidum inne leki zawierające Cyclophosphamidum
kod ATC: L01AA01 leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki przeciwnowotworowe; leki alkilujące; analogi iperytu azotowego inne z tej grupy

Warianty

Nazwa handlowa	Postać	Dawka	Opakowanie	Kat.
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	1 × 1 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	1 × 2,5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	5 × 1 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	1 × 5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	6 × 1 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	10 × 1 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	1 × 10 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	5 × 2,5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	6 × 2,5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	10 × 2,5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	5 × 5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	6 × 5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	10 × 5 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	5 × 10 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	6 × 10 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji	200 mg/ml	10 × 10 ml	Lz
Cyclophosphamide Accord	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji	1000 mg	1	Lz
Cyclophosphamide Accord	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji	500 mg	1	Lz

Zamienniki leku Cyclophosphamide Accord

Ceny i odpłatności za leki refundowane zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia. Opakowania i postacie z Rejestru Produktów Leczniczych.

Skład — ile substancji czynnej

1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu.

Jedna fiolka z 1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu.

Jedna fiolka z 2,5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 500 mg cyklofosfamidu.

Jedna fiolka z 5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 1000 mg cyklofosfamidu.

Jedna fiolka z 10 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 2000 mg cyklofosfamidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

1 mL koncentratu zawiera 34 mg glikolu propylenowego (E 1520) i 620 mg etanolu (alkoholu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Postać i wygląd

Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji (koncentrat jałowy).

Klarowny, bezbarwny roztwór.

Wskazania

Zależnie od wskazania, cyklofosfamid może być stosowany w monoterapii lub razem z innymi chemioterapeutykami. Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord jest wskazany w leczeniu:

przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)
ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)
kondycjonującym, poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki szpikowej w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub z busulfanem
ziarnicy złośliwej (choroba Hodgkina), chłoniaka nieziarniczego i szpiczaka mnogiego
raka jajnika z przerzutami i raka piersi
uzupełniającym raka piersi
mięsaka Ewinga
drobnokomórkowego raka płuca
zaawansowanego lub tworzącego przerzuty nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma)
zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych: postępujących postaci toczniowego zapalenia nerek i ziarniniakowatości Wegenera.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord powinien być podawany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy podawać wyłącznie w miejscach, gdzie dostępne są urządzenia umożliwiające regularne monitorowanie wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno przed, jak i w trakcie oraz po podaniu, pod nadzorem specjalisty onkologa.

Dawkowanie

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia i czynności narządów pacjenta, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi).

W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia.

Można rozważyć zastosowanie czynników pobudzających hemopoezę (czynniki wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i (lub) ułatwienia dostarczenia przeznaczonej dawki.

W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe, przed, w trakcie lub niezwłocznie po podaniu produktu leczniczego należy podać pacjentowi odpowiednią ilość płynów (doustnie lub w infuzji) w celu wymuszenia diurezy. Dlatego produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy podawać rano. Patrz punkt 4.4.

Decyzja o zastosowaniu cyklofosfamidu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi schematów leczenia należy do lekarza.

Niżej podane dawki można traktować jako ogólne wytyczne.

Nowotwory hematologiczne i guzy lite

leczenie ciągłe:

3-6 mg/kg masy ciała (=120-240 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym

leczenie przerywane:

10-15 mg/kg masy ciała (=400-600 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 2 do 5 dni

leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki:

20-40 mg/kg masy ciała (=800-1600 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni

Przygotowanie do przeszczepienia szpiku

60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym.

Jeśli stosowany jest schemat leczenia obejmujący busulfan i cyklofosfamid (Bu/Cy), pierwszą dawkę cyklofosfamidu należy podać nie wcześniej niż po 24 godzinach od podania ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Choroby autoimmunologiczne

500-1000 mg/m 2 powierzchni ciała na miesiąc

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu.

To z kolei może zmienić skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord a takie działanie należy brać pod uwagę podczas ustalania dawki i oceny reakcji na produkt leczniczy (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszoną dawkę.

Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi od 3,1 do 5 mg/ 100 mL (=0,053-0,086 mmol/L), zaleca się zmniejszenie dawki o 25%.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.

To w konsekwencji może spowodować zwiększenie jego toksyczności i dlatego należy to brać pod uwagę podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Jeśli przesączanie kłębuszkowe wynosi mniej niż 10 mL/minutę, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%.

Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymanie stałych odstępów pomiędzy podaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord a dializą. Patrz punkt 4.4.

Modyfikacja dawki ze względu na mielosupresję

Podczas stosowania cyklofosfamidu należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy w razie konieczności dostosować dawkę.

Należy zapoznać się z poniższą tabelą. Zaleca się również systematyczne kontrolowanie osadu moczu, czy nie znajdują się w nim erytrocyty.

Liczba leukocytów w mikrolitrze	Liczba płytek krwi w mikrolitrze	Dawkowanie
>4000	>100 000	100% planowej dawki
2500-4000	50 000-100 000	50% planowej dawki
<2500	<50 000	Nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta.

W leczeniu skojarzonym może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przy ustalaniu monitorowania działań toksycznych i konieczności dostosowania dawki należy uwzględnić występujące częściej u pacjentów w podeszłym wieku zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów i współistniejące choroby lub inne stosowane leki.

Dzieci i młodzież

Cyklofosfamid był stosowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa stosowania cyklofosfamidu u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny.

Sposób podawania

Cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, zaleca się, aby rozcieńczenie było wykonane przez wyszkolony personel medyczny, w przeznaczonym do tego miejscu.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego

Osoby przygotowujące produkt leczniczego powinny nosić rękawiczki ochronne. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia kontaktu produktu leczniczego z oczami. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przygotowywać ani podawać produktu leczniczego.

Podanie dożylne

Produkt leczniczy do podawania dożylnego trzeba przed podaniem obejrzeć czy nie zawiera stałych cząstek lub zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwalają na to rodzaj roztworu i pojemnik.

Infuzja

Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja.

Jeśli roztwór będzie podawany w infuzji dożylnej, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 2 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników:

0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
5% roztwór glukozy do wstrzykiwań
5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań.

Bezpośrednie wstrzyknięcie

Jeśli roztwór będzie podawany bezpośrednio we wstrzyknięciu, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 20 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników:

0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
5% roztwór glukozy do wstrzykiwań
5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań.

Nie należy stosować jałowej wody do wstrzykiwań w celu rozcieńczenia, ponieważ powoduje to powstanie roztworu hipotonicznego, którego nie wolno podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu.

W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, których wystąpienie, jak się wydaje, zależy od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji. Czas trwania infuzji należy dostosować do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik.

Instrukcje dotyczące rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord nie należy przepisywać pacjentom w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na cyklofosfamid, jego metabolity lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
ostre zakażenia;
aplazja szpiku lub zahamowanie czynności szpiku przed rozpoczęciem leczenia;
zakażenie dróg moczowych;
ostre zmiany w obrębie nabłonka przejściowego w wyniku chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii;
obturacja odpływu moczu;
karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord nie należy stosować w leczeniu chorób nienowotworowych, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia, gdy konieczne jest zahamowanie czynności układu odpornościowego.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

OSTRZEŻENIA

Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa na inne leki alkilujące

W związku z podawaniem cyklofosfamidu opisywano reakcje anafilaktyczne, również zakończone zgonem. Zgłaszano możliwość nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące.

Mielosupresja, zahamowanie czynności układu odpornościowego, zakażenia

Leczenie cyklofosfamidem może być przyczyną zahamowania czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, neutropenia i małopłytkowość) i znaczącego zahamowania odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń, posocznicy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych podczas stosowania cyklofosfamidu należą:

zapalenie płuc, a także inne zakażenia wywołane przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty.

Istnieje możliwość reaktywacji utajonych zakażeń. Uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych i pasożytniczych.

Zakażenia występujące podczas leczenia cyklofosfamidem, w tym gorączka neutropeniczna, muszą być odpowiednio leczone. W pewnych przypadkach neutropenii wskazane może być zapobieganie zakażeniom (według oceny lekarza prowadzącego). W razie gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność rozważając przydatność jednoczesnego stosowania cyklofosfamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.

Wszyscy pacjenci wymagają w trakcie leczenia ścisłej kontroli parametrów hematologicznych.

Kontrola ta jest konieczna przed każdym podaniem produktu leczniczego i regularnie podczas terapii.

Częstsze kontrole mogą być konieczne, jeśli liczba leukocytów zmniejszy się do wartości poniżej 3000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Zaleca się dostosowanie dawki do stopnia mielosupresji (patrz punkt 4.2).

Jeśli nie jest to konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ) i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ).

Zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby płytek krwi oraz czas potrzebny do powrotu wartości tych parametrów do normy mogą zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.

Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi notuje się zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność, a liczba krwinek we krwi obwodowej normalizuje się zwykle po upływie około 20 dni.

U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, zwłaszcza u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.

Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki

Podczas leczenia cyklofosfamidem opisywano krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematurię. Może również rozwinąć się owrzodzenie i (lub) martwica pęcherza, zwłóknienie i zwężenie pęcherza oraz wtórny nowotwór pęcherza.

Działanie toksyczne na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Opisywano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem. Działanie urotoksyczne może wystąpić podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania cyklofosfamidu. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu. W razie zwłóknienia, krwawienia lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej konieczna może być cystektomia. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid. Zapalenie pęcherza ma początkowo zwykle podłoże bakteryjne. Może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta wszelkich niedrożności dróg

moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie oceniać osad moczu w celu poszukiwania krwinek czerwonych oraz innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i (lub) nerki. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania leku na pęcherz moczowy. Ważne jest upewnienie się, żeby pacjent regularnie opróżniał pęcherz. Hematuria ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może się utrzymywać dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia cyklofosfamidem.

Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych.

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (ang. syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Notowano również przypadki zakończone zgonem.

Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc.

Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez takich objawów.

Ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu może zwiększyć się na przykład w następstwie podawania dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu okolicy serca i (lub) u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie inne leki o działaniu kardiotoksycznym. Patrz punkt 4.5.

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby zarostowej żył płucnych i inne postacie toksycznego działania na płuca. Zgłaszano przypadki toksycznego działania na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej. Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe.

Wydaje się, że późne wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie dużą śmiertelnością. Nieinfekcyjne zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.

Wtórne nowotwory

Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.

Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrej białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.

W niektórych wypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu

leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.

Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (ang. Veno- occlusive liver disease, VOLD). Najważniejszym czynnikiem w przypadku choroby wenookluzyjnej wydaje się być leczenie cytoredukcyjne w ramach przygotowań do przeszczepienia szpiku kostnego, w skojarzeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami (patrz punkt 4.5).

Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się nagłym zwiększeniem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią i (lub) żółtaczką. Istnieją też doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe, immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.

Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa.

Zgłoszono przypadek spowodowanej działaniem cyklofosfamidu choroby wenookluzyjnej wątroby zakończonej zgonem. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą:

istniejące zaburzenia czynności wątroby, wcześniejsza radioterapia brzucha i niski stopień sprawności pacjenta. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Genotoksyczność

Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich oraz żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia.

Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia .

Dane pochodzące z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to brać pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci.

Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie procesu gojenia się ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowy proces gojenia się ran.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Łysienie

Zgłaszano przypadki wypadania włosów; mogą one występować częściej podczas stosowania większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Można oczekiwać, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą mieć inną strukturę i kolor.

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania oraz łagodzenia

nudności i wymiotów.

Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Podanie poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe.

W razie niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy natychmiast przerwać infuzję, odessać wynaczyniony roztwór cyklofosfamidu, stosując kaniulę umieszczoną w miejscu podania i zastosować inne właściwe środki zaradcze. Następnie obszar należy przepłukać roztworem soli fizjologicznej, i pozwolić ręce lub nodze odpocząć.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona toksyczność, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów. Patrz punkt 4.2.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu.

Może to wpływać na skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord i należy wziąć to pod uwagę przy ustalaniu dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę. Patrz punkt 4.2. Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią.

Stosowanie u pacjentów po usunięciu nadnerczy

U pacjentów z niewydolnością nadnerczy konieczne może być zastosowanie większej dawki glikokortykosteroidów w razie narażenia na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z cukrzycą, gdyż cyklofosfamid może oddziaływać z insuliną i innymi lekami przeciwcukrzycowymi (patrz także punkt 4.5).

Stosowanie u pacjentów po niedawno przebytej operacji

Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni.

Maksymalna dawka 60 mg/kg mc. tego produktu leczniczego podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 186 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 31 mg/ 100 mL.

Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 mL piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/ 100 mL.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Interakcje – z czym nie łączyć

Cyklofosfamid jest nieaktywny, ale metabolizowany jest w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, do dwóch czynnych metabolitów.

Planowane jednoczesne lub następcze podawanie cyklofosfamidu i innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.

U pacjentów otrzymujących złożone leczenie należy ściśle kontrolować występowanie objawów działania toksycznego, aby umożliwić szybką interwencję. U pacjentów leczonych cyklofosfamidem i lekami, które zmniejszają jego aktywację, należy kontrolować, czy nie występują oznaki zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i czy nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Interakcje wpływające niekorzystnie na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić jego skuteczność. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu należą:
aprepitant
bupropion
busulfan: u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od podania dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania. Podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
cyprofloksacyna: podawana przed leczeniem cyklofosfamidem (w celu kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej
chloramfenikol
azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol): leki te hamują aktywność enzymów cytochromu P450. Po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu.
inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir): mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu.
prasugrel
sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna
tiotepa: podawana godzinę przed podaniem cyklofosfamidu podczas chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek powodowała silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu.
ondansetron: istnieją doniesienia o istnieniu interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a cyklofosfamidem w dużej dawce, prowadzącej do zmniejszenia wartości AUC cyklofosfamidu
grejpfrut (owoc lub sok), ryfampicyna, ziele dziurawca: jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów izoenzymu CYP3A4 może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu.
Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może spowodować:
allopurynol: notowano nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego
azatiopryna: zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
wodzian chloralu
cymetydyna
disulfiram
aldehyd glicerynowy
induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450): Możliwość pobudzenia aktywności tych enzymów należy brać pod uwagę w razie wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania znanych ich induktorów, tj. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy
inhibitory proteazy: jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

Podczas skojarzonego leczenia cyklofosfamidem i sakwinawirem notowano zwiększoną

częstość zapalenia błon śluzowych.

dabrafenib

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na zastosowanie cyklofosfamidu

Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnej toksyczności może być przyczyną nasilonych działań toksycznych.

Nasilona hematotoksyczność i (lub) immunosupresja może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): inhibitory ACE mogą powodować leukopenię
natalizumab
paklitaksel: nasiloną hematotoksyczność opisywano w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawany był po infuzji z paklitakselem
tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd): notowano zwiększenie mielosupresji
zydowudyna
klozapina
Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
antracykliny
mitomycyna
cytarabina
pentostatyna
napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu
trastuzumab
Nasilone działanie toksyczne na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
amiodaron
G-CSF, GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów); doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
amfoterycyna B
indometacyna: podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne.

Inne interakcje

Alkohol

U zwierząt z nowotworem podawanie etanolu (alkoholu) powodowało osłabienie działania przeciwnowotworowego małych dawek doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane przez cyklofosfamid.

Etanercept

U pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidem, wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych zmian litych poza skórą.

Metronidazol

U pacjenta otrzymującego cyklofosfamid i metronidazol opisywano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie został wyjaśniony.

W badaniu na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu.

Tamoksyfen

Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i (lub) działanie innych produktów leczniczych

Bupropion

Metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.

Kumaryny

U pacjentów otrzymujących warfarynę i cyklofosfamid notowano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny.

Cyklosporyna

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid razem z cyklosporyną obserwowano mniejsze stężenie cyklosporyny w surowicy niż po podaniu samej cyklopsopryny. Opisana interakcja może być wynikiem zwiększonej częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD).

Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie

Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy. Podczas jednoczesnego stosowania depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (tj. sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Należy uprzedzić anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym.

Digoksyna, beta-acetylodigoksyna

Istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego.

Szczepionki

Można oczekiwać, że immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu osłabi odpowiedź organizmu na szczepionkę. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać poszczepienne zakażenie.

Werapamil

Notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu.

Pochodne sulfonylomocznika

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.

Substancje pomocnicze

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Lek a ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym

U dziewcząt otrzymujących cyklofosfamid w okresie poprzedzającym rozpoczęcie dojrzewania płciowego następuje zazwyczaj prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych i występują regularne miesiączki.

Dziewczęta, które otrzymywały cyklofosfamid w okresie poprzedzającym rozpoczęcie dojrzewania

płciowego, mogły następnie zachodzić w ciążę.

U leczonych cyklofosfamidem dziewcząt z zachowaną czynnością jajników po zakończeniu leczenia, istnieje zwiększone ryzyko przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zakończenie miesiączkowania przed 40. rokiem życia).

Antykoncepcja kobiet i mężczyzn

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia.

Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia.

Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować w tym czasie skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi.

Zgodnie z doniesieniami, stosowanie cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży było przyczyną wielu ciężkich wad wrodzonych.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i toksyczny wpływ na reprodukcję i (patrz punkt 5.3).

Na podstawie wyników badań na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania cyklofosfamidu, jego stosowanie w okresie ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze) nie jest zalecane.

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek możliwych korzyści z leczenia wobec ryzyka dla płodu.

Lek a karmienie piersią

Karmienie piersią

Cyklofosfamid przenika do mleka ludzkiego. U dzieci, których matki leczono cyklofosfamidem i które kontynuowały karmienie piersią, obserwowano neutropenię, małopłytkowość, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę. Podczas leczenia cyklofosfamidem nie wolno karmić piersią (patrz punkt 4.3).

Prowadzenie pojazdów

U pacjentów leczonych cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (w tym nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Decyzję o tym, czy pacjent może prowadzić lub obsługiwać maszyny, powinien podejmować indywidualnie lekarz.

Przedawkowanie

Do ciężkich następstw przedawkowania należą objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, urotoksyczność, kardiotoksyczność (włącznie z niewydolnością serca), choroba wenookluzyjna wątroby i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
U pacjentów, którzy otrzymali za dużą dawkę, należy ściśle kontrolować, czy nie występują objawy działania toksycznego, zwłaszcza na układ krwiotwórczy.
Nie istnieje specyficzna odtrutka przy przedawkowaniu cyklofosfamidu.
Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy. Dlatego w wypadku przedawkowania nieumyślnego lub podjętego w celach samobójczych, lub w razie zatrucia wskazane jest szybkie wykonanie hemodializy.
W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, w tym najnowocześniejsze metody leczenia jakiegokolwiek towarzyszącego zakażenia, zahamowania czynności szpiku kostnego lub innych działań toksycznych, jeśli wystąpią.
Profilaktyka zapalenia pęcherza moczowego z zastosowaniem mesny może zapobiec lub zmniejszyć działanie urotoksyczne w przypadku przedawkowania cyklofosfamidu.

Mechanizm działania

Wykazano cytotoksyczne działanie cyklofosfamidu w szeregu rodzajach nowotworów.

Cyklofosfamid wpływa prawdopodobnie na fazę G2 lub S cyklu komórkowego.

Nie wykazano jeszcze, czy działanie cytotoksyczne zależy w pełni od alkilacji DNA, czy udział biorą również inne mechanizmy, takie jak hamowanie procesów prowadzących do zmian w obrębie chromatyny lub hamowanie polimeraz DNA. Metabolit akroleina nie ma działania

przeciwnowotworowego, ale odpowiada za niepożądane działanie urotoksyczne.

Podstawą immunosupresyjnego działania cyklofosfamidu jest hamowanie komórek B i limfocytów CD4+ oraz w mniejszym stopniu limfocytów CD8+. Przyjmuje się ponadto, że cyklofosfamid hamuje limfocyty T supresorowe, regulujące przeciwciała klasy IgG2. Nie można wykluczyć istnienia krzyżowej oporności, zwłaszcza ze strukturalnie pokrewnymi lekami cytotoksycznymi, takimi jak ifosfamid oraz z innymi lekami alkilującymi.

Substancje pomocnicze

Glikol propylenowy (E 1520)

Makrogol

Monotioglicerol

Etanol bezwodny

Niezgodności

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Przechowywanie i termin

Nieotwarta fiolka:

18 miesięcy

Po otwarciu:

Po pierwszym użyciu, przechowywać częściowo wykorzystaną fiolkę wielodawkową w oryginalnym tekturowym pudełku w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 28 dni. Usunąć niewykorzystaną część produktu leczniczego po 28 dniach.

Po rozcieńczeniu:

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C (w warunkach bez dostępu światła) oraz 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C (w normalnych warunkach oświetlenia), stosując rozcieńczalniki wymienione w punkcie 4.2.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Data zatwierdzenia tekstu

Skład — ile substancji czynnej

Każda fiolka produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji zawiera 534,5 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 500 mg cyklofosfamidu.

Każda fiolka produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord, 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1069,0 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 1000 mg cyklofosfamidu.

Moc po rekonstytucji: 20 mg cyklofosfamidu (bezwodnego)/mL roztworu ( objętości rozpuszczalników, patrz punkt 6.6).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Postać i wygląd

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji Biały liofilizowany proszek lub postać zbrylona.

Wskazania

Zależnie od wskazania, cyklofosfamid może być stosowany w monoterapii lub razem z innymi chemioterapeutykami. Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord jest wskazany w:

leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)
leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)
leczeniu kondycjonującym, poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki szpikowej w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub z busulfanem
leczeniu ziarnicy złośliwej (choroba Hodgkina), chłoniaka nieziarniczego i szpiczaka mnogiego
leczeniu raka jajnika z przerzutami i raka piersi
leczeniu wspomagającym raka piersi
leczeniu mięsaka Ewinga
leczeniu drobnokomórkowego raka płuca
leczeniu zaawansowanego lub przerzutującego nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma)
leczeniu zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych: postępujące postacie nefropatii toczniowej i ziarniniaka Wegenera.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord powinien być podawany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia.

W zakresie odpowiedzialności lekarza leży decyzja o zastosowaniu cyklofosfamidu zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia operacyjnego.

Niżej podane dawki można traktować jako ogólne wytyczne.

Nowotwory hematologiczne i guzy lite

leczenie ciągłe:

3-6 mg/kg masy ciała (=120-240 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym

leczenie przerywane:

10-15 mg/kg masy ciała (=400-600 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 2 do 5 dni

leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki:

20-40 mg/kg masy ciała (=800-1600 mg/m 2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni

Przygotowanie do przeszczepienia szpiku

60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym.

Choroby autoimmunologiczne

500-1000 mg/m 2 powierzchni ciała na miesiąc

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. To z kolei może zmienić skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord a takie działanie należy brać pod uwagę podczas ustalania dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszoną dawkę. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi 3,1-5 mg/100 mL (=0,053-0,086 mmol/L), zaleca się zmniejszenie dawki o 25%.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. To w konsekwencji może spowodować zwiększenie jego toksyczności i dlatego należy to brać pod uwagę podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Jeśli przesączanie kłębuszkowe wynosi mniej niż 10 mL/min, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%.

Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, chociaż możliwe są różnice w oczyszczaniu w zależności od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymywanie stałych odstępów między podaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord a dializą.

Patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku

Przy ustalaniu monitorowania działań toksycznych i konieczności dostosowania dawki należy uwzględnić występujące częściej u osób w podeszłym wieku zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów i współistniejące choroby lub inne stosowane leki.

Dzieci i młodzież

Cyklofosfamid był stosowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny.

Modyfikacja dawki ze względu na mielosupresję

Należy zapoznać się z poniższą tabelą. Zaleca się również systematyczne kontrolowanie osadu moczu, czy nie znajdują się w nim erytrocyty.

Leukocyty [μl]	Płytki krwi [μl]	Dawkowanie
>4000	>100 000	100% planowej dawki
2500-4000	50 000-100 000	50% planowej dawki
<2500	<50 000	Nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta.

W leczeniu skojarzonym może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki.

Sposób podawania

Cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, zaleca się, aby produkt leczniczy przygotowywany był przez wyszkolony personel, w przeznaczonym do tego miejscu.

Środki ostrożności przed przygotowaniem i podaniem produktu leczniczego

Osoby uczestniczące w przygotowaniu produktu leczniczego powinny nosić rękawiczki ochronne. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia kontaktu produktu leczniczego z oczami. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przygotowywać ani podawać produktu leczniczego.

Podanie dożylne

Wybór rozpuszczalnika do rekonstytucji produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord zależy od drogi podania.

Infuzja

Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja.

Jeśli roztwór ma być użyty do infuzji dożylnej, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozpuścić przez dodanie jałowej wody do wstrzykiwań lub jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Roztwór produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord po rekonstytucji należy następnie rozcieńczyć przed infuzją roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/mL (5%) lub roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Bezpośrednie wstrzyknięcie

Jeśli roztwór będzie podawany bezpośrednio we wstrzyknięciu, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy przygotować dodając jałowy roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Należy pamiętać, że produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord rozpuszczony wyłącznie w jałowym roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) można podawać we wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord odtworzony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu.

Szczegółowe instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia roztworu znajdują się w punkcie 6.6.

W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, których wystąpienie, jak się wydaje, zależy od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji. Czas trwania infuzji (od 30 minut do 2 godzin) należy dostosować do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik.

Przed podaniem dożylnym proszek musi być całkowicie rozpuszczony.

Produkt leczniczy do podawania dożylnego trzeba przed podaniem obejrzeć czy nie zawiera stałych cząstek lub przebarwień, jeśli tylko pozwala na to rodzaj roztworu lub pojemnik.

Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord nie należy przepisywać pacjentom w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na cyklofosfamid, jego metabolity lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
ostre zakażenia;
aplazja szpiku lub zahamowanie czynności szpiku przed rozpoczęciem leczenia;
zakażenie dróg moczowych;
ostre zmiany w obrębie nabłonka przejściowego w wyniku chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii;
obturacja odpływu moczu;
karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

OSTRZEŻENIA

Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa na inne leki alkilujące

W związku z podawaniem cyklofosfamidu opisywano reakcje anafilaktyczne, również zakończone zgonem.

Zgłaszano możliwość nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące.

Mielosupresja, zahamowanie czynności układu odpornościowego, zakażenia

Leczenie cyklofosfamidem może być przyczyną zahamowania czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, neutropenia i małopłytkowość) i znaczącego zahamowania odpowiedzi odpornościowej, co może prowadzić do ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń, posocznicy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń notowanych podczas stosowania cyklofosfamidu należą: zapalenie płuc, a także inne zakażenia wywołane przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty.

Istnieje możliwość reaktywacji utajonych zakażeń. Uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych i pasożytniczych.

i u pacjentów z ciężkim zahamowaniem czynności układu odpornościowego.

Wszyscy pacjenci wymagają w trakcie leczenia ścisłej kontroli parametrów hematologicznych. Kontrola ta jest konieczna przed każdym podaniem produktu leczniczego i regularnie podczas terapii. Częstsze kontrole mogą być konieczne, jeśli liczba leukocytów zmniejszy się do wartości poniżej 3000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Zaleca się dostosowanie dawki do stopnia mielosupresji (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, zwłaszcza u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.

Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki

Działanie toksyczne na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Opisywano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem.

Zarówno krótko-, jak i długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu może być przyczyną działania urotoksycznego. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu. W razie zwłóknienia, krwawień lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej konieczna może być cystektomia. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid. Zapalenie pęcherza ma początkowo zwykle podłoże bakteryjne. Może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta jakiejkolwiek przyczyny niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie oceniać osad moczu w celu poszukiwania krwinek czerwonych i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania leku na pęcherz moczowy.

Ważne jest upewnienie się, żeby pacjent regularnie opróżniał pęcherz. Krwinkomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może się utrzymywać dłużej.

Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia cyklofosfamidem.

Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych.

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Notowano również przypadki zakończone zgonem.

Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie

mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc.

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne postacie toksycznego działania na płuca, w tym działanie prowadzące do niewydolności oddechowej. Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe. Wydaje się, że późne wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie dużą śmiertelnością.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.

Wtórne nowotwory

Tak jak wszystkie terapie cytotoksyczne, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.

W niektórych wypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.

Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid notowano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).

Najważniejszym czynnikiem w przypadku choroby wenookluzyjnej wydaje się być cytoredukcja w okresie przygotowawczym do przeszczepienia szpiku, w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się nagłym zwiększeniem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią i (lub) żółtaczką. Istnieją też doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Odnotowano przypadek spowodowanej działaniem cyklofosfamidu choroby wenookluzyjnej wątroby zakończonej zgonem.

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą: istniejące zaburzenia czynności wątroby, wcześniejsza radioterapia brzucha i niski stopień sprawności pacjenta. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Genotoksyczność

Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia.

Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia.

Dane pochodzące z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to brać pod uwagę w razie planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie procesu gojenia się ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe procesy gojenia się ran.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Łysienie

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.

Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podanie poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie.

Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia produktem Cyclophosphamide Accord i należy brać to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę. Patrz punkt 4.2. Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią.

Stosowanie u pacjentów po usunięciu nadnerczy

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z cukrzycą, gdyż cyklofosfamid może oddziaływać z insuliną i innymi lekami przeciwcukrzycowymi (patrz także punkt 4.5).

Stosowanie u pacjentów po niedawno przebytej operacji

Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni.

Interakcje – z czym nie łączyć

Cyklofosfamid jest nieaktywny, ale metabolizowany jest w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, do dwóch czynnych metabolitów.

Interakcje wpływające niekorzystnie na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić jego skuteczność. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu należą:
aprepitant
bupropion
busulfan: u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od podania dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania. Podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
cyprofloksacyna: podawana przed leczeniem cyklofosfamidem (w celu kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej
chloramfenikol
azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol): leki te hamują aktywność enzymów cytochromu P450. Po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu.
inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir): mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu.
prasugrel
sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna
tiotepa: podawana godzinę przed podaniem cyklofosfamidu podczas chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek powodowała silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu.
ondansetron: istnieją doniesienia o istnieniu interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a cyklofosfamidem w dużej dawce, prowadzącej do zmniejszenia wartości AUC cyklofosfamidu
grejpfrut (owoc lub sok), ryfampicyna, ziele dziurawca: jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów izoenzymu CYP3A4 może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu.
Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może spowodować:
allopurynol: notowano nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego
azatiopryna: zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
wodzian chloralu
cymetydyna
disulfiram
aldehyd glicerynowy
induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450): Możliwość pobudzenia aktywności tych enzymów należy brać pod uwagę w razie wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania znanych ich induktorów, tj. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy
inhibitory proteazy: jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów.

Wykazano, że u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Podczas skojarzonego leczenia cyklofosfamidem i sakwinawirem notowano zwiększoną częstość zapalenia błon śluzowych.

dabrafenib

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na zastosowanie cyklofosfamidu

Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu i innych leków o podobnej toksyczności może być przyczyną nasilonych działań toksycznych.

Nasilona hematotoksyczność i (lub) zahamowanie czynności układu odpornościowego może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
inhibitory ACE: inhibitory ACE mogą powodować leukopenię
natalizumab
paklitaksel: nasiloną hematotoksyczność opisywano w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawany był po infuzji z paklitakselem
tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd): notowano zwiększenie mielosupresji
zydowudyna
klozapina
Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
antracykliny
mitomycyna
cytarabina
pentostatyna
napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu
trastuzumab
Nasilone działanie toksyczne na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
amiodaron
G-CSF, GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów); doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:
amfoterycyna B
indometacyna: podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne.

Inne interakcje

Alkohol

U zwierząt z nowotworem podawanie etanolu (alkoholu) powodowało osłabienie działania przeciwnowotworowego małych dawek doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może

nasilić wymioty i nudności wywołane przez cyklofosfamid.

Etanercept

U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidem, wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych zmian litych poza skórą.

Metronidazol

U pacjenta otrzymującego cyklofosfamid i metronidazol opisywano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie został wyjaśniony.

W badaniu na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu.

Tamoksyfen

Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i (lub) działanie innych produktów leczniczych

Bupropion

Metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.

Kumaryny

U pacjentów otrzymujących warfarynę i cyklofosfamid notowano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny.

Cyklosporyna

Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie

Digoksyna, beta-acetylodigoksyna

Istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego.

Szczepionki

Można oczekiwać, że immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu osłabi odpowiedź organizmu na szczepionkę. Stosowanie żywych szczepionek może wywołać poszczepienne zakażenie.

Werapamil

Notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu.

Pochodne sulfonylomocznika

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.

Lek a ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym

U dziewcząt otrzymujących cyklofosfamid w okresie dojrzewania płciowego następuje zazwyczaj prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych i występują regularne miesiączki.

Dziewczęta, które otrzymywały cyklofosfamid w okresie dojrzewania płciowego, mogły następnie zachodzić w ciążę.

Antykoncepcja kobiet i mężczyzn

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia.

Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia.

Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować w tym czasie skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Istnieją bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Zgodnie z doniesieniami, stosowanie cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży było przyczyną wielu ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3).

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek możliwych korzyści z leczenia wobec ryzyka dla płodu.

Lek a karmienie piersią

Karmienie piersią

Cyklofosfamid przenika do mleka kobiecego. U dzieci, których matki leczono cyklofosfamidem i które kontynuowały karmienie piersią, obserwowano neutropenię, małopłytkowość, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę. Podczas leczenia cyklofosfamidem nie wolno karmić piersią (patrz punkt 4.3).

Prowadzenie pojazdów

U pacjentów leczonych cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (w tym nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, pogorszenie widzenia), które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Decyzję o tym, czy pacjent może prowadzić lub obsługiwać maszyny, powinien podejmować indywidualnie lekarz.

Przedawkowanie

Do ciężkich następstw przedawkowania należą objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, urotoksyczność, kardiotoksyczność (włącznie z niewydolnością serca), choroba wenookluzyjna wątroby i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
U pacjentów, którzy otrzymali za dużą dawkę, należy ściśle kontrolować, czy nie występują objawy działania toksycznego, zwłaszcza na układ krwiotwórczy.
Nie istnieje specyficzna odtrutka przy przedawkowaniu cyklofosfamidu.
Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy. Dlatego w wypadku przedawkowania nieumyślnego lub podjętego w celach samobójczych lub w razie zatrucia wskazane jest szybkie wykonanie hemodializy.
W wypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, w tym najnowocześniejsze metody leczenia jakiegokolwiek towarzyszącego zakażenia, zahamowania czynności szpiku kostnego lub innych działań toksycznych, jeśli wystąpią.
Po przedawkowaniu cyklofosfamidu profilaktyczne podanie mesny do pęcherza moczowego może zapobiec lub zmniejszyć działanie urotoksyczne.

Mechanizm działania

analogi iperytu azotowego. Kod ATC: L01AA01

Wykazano cytotoksyczne działanie cyklofosfamidu w szeregu rodzajach nowotworów. Cyklofosfamid wpływa prawdopodobnie na fazę G2 lub S cyklu komórkowego.

Substancje pomocnicze

Mannitol

Niezgodności

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Przechowywanie i termin

2 lata

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rekonstytucji (stężenie 20 mg/mL) i rozcieńczeniu (stężenie 2 mg/mL) przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja/rozcieńczanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Warunki przechowywania po rekonstytucji/rozcieńczeniu produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord,

patrz punkt 6.3.

Data zatwierdzenia tekstu

PRODUKTU LECZNICZEGO

Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) Cyclophosphamide Accord

Dokument wczyta się, gdy tu dojedziesz.

z 20Strzałki albo przesunięcie palcem