Dimethyl fumarate Glenmark

Dimethyl fumarate Glenmark, 120 mg, kapsułki dojelitowe twarde

Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg dimetylu fumaranu.

Dimethyl fumarate Glenmark, 240 mg, kapsułki dojelitowe twarde

Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg dimetylu fumaranu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka dojelitowa, twarda

120 mg: 20 mm, kapsułka żelatynowa, twarda w rozmiarze „1”, korpus barwy białej z nadrukiem czarnym tuszem „307” oraz wieczko barwy niebieskiej z nadrukiem czarnym tuszem „G”, zawierające białe do białawych okrągłe minitabletki.

240 mg: 22 mm, kapsułka żelatynowa, twarda w rozmiarze „0”, korpus barwy niebieskiej z nadrukiem czarnym tuszem „308” oraz wieczko barwy niebieskiej z nadrukiem czarnym tuszem „G”, zawierające białe do białawych okrągłe minitabletki.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).

Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie należy przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu

pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których występuje nagłe zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark z posiłkiem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych dimetylu fumaran stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na dimetylu fumaran inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Dimetylu fumaranu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

Badania krwi/analizy laboratoryjne

Czynność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dimetylu fumaranem obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby

W wyniku leczenia dimetylu fumaranem może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3 razy górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2 x GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać możliwe przyczyny. Dimetylu fumaranu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10 9 /L).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi w tym oznaczenie liczby limfocytów.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:

• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10 9 /L), która utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥0,5 × 10 9 /L do <0,8 × 10 9 /L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic resonance imaging, MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonany w ciągu 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna- Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie dimetylu fumaranu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące:

• czas trwania terapii produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark. Przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana,
• istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
• wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML, należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ oni mogą zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).

Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych dimetylu fumaranem. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dimetylu fumaranu w przypadku zmiany leczenia z innego leku modyfikującego na leczenie dimetylu fumaranem. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych dimetylu fumaranem.

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto, większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania dimetylu fumaranu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi).

Ciężkie zaburzenia nerek lub wątroby

Produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby, a zatem należy zachować ostrożność stosując go w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

Produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem należy zachować ostrożność stosując go w tej grupie pacjentów.

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych dimetylu fumaranu.

U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem dimetylu fumaranu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5).

W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych dimetylu fumaranem wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu dimetylu fumaranu (patrz punkt 4.8).

Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez dimetylu fumaran. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

W badaniach fazy 3 prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych dimetylu fumaranem i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna.

Jednak, ze względu na właściwości immunomodulacyjne dimetylu fumaranu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie(-a) nie ustąpi(-ą).

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10 9 /L lub <0,5 × 10 9 /L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania dimetylu fumaranu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia.

Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark należy rozpoczynać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz zaburzeń żołądka i jelit (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających dimetylu fumaran w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia dimetylu fumaranem, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych.

W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe.

Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy

Nie badano stosowania dimetylu fumaranu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji.

Szczepionki

Podczas leczenia dimetylu fumaranem można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów otrzymujących dimetylu fumaran w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy

(n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako ≥2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących dimetylu fumaran.

Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark, chyba że wyjątkowo zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Inne pochodne kwasu fumarowego

Podczas leczenia produktem leczniczym Dimethyl fumarate Glenmark należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).

U ludzi dimetylu fumaran jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani badania wiązania dimetylu fumaranu i monometylu fumaranu (głównego metabolitu dimetylu fumaranu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji lekowych.

Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu

W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji dimetylu fumaranu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny dimetylu fumaranu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem dimetylu fumaranu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem dimetylu fumaranu przez odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu dimetylu fumaranu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, stosującym produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych dimetylu fumaranem (patrz punkt 4.4 - Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na dimetylu fumaran i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny po przyjęciu produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

Wpływ dimetylu fumaranu na inne substancje

Badania in vitro dotyczących indukcji enzymu CYP nie wykazały interakcji pomiędzy dimetylu fumaranem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie dimetylu fumaranu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by dimetylu fumaran wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Ciąża

Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących produkt leczniczy zawierający dimetylu fumaran udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na dimetylu fumaran. Mediana czasu trwania ekspozycji na dimetylu fumaran wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki).

Narażenie na dimetylu fumaran w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na dimetylu fumaran lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark w okresie ciąży. Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Glenmark można stosować u kobiet w ciąży, tylko gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dimetylu fumaran lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Glenmark, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Dimetylu fumaran nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zgłaszano przypadki przedawkowania dimetylu fumaranu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa dimetylu fumaranu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację dimetylu fumaranu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia objawowego, stosownie do wskazań klinicznych.

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania dimetylu fumaranu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczne działanie dimetylu fumaranu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2)-like 2]. Wykazano, że dimetylu fumaran zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1;

[NQO1]).

Zawartość kapsułki (minitabletki w kapsułce dojelitowej)

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)

Trietylu cytrynian

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Talk

Symetykon

120 mg:

Wieczko kapsułki:

Żelatyna

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Błękit brylantowy FD & C Blue 1 (E 133)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Woda oczyszczona

Korpus kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Woda oczyszczona

240 mg:

Wieczko kapsułki:

Żelatyna

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Błękit brylantowy FD & C Blue 1 (E 133)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Woda oczyszczona

Korpus kapsułki:

Żelatyna

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Błękit brylantowy FD & C Blue 1 (E 133)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Woda oczyszczona

Tusz

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

2 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

17.01.2025