Ebvallo

2.1 Opis ogólny

Ebvallo (tabelekleucel) to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa Epsteina-Barr (EBV), która jest ukierunkowana na komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji HLA (ludzkich antygenów leukocytarnych).

tabelekleucel jest wytwarzany z limfocytów T pobranych od ludzkich dawców. Każda partia Ebvallo jest badana pod kątem swoistości lizy docelowych komórek EBV + , restrykcji HLA swoistej lizy wywoływanej przez limfocyty T oraz weryfikowana pod kątem niskiej alloreaktywności. Dla każdego pacjenta wybierana jest partia Ebvallo z istniejącego zasobu produktu na podstawie odpowiedniej restrykcji HLA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości produktu leczniczego Ebvallo w stężeniu 2,8 × 10 7 – 7,3 × 10 7 żywotnych limfocytów T/ml dyspersji do wstrzykiwań. Dane ilościowe dotyczące rzeczywistego stężenia, profilu HLA i obliczania dawki dla pacjenta znajdują się w karcie informacyjnej zawierającej serię (ang. Lot Information Sheet, LIS) dołączonej do pojemnika transportowego służącego do przewozu produktu leczniczego.

Całkowita liczba fiolek w każdym opakowaniu tekturowym (od 1 do 6 fiolek) odpowiada indywidualnemu zapotrzebowaniu na dawkę dla danego pacjenta, w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.2 i 6.5).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 100 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na 1 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do wstrzykiwań.

Półprzezroczysta, bezbarwna do lekko żółtej dyspersja komórkowa.

Produkt leczniczy Ebvallo jest wskazany w monoterapii pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych zakażonych wirusem Epsteina-Barr z nawrotową lub oporną na leczenie postacią potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (EBV + PTLD), którzy otrzymali

co najmniej jedną wcześniejszą terapię. U pacjentów po przeszczepieniu narządów litych wcześniejsze leczenie obejmuje chemioterapię, chyba że była ona przeciwwskazana.

Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów w warunkach kontrolowanych, w placówce dysponującej odpowiednim zapleczem do postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających podjęcia pilnych działań.

Dawkowanie

Leczenie polega na podaniu szeregu dawek we wstrzyknięciach zawierających dyspersję żywotnych limfocytów T w jednej lub kilku fiolkach.

Zalecana dawka produktu Ebvallo zawiera 2 × 10 6 żywotnych limfocytów T na kilogram masy ciała pacjenta.

Obliczenie dawki

Masa ciała pacjenta (kg) × dawka docelowa (2 × 10 6 żywotnych limfocytów T/kg) = Liczba żywotnych limfocytów T do podania

Liczba żywotnych limfocytów T do podania ÷ Rzeczywiste stężenie (żywotnych limfocytów T/ml)* = Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml)**

*Informacje dotyczące rzeczywistego stężenia komórek w fiolce znajdują się w dołączonej karcie informacyjnej zawierającej serię produktu (LIS) i na opakowaniu tekturowym.

**Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml) wymagająca rozcieńczenia (patrz punkt 6.6).

Uwaga: Stężenie żywotnych komórek T podane w karcie informacyjnej LIS i na opakowaniu tekturowym jest rzeczywistym stężeniem w każdej fiolce. Może się ono różnić od stężenia nominalnego podanego na etykiecie fiolki, którego nie należy wykorzystywać do obliczania dawki.

Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości.

Produkt leczniczy jest podawany przez wiele 35-dniowych cykli, w trakcie których pacjenci otrzymują produkt Ebvallo w 1., 8. i 15. dobie cyklu, a następnie są obserwowani do 35. dnia. Odpowiedź na leczenie oceniana jest około 28. dnia.

Liczba cykli podawania produktu leczniczego zależy od odpowiedzi na leczenie przedstawionej w tabeli 1. W razie nieuzyskania całkowitej lub częściowej odpowiedzi pacjentom można podać inną, dostępną serię produktu Ebvallo z inną restrykcją HLA (maksymalnie do 4 różnych restrykcji).

Tabela 1: Algorytm leczenia

Zaobserwowana odpowiedź a Postępowanie

Progresja choroby (PD) Podać kolejny cykl Ebvallo z inną restrykcją HLA.

Odpowiedź nieokreślona (IR) Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym

cyklu dojdzie do drugiej odpowiedzi IR, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.

a Całkowitą odpowiedź na koniec cyklu, po której następuje częściowa odpowiedź lub inna odpowiedź w dowolnym kolejnym cyklu, uznaje się za progresję choroby.

Monitorowanie

Zaleca się monitorowanie czynności życiowych bezpośrednio przed każdym wstrzyknięciem produktu leczniczego Ebvallo, w ciągu 10 minut po zakończeniu wstrzyknięcia oraz 1 godzinę po rozpoczęciu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki przez pacjenta pominiętą dawkę należy podać najszybciej, jak to jest możliwe.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu (patrz punkt 5.1).

Ebvallo należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie i sposób podawania u młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych są takie same jak u pacjentów dorosłych.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ebvallo u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Ebvallo jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego.

Podanie

• Produkt leczniczy Ebvallo należy podać w dawce pojedynczej, po uprzednim rozcieńczeniu.
• Strzykawkę z przygotowanym produktem leczniczym należy podłączyć do cewnika dożylnego pacjenta i wstrzykiwać przez 5 do 10 minut.
• Po podaniu całości produktu leczniczego Ebvallo ze strzykawki, przepłukać linię dożylną ≥10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, przypadkowego narażenia i utylizacji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

Należy stosować się do wymogu zapewnienia identyfikowalności terapii zaawansowanej komórkowymi produktami leczniczymi. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwa produktu,

numer serii i nazwisko leczonego pacjenta należy przechowywać przez 30 lat po upływie terminu ważności produktu leczniczego.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu „tumour flare”, ang. tumour flare reaction, TFR)

Reakcje typu „tumour flare” (TFR) występowały podczas stosowania produktu Ebvallo, zazwyczaj w ciągu kilku pierwszych dni po podaniu leku. TFR objawia się jako ostra reakcja zapalna obejmująca lokalizacje guzów, do której może zaliczać się nagły i bolesny wzrost wielkości guza lub powiększenie zajętych węzłów chłonnych. TFR może naśladować progresję choroby.

Pacjenci z dużą masą nowotworową (ang. high tumour burden) przed zastosowaniem leczenia są zagrożeni wystąpieniem ciężkiej reakcji TFR. W zależności od lokalizacji guza lub limfadenopatii, w wyniku efektu masy mogą pojawić się powikłania (np. zaburzenia oddychania i zaburzenia poznawcze), obejmujące między innymi ucisk / niedrożność sąsiednich struktur anatomicznych. U pacjentów, u których lokalizacja guza może potencjalnie prowadzić do powikłań, przed rozpoczęciem leczenia produktem Ebvallo można rozważyć zastosowanie leków przeciwbólowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub miejscowej radioterapii. Pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji typu „tumour flare”, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GvHD)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie GvHD. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu leczniczego Ebvallo. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego wystąpienia GvHD. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów GvHD, takich jak wysypka skórna, nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych we krwi, żółtaczka, nudności, wymioty, biegunka i krwawe stolce.

Odrzucenie przeszczepionych narządów litych

Po leczeniu produktem leczniczym Ebvallo zgłaszano odrzucenie przeszczepionych narządów litych.

Leczenie produktem leczniczym Ebvallo może zwiększać ryzyko odrzucenia u biorców przeszczepionych narządów litych. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu Ebvallo. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego odrzucenia przeszczepionego narządu litego przed rozpoczęciem leczenia.

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odrzucenia przeszczepionych narządów litych.

Odrzucenie przeszczepu szpiku kostnego

Istnieje potencjalne ryzyko odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego na podstawie humoralnych lub komórkowych reakcji immunologicznych. W badaniach klinicznych nie odnotowano żadnego przypadku odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu uwalniania cytokin (CRS).

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, takich jak gorączka, dreszcze, niedociśnienie i niedotlenienie. Rozpoznanie CRS wymaga wykluczenia innych przyczyn ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, w tym infekcji. Leczenie zespołu

uwalniania cytokin powinno być prowadzone według uznania lekarza na podstawie obrazu klinicznego pacjenta.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu ICANS. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zespołu ICANS, takich jak zaburzenie świadomości, dezorientacja, drgawki i obrzęk mózgu. Rozpoznanie ICANS wymaga wykluczenia innych przyczyn.

Reakcje związane z infuzją

Po wstrzyknięciu produktu Ebvallo zgłaszano występowanie reakcji związanych z podaniem wlewu, takich jak gorączka i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej 1 godzinę po podaniu pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z podaniem wlewu.

Reakcje nadwrażliwości

W związku z zawartością dimetylosulfotlenku (DMSO) w produkcie leczniczym Ebvallo możliwe jest wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji.

Przenoszenie czynników zakaźnych

Produkt leczniczy Ebvallo jest otrzymywany z ludzkich komórek krwi dawców. Dawcy są badani i uzyskali ujemne wyniki testów na obecność odpowiednich czynników i chorób zakaźnych, w tym HBV, HCV i HIV. Chociaż wszystkie serie tabelekleucelu są badane pod kątem jałowości, obecności mykoplazmy i innych przypadkowych czynników zakaźnych, istnieje ryzyko przeniesienia infekcji.

Niektóre serie tabelekleucelu są otrzymywane od dawców, którzy mają dodatni wynik na obecność wirusa cytomegalii (CMV). Wszystkie serie są badane w celu potwierdzenia braku wykrywalności czynników przypadkowych, w tym CMV. Podczas klinicznych badań rozwojowych serie tabelekleucelu pochodzące od dawców pozytywnych wobec CMV były podawane pacjentom CMV- seronegatywnym, gdy niedostępna była odpowiednia seria pochodząca od dawcy CMV- seronegatywnego; nie zaobserwowano serokonwersji w tej subpopulacji.

Fachowy personel medyczny podający produkt leczniczy Ebvallo musi kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń po zakończeniu leczenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.

Dawstwo krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjentom leczonym produktem leczniczym Ebvallo nie wolno oddawać krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące populacji osób w podeszłym wieku. Na podstawie dostępnych danych, w populacji osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) może zwiększać się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych prowadzących do hospitalizacji / przedłużonej

hospitalizacji, zaburzeń psychicznych, zaburzeń naczyniowych oraz zakażeń i infekcji. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ebvallo u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Terapie immunosupresyjne i cytotoksyczne

Niektóre leki podawane równocześnie lub w ostatnim okresie, w tym chemioterapia (ogólnoustrojowa lub dokanałowa), terapie oparte na przeciwciałach przeciwko limfocytom T, fotofereza pozaustrojowa lub brentuksymab vedotin mogą potencjalnie wpływać na skuteczność Ebvallo. Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać wyłącznie po odpowiednim okresie eliminacji takich leków z ustroju.

W przypadku pacjentów leczonych przewlekle kortykosteroidami, dawkę tych leków należy zmniejszyć maksymalnie do klinicznie bezpiecznej i właściwej; zaleca się nie więcej niż 1 mg/kg mc.

na dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Produkt leczniczy Ebvallo nie był badany u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w dawkach większych niż 1 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub jego odpowiednika.

W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali cyklosporynę, takrolimus, sirolimus i inne terapie immunosupresyjne w najmniejszej dawce uznanej za klinicznie bezpieczną i odpowiednią.

Przeciwciała anty-CD20

Ponieważ dane z charakterystyki in vitro wykazały brak ekspresji CD20 na produkcie leczniczym tabelekleucel, nie oczekuje się, aby leczenie przeciwciałami anty-CD20 miało wpływ na działanie tabelekleucelu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tabelekleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu tabelekleucelu na rozrodczość i rozwój. Nie wiadomo, czy tabelekleucel podawany kobiecie w ciąży może przedostawać się do płodu lub powodować jego uszkodzenie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ebvallo u kobiet w ciąży oraz w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem Ebvallo.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tabelekleucel przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. Biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać terapię tabelekleucelem,

Produkt Ebvallo ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn powodując np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Ebvallo.

Mechanizm działania

Ebvallo to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa EBV, która celuje w komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji

HLA. Mechanizm działania produktu Ebvallo jest równoważny do tego, jaki wykazują endogenne limfocyty T krążące u dawców, od których pochodzi ten produkt leczniczy. Receptor limfocytów T każdej populacji komórek klonalnych zawartych w produkcie Ebvallo rozpoznaje peptyd EBV znajdujący się w kompleksie ze swoistą cząsteczką HLA na powierzchni komórek docelowych (restrykcyjny allel HLA) i umożliwia produktowi leczniczemu wywieranie cytotoksycznego działania na komórki zakażone EBV.

Dimetylosulfotlenek

Albumina ludzka z surowicy

Sól fizjologiczna buforowana fosforanami

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

7 lat w przypadku przechowywania w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C. Data produkcji serii produktu leczniczego (MFD) jest podana na fiolce. Termin ważności podany jest w karcie informacyjnej zawierającej serię (LIS) i na opakowaniu tekturowym.

Produkt leczniczy należy rozmrozić i rozcieńczyć w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania.

Należy podać w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia rozmrażania (patrz punkt 6.6).

Produkt leczniczy Ebvallo zawiera 10% DMSO. Ebvallo należy wstrzyknąć pacjentowi tak szybko, jak to możliwe po rozmrożeniu.

Po rozmrożeniu i rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze 15°C do 25°C. Chronić przed światłem. Nie zamrażać ponownie. Nie poddawać napromienianiu.

Tekturowe pudełko z produktem leczniczym Ebvallo należy przechowywać w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C do momentu bezpośrednio poprzedzającego przygotowanie produktu do podania. Dostarczony pojemnik transportowy z parami ciekłego azotu może utrzymać odpowiednią temperaturę od momentu szczelnego zamknięcia pojemnika do momentu przygotowania zaplanowanej dawki. Temperaturę należy regularnie monitorować. Dopuszczalne są 3 odchylenia temperatury w górę do maksymalnie -80°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.