DALZIOR Plus

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg sytagliptyny (w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego) i 10 mg dapagliflozyny (w postaci amorficznej zasady dapagliflozyny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 91 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych znajduje się w punkcie 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Jasnobrązowa, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „101” po jednej stronie, o średnicy 9,9 mm.

Produkt leczniczy DALZIOR Plus, skojarzenie sytagliptyny i dapagliflozyny o stałej dawce, jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych u dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych z cukrzycą typu 2:

• - w celu poprawy kontroli glikemii, gdy metformina i sytagliptyna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii,
• - gdy pacjenci byli już leczeni sytagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną, podawanymi jednocześnie w takiej samej dawce jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego DALZIOR Plus to jedna tabletka podawana raz na dobę.

Pominięcie dawki produktu leczniczego

W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na fakt, iż u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkę sytagliptyny, przed rozpoczęciem stosowania DALZIOR Plus, a następnie okresowo w trakcie leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności nerek.

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [ang. glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60 do < 90 mL/min) lub pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Lek DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kłębuszkowym (GFR) utrzymującym się poniżej 45 mL/min ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Leku DALZIOR Plus nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do < 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Lek DALZIOR Plus należy przyjmować doustnie, raz na dobę.

Aby zapewnić dokładne dawkowanie i uniknąć nieprzyjemnego smaku, tabletki powlekane należy połykać w całości, w trakcie posiłku lub pomiędzy posiłkami.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ogólne

Produktu leczniczego DALZIOR Plus nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy (patrz „Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy”).

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.

Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki:

uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu tego produktu leczniczego (z leczeniem wspomagającym lub bez niego) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i(lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego oraz innych potencjalnie budzących wątpliwości produktów leczniczych. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i(lub) agonistą receptora PPARγ ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zaburzenia czynności nerek

DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z utrzymującym się współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) < 45 mL/min lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Skuteczność dapagliflozyny w zmniejszaniu stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 mL/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym z badań z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 mL/min) większy odsetek pacjentów leczonych dapagliflozyną wykazywał działania niepożądane w postaci wzrostu stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensji, w porównaniu z placebo.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmowały anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Reakcje te występowały w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a w niektórych przypadkach zgłoszono je już po podaniu pierwszej dawki. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia i zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8).

Pemfigoid pęcherzowy

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki występowania pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus.

Zaburzenia czynności wątroby

DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów i(lub) niedociśnieniem

Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny ten produkt leczniczy zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego obniżenia ciśnienia krwi obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Obniżenie ciśnienia krwi może być znaczniejsze u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem glukozy we krwi.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny może stanowić zagrożenie, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku.

W przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroby przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu i elektrolitów). U pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów, zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym do czasu przywrócenia prawidłowej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8).

Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, a stężenie glukozy we krwi było tylko umiarkowanie podwyższone, poniżej wartości 14 mmol/L (250 mg/dL).

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem leczniczym u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

Leczenie należy przerwać u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych, ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, a nie w moczu. Leczenie tym produktem leczniczym można wznowić, gdy stężenia ciał ketonowych będą prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym należy wziąć pod uwagę czynniki w wywiadzie, które mogą predysponować pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów z chorobami prowadzącymi do ograniczenia spożywanych pokarmów lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny, oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub

nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których podczas leczenia inhibitorami SGLT2 wystąpiła DKA, chyba że zidentyfikowano i wyeliminowano inną wyraźną przyczynę.

Bezpieczeństwo i skuteczność stałych, połączonych dawek sytagliptyny i dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 nie zostały ustalone i nie należy stosować tego produktu leczniczego w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z zastosowaniem dapagliflozyny zgłaszano przypadki DKA z częstością występowania „Często”.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak: ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. W przypadku podejrzenia zgorzeli Fourniera należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego produktu leczniczego.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów ustrojowych i częściej są oni leczeni diuretykami.

Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek i(lub) leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mogą powodować zmiany w czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). W odniesieniu do czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku obowiązują te same zalecenia, co w przypadku pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Niewydolność serca

Doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy IV według NYHA (New York Heart Association) jest ograniczone.

Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych

Nie badano podawania dapagliflozyny pacjentom z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych.

Zwiększony hematokryt

Podczas leczenia dapagliflozyną obserwowano zwiększenie hematokrytu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z wyraźnym wzrostem hematokrytu należy monitorować i badać pod kątem występowania choroby hematologicznej.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 leczonej inhibitorami SGLT2 zaobserwowano wzrost liczby przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców stóp). Nie wiadomo, czy stanowi to efekt klasy leków. Istotne jest, aby pacjenci z cukrzycą byli edukowani w zakresie rutynowej, profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Badania laboratoryjne moczu

Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny pacjenci przyjmujący ten produkt leczniczy będą mieli dodatni wynik testu na obecność glukozy w moczu.

Laktoza

Tabletki powlekane DALZIOR Plus zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód

Produkt leczniczy DALZIOR Plus zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne (diuretyki)

Dapagliflozyna może nasilać działanie moczopędne diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny

Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego też w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas ich stosowania w skojarzeniu z tym produktem leczniczym u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne

U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki dapagliflozyny i sytagliptyny wykazano brak interakcji farmakokinetycznych pomiędzy dapagliflozyną a sytagliptyną.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym DALZIOR Plus; jednakże badania takie przeprowadzono z poszczególnymi substancjami czynnymi, sytagliptyną i dapagliflozyną.

Sytagliptyna

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.

Dapagliflozyna

Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9).

Badania in vitro wykazały, że dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450

(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W związku z tym nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy.

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Opisane poniżej dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia klinicznie znaczących interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może odgrywać bardziej znaczącą rolę w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3 był hamowany w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach

in vivo.

Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg metforminy dwa razy na dobę wraz z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej sytagliptyny wynoszącej 100 mg i pojedynczej dawki doustnej cyklosporyny wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC i C max sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, głównie z zastosowaniem schematu jednodawkowego, sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie przez metforminę, pioglitazon, glimepiryd, woglibozę, hydrochlorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) zaobserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem

UGT1A9) zaobserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.

Nie zaleca się zmiany dawkowania.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi.

W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze

Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR (ang. International Normalized Ratio, międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenia ekspozycji na symwastatynę i aktywną postać symwastatyny (kwasu) nie rozpatruje się jako znaczącego klinicznie.

Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród osób dorosłych.

Ciąża

Brak jest adekwatnych danych dotyczących stosowania sytagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach z użyciem sytagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Ze względu na brak danych dotyczących ludzi nie zaleca się stosowania produktu leczniczego DALZIOR Plus w okresie ciąży.

W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki, należy przerwać leczenie produktem leczniczym DALZIOR Plus.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sytagliptyna i dapagliflozyna i(lub) metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie sytagliptyny do mleka.

Dostępne dane z badań farmakodynamicznych/toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że na karmione mlekiem matki potomstwo wywierają wpływ, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią.

Produktu leczniczego DALZIOR Plus nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Produkt leczniczy DALZIOR Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy wziąć pod uwagę, że w trakcie stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania leku w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

Nie ma dostępnych informacji dotyczących przedawkowania złożonego produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę z dapagliflozyną. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, rozpoczęcie leczenia podtrzymującego.

Sytagliptyna

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.

Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

Dapagliflozyna

Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QTc. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.

Mechanizm działania

DALZIOR Plus jest lekiem złożonym zawierającym sytagliptynę i dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii.

Sytagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy).

Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową resorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu produktów leczniczych są zależne od stężenia glukozy w osoczu.

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków przeciwcukrzycowych nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania sytagliptyny może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP.

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Dapagliflozyna blokuje resorpcję przefiltrowanej glukozy z proksymalnych kanalików nerkowych, skutecznie zmniejszając stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od glukozy i niezależny od insuliny.

Dapagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z

moczem. Wydalanie glukozy (działanie glukuretyczne) obserwuje się po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w trakcie 24-godzinnej przerwy pomiędzy dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do wywoływania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta).

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest ponad 1400 razy bardziej selektywna w stosunku do SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.

Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym, z jednoczesnym zmniejszeniem resorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Żelaza tlenek żółty

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czerwony

Nie dotyczy.

18 miesięcy

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.