Embavi

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 55,840 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana koloru żółtego z wytłoczonym „C” na jednej stronie i „73” na drugiej stronie, o przybliżonych wymiarach średnica 6,1 mm i grubość 3,0 mm.

Dorośli

Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, ang. non-valvular atrial fibrillation) i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA, ang. transient ischaemic attack); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP, patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Dawkowanie

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy przyjąć w ciągu 12 do 24 godzin po zabiegu chirurgicznym.

Podejmując decyzję o momencie podania produktu leczniczego w powyższym oknie czasowym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści z wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom ŻChZZ, jak również ryzyku związanego z krwawieniem pooperacyjnym.

U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego

Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.

U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego

Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków spełniających co najmniej dwa z poniższych kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i w ZP wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) należy oprzeć na występowaniu u pacjentów przemijających czynników ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Gdy istnieją wskazania do zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, po 6 miesiącach leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, co pokazuje tabela 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1.: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

Całkowity okres leczenia należy ustalić indywidualnie po starannej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kilogramów

W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych dla produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci granulatu w kapsułkach otwieranych oraz granulatu powlekanego w saszetkach.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.

Zmiana leczenia

Zmiany leczenia z produktów leczniczych przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na Embavi (i odwrotnie) można dokonać w porze następnej planowej dawki (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) na Embavi

W przypadku zmiany leczenia na Embavi, u pacjentów leczonych antagonistą witaminy K, należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Embavi, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalised ratio) będzie wynosić <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA podawanie produktu leczniczego Embavi należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Embavi i leku z grupy VKA, przed podaniem planowej dawki produktu Embavi należy oznaczyć INR. Podawanie produktu leczniczego Embavi razem z VKA należy kontynuować do czasu, aż INR osiągnie wartość ≥ 2.

Osoby w podeszłym wieku

Zapobieganie ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagające zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli pacjenci

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia:

− w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) mających ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Jeśli pacjent nie spełnia kryteriów zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała), nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

− w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban;

− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę i u pacjentów dializowanych. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Embavi jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego wymaga ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), przekraczającą > 2 razy górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5 razy górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Embavi w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Embavi należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

Zapobieganie ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – nie ma konieczności dostosowywania dawki u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagane do zmniejszenia dawki (patrz akapit ”Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

Można rozpocząć lub kontynuować stosowanie apiksabanu, u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy mogą wymagać kardiowersji.

U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przed wykonaniem kardiowersji, należy rozważyć badania obrazowe (np. echokardiografię przezprzełykową (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografię komputerową (CT, ang. computed tomography) w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

U pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć i podawać 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz podpunkty powyżej „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek”).

Jeśli wykonanie kardiowersji jest konieczne zanim pacjent otrzyma 5 dawek apiksabanu, należy wówczas podać dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć, podając dawkę nasycającą 5 mg, a następnie dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy upewnić się, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Podejmując decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u osób poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS, ang. acute coronary syndrome) i (lub) poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, ang. percutaneous coronary intervention)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po uzyskaniu hemostazy (patrz punkty 4.4, 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Embavi u noworodków oraz dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Embavi należy przyjmować popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego Embavi można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy lub w soku jabłkowym lub zmieszać z musem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).

Tabletki produktu leczniczego Embavi można też rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub 5% wodnym roztworze glukozy i niezwłocznie podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).

Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Embavi zachowują stabilność w wodzie, 5% wodnym roztworze glukozy, soku jabłkowym lub musie jabłkowym do 4 godzin.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Istotne klinicznie czynne krwawienie.
• Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Zmiana lub stan chorobowy, które mogą stanowić istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Mogą to być: występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych związanych z dużym ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH, ang. unfractionated heparin), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatranu eteksylan itp.) z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną (patrz punkt 4.2), sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy starannie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu w stanach obarczonych zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, w wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego, przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa (patrz punkt 5.1).

Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (PCC, ang. prothrombin complex concentrate) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4- czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake inhibitor), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA, ang. acetylsalicylic acid).

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania jednocześnie z apiksabanem innych inhibitorów agregacji płytek krwi (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w sytuacjach wymagających pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej przed połączeniem takiej terapii z apiksabanem należy dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i możliwego ryzyka.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, a także zwiększało ryzyko krwawienia na warfarynie z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%) (patrz punkt 5.1).

Do innego badania klinicznego włączano pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych PCI, u których planowano 6-miesięczne leczenie inhibitorem P2Y12 z lub bez ASA oraz leczenie doustnym antykoagulantem (apiksabanem lub VKA). Jednoczesne stosowanie ASA u osób leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko krwawienia kwalifikowanego jako duże według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH, ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis) lub istotnego klinicznie, ale niespełniającego kryteriów dużego krwawienia (CRNM, ang. clinically relevant non-major) z 16,4% rocznie do 33,1% rocznie (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, należących do grupy podwyższonego ryzyka w związku z licznymi współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących ASA lub połączenie ASA i klopidogrelu, stwierdzono istotne zwiększenie ryzyka dużego krwawienia według ISTH podczas stosowania apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów leczonych apiksabanem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów (DOAC, ang. direct acting oral anticoagulant), w tym apiksabanu, u chorych z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u chorych z 3 dodatnimi wynikami (obecność antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może wiązać się z częstszym występowaniem nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu ze stosowaniem antagonistów witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub podczas których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienie może być niewielkie, może wystąpić w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub może być łatwe do opanowania.

Jeśli zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu inwazyjnego nie można odroczyć, należy zachować odpowiednią ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić leczenie apiksabanem, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę (odnośnie kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego

Przerwanie stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu czynnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli tymczasowe odstawienie apiksabanu jest z jakiegoś powodu konieczne, leczenie to należy wznowić najszybciej jak to możliwe.

Znieczulenie podpajeczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych są zagrożeni ryzykiem wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko tych zdarzeń może być większe w przypadku pooperacyjnego

utrzymywania stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko to może być zwiększone również w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W razie zauważenia objawów neurologicznych należy pilnie ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka takiego zabiegu u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika należy zachować odstęp 20-30 godzin (czyli dwukrotność okresu półtrwania) i pominąć co najmniej jedną dawkę produktu przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu można podać po upływie co najmniej 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone i należy zachować niezwykłą ostrożność przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego bądź

embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z ZP niestabilnych hemodynamicznie lub kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być zagrożeni zarówno dużym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jak i dużym ryzykiem krwawień. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych, należy dokonać starannej oceny korzyści w stosunku do ryzyka związanego z tym leczeniem (patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dorośli pacjenci

Ograniczone dane kliniczne wskazują na zwiększenie stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka epizodów krwawienia.

W zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu, czyli 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów poddawanych dializom. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może się zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Poza tym u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała

U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą > 2-krotnie górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5-krotnie górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub w większym stopniu, jeśli obecne są dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

− należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;

− nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG ani w leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych operacji z powodu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u tych pacjentów.

Parametry laboratoryjne

Jak można się spodziewać, apiksaban poprzez swój mechanizm działania wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej są niewielkie i wykazują duży stopień zmienności (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Embavi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą stężenie – czas (AUC, ang. area under the curve) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4)

W mniejszym stopniu stężenie apiksabanu w osoczu mogą zwiększać substancje czynne, które nie są uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil). Nie ma konieczności modyfikowania dawki apiksabanu przy jego jednoczesnym stosowaniu z substancjami niebędącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp. Na przykład diltiazem (360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3- krotnego zwiększenia C max . Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniego C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia średniego C max apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną,

karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu w trakcie równoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną, sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addycyjny wpływ na hamowanie aktywności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę.

W badaniach I fazy apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub z połączeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani do dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było podobne jak podczas stosowania apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Podczas stosowania apiksabanu obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników testów krzepnięcia. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu nie stwierdzano wpływu naproksenu na agregację płytek krwi indukowaną kwasem arachidonowym ani istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia.

Mimo powyższych obserwacji u niektórych osób przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwpłytkowych i apiksabanu możliwa jest silniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Należy zachować ostrożność stosując apiksaban jednocześnie z lekami z grupy SSRI i (lub) SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi, jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran lub sulfinpirazon) lub lekami trombolitycznymi. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny. Jednoczesne podanie

apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie miało istotnego kliniczne wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 produktów leczniczych średnie wartości AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego apiksabanu. Podanie apiksabanu w dawce 10 mg razem z famotydyną w dawce 40 mg nie miało wpływu na AUC i C max apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, w stężeniach znacznie większych niż jego maksymalne stężenie w osoczu obserwowane u pacjentów, nie wywierał żadnego hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. W związku z tym apiksaban nie powinien mieć wpływu na klirens metaboliczny podawanych jednocześnie produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co opisano poniżej, apiksaban nie miał znaczącego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie miało wpływu na AUC i C max digoksyny. Apiksaban nie hamuje więc transportu substratów z udziałem P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), często stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC i C max naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), często stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie miało wpływu na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny

Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.

Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki

Embavi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza, lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie dorosłym osobom zdrowym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywoływał istotnych klinicznie działań niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego po 2 i 6 godzinach od przyjęcia apiksabanu w dawce 20 mg zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27%, natomiast nie miało wpływu na wartość C max . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszał się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny i 4,9 godziny po przyjęciu apiksabanu z późniejszym przyjęciem węgła aktywowanego po odpowiednio 2 i 6 godzinach. Podanie węgla aktywowanego może więc być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem leczenia podczas przedawkowania apiksabanu.

W przypadkach, gdy z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia konieczne jest zniesienie antykoagulacji, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie farmakodynamicznego efektu apiksabanu, potwierdzone zmianami w teście generacji trombiny, było widoczne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskiwano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowego wlewu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie nie ma też doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę modyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały, że produkt ten wywiera skuteczne działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach pozwalających utrzymać hemostazę.

Rdzeń tabletki:

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka:

Laktoza jednowodna

Hypromeloza typ 2910 (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

16.05.2025

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 112,40 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana koloru różowego z wytłoczonym „C” na jednej stronie i „74” na drugiej stronie, o przybliżonych wymiarach: 9,95 mm długości i 5,35 mm szerokości.

Dorośli

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, ang. non-valvular atrial fibrillation) i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA, ang. transient ischaemic attack); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP, patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Dawkowanie

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków spełniających co najmniej dwa z poniższych kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i w ZP wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) należy oprzeć na występowaniu u pacjentów przemijających czynników ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Gdy istnieją wskazania do zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, po 6 miesiącach leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, co pokazuje tabela 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1.: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

Całkowity okres leczenia należy ustalić indywidualnie po starannej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kilogramów

W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych dla produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci granulatu w kapsułkach otwieranych oraz granulatu powlekanego w saszetkach.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.

Zmiana leczenia

Zmiany leczenia z produktów leczniczych przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na Embavi (i odwrotnie) można dokonać w porze następnej planowej dawki (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) na Embavi

W przypadku zmiany leczenia na Embavi, u pacjentów leczonych antagonistą witaminy K, należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Embavi, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(INR, ang. international normalised ratio) będzie wynosić <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA podawanie produktu leczniczego Embavi należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Embavi i leku z grupy VKA, przed podaniem planowej dawki produktu Embavi należy oznaczyć INR. Podawanie produktu leczniczego Embavi razem z VKA należy kontynuować do czasu, aż INR osiągnie wartość ≥ 2.

Osoby w podeszłym wieku

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagające zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli pacjenci

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia:

− w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) mających ≥ 80 lat lub masą ciała≤ 60 kg konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Jeśli pacjent nie spełnia kryteriów zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała), nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

− w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban;

− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę i u pacjentów dializowanych. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest

zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Embavi jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego wymaga ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), przekraczającą > 2 razy górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5 razy górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Embavi w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Embavi należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagane do zmniejszenia dawki (patrz akapit ”Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

Można rozpocząć lub kontynuować stosowanie apiksabanu, u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy mogą wymagać kardiowersji.

U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przed wykonaniem kardiowersji, należy rozważyć badania obrazowe (np. echokardiografię przezprzełykową (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografię komputerową (CT, ang. computed tomography)) w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

U pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć i podawać 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz podpunkty powyżej „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek”).

Jeśli wykonanie kardiowersji jest konieczne zanim pacjent otrzyma 5 dawek apiksabanu, należy wówczas podać dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć, podając dawkę nasycającą 5 mg, a następnie dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy upewnić się, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Podejmując decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u osób poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS, ang. acute coronary syndrome) i (lub) poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, ang. percutaneous coronary intervention)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po uzyskaniu hemostazy (patrz punkty 4.4, 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ . Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Embavi u noworodków oraz dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Embavi należy przyjmować popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego Embavi można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy lub w soku jabłkowym lub zmieszać z musem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).

Tabletki produktu leczniczego Embavi można też rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub 5% wodnym roztworze glukozy i niezwłocznie podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).

Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Embavi zachowują stabilność w wodzie, 5% wodnym roztworze glukozy, soku jabłkowym lub musie jabłkowym do 4 godzin.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Istotne klinicznie czynne krwawienie.
• Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Zmiana lub stan chorobowy, które mogą stanowić istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Mogą to być: występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych związanych z dużym ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie

wewnątrzczaszkowe, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH, ang. unfractionated heparin), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran eteksylan itp.) z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną (patrz punkt 4.2), sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy starannie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu w stanach obarczonych zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, w wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego, przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa (patrz punkt 5.1).

Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (PCC, ang. prothrombin complex concentrate) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake inhibitor), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA, ang. acetylsalicylic acid).

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania jednocześnie z apiksabanem innych inhibitorów agregacji płytek krwi (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w sytuacjach wymagających pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej przed połączeniem takiej terapii z produktem leczniczym Embavi należy dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i możliwego ryzyka.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w

skali roku do 3,4% w skali roku, a także zwiększało ryzyko krwawienia na warfarynie z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%) (patrz punkt 5.1).

Do innego badania klinicznego włączano pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych PCI, u których planowano 6-miesięczne leczenie inhibitorem P2Y12 z lub bez ASA oraz leczenie doustnym antykoagulantem (apiksabanem lub VKA). Jednoczesne stosowanie ASA u osób leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko krwawienia kwalifikowanego jako duże według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH, ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis) lub istotnego klinicznie, ale niespełniającego kryteriów dużego krwawienia (CRNM, ang. clinically relevant non-major) z 16,4% rocznie do 33,1% rocznie (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, należących do grupy podwyższonego ryzyka w związku z licznymi współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących ASA lub połączenie ASA i klopidogrelu, stwierdzono istotne zwiększenie ryzyka dużego krwawienia według ISTH podczas stosowania apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów leczonych apiksabanem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów (DOAC, ang. direct acting oral anticoagulant), w tym apiksabanu, u chorych z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u chorych z 3 dodatnimi wynikami (obecność antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może wiązać się z częstszym występowaniem nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu ze stosowaniem antagonistów witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub podczas których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienie może być niewielkie, może wystąpić w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub może być łatwe do opanowania.

Jeśli zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu inwazyjnego nie można odroczyć, należy zachować odpowiednią ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić leczenie apiksabanem, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę (odnośnie kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego

Przerwanie stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu czynnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli tymczasowe odstawienie apiksabanu jest z jakiegoś powodu konieczne, leczenie to należy wznowić najszybciej jak to możliwe.

Znieczulenie podpajeczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych są zagrożeni ryzykiem wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko tych zdarzeń może być większe w przypadku pooperacyjnego utrzymywania stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko to może być zwiększone również w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W razie zauważenia objawów neurologicznych należy pilnie ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka takiego zabiegu u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika należy zachować odstęp 20-30 godzin (czyli dwukrotność okresu półtrwania) i pominąć co najmniej jedną dawkę produktu przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu można podać po upływie co najmniej 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone i należy zachować niezwykłą ostrożność przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego bądź

embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z ZP niestabilnych hemodynamicznie lub kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być zagrożeni zarówno dużym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jak i dużym ryzykiem krwawień. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych, należy dokonać starannej oceny korzyści w stosunku do ryzyka związanego z tym leczeniem (patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dorośli pacjenci

Ograniczone dane kliniczne wskazują na zwiększenie stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka epizodów krwawienia.

W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu, czyli 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów poddawanych dializom. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może się zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Poza tym u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała

U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą > 2-krotnie górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5-krotnie górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub w większym stopniu, jeśli obecne są dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

− należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;

− nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG ani w leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Parametry laboratoryjne

Jak można się spodziewać, apiksaban poprzez swój mechanizm działania wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej są niewielkie i wykazują duży stopień zmienności (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Embavi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą stężenie – czas (AUC, ang. area under the curve) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4)

W mniejszym stopniu stężenie apiksabanu w osoczu mogą zwiększać substancje czynne, które nie są uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil). Nie ma konieczności modyfikowania dawki apiksabanu przy jego jednoczesnym stosowaniu z substancjami niebędącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp. Na przykład diltiazem (360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3- krotnego zwiększenia C max . Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniego C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia średniego C max apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu w trakcie równoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, należy zachować ostrożność stosując apiksaban w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną , sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addycyjny wpływ na hamowanie aktywności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę.

W badaniach I fazy apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub z połączeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani do dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było podobne jak podczas stosowania apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Podczas stosowania apiksabanu obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników testów krzepnięcia. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu nie stwierdzano wpływu naproksenu na agregację płytek krwi indukowaną kwasem arachidonowym ani istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia.

Mimo powyższych obserwacji u niektórych osób przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwpłytkowych i apiksabanu możliwa jest silniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Należy zachować ostrożność stosując apiksaban jednocześnie z lekami z grupy SSRI i (lub) SNRI, NLPZ,

ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi, jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran lub sulfinpirazon) lub lekami trombolitycznymi. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie miało istotnego kliniczne wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 produktów leczniczych średnie wartości AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego apiksabanu. Podanie apiksabanu w dawce 10 mg razem z famotydyną w dawce 40 mg nie miało wpływu na AUC i C max apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, w stężeniach znacznie większych niż jego maksymalne stężenie w osoczu obserwowane u pacjentów, nie wywierał żadnego hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. W związku z tym apiksaban nie powinien mieć wpływu na klirens metaboliczny podawanych jednocześnie produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co opisano poniżej, apiksaban nie miał znaczącego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie miało wpływu na AUC i C max digoksyny. Apiksaban nie hamuje więc transportu substratów z udziałem P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), często stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC i C max naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), często stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie miało wpływu na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny

Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.

Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki

Embavi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza, lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie dorosłym osobom zdrowym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywoływał istotnych klinicznie działań niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego po 2 i 6 godzinach od przyjęcia apiksabanu w dawce 20 mg zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27%, natomiast nie miało wpływu na wartość C max . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszał się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny i 4,9 godziny po przyjęciu apiksabanu z późniejszym przyjęciem węgła aktywowanego po odpowiednio 2 i 6 godzinach. Podanie węgla aktywowanego może więc być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem leczenia podczas przedawkowania apiksabanu.

W przypadkach, gdy z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia konieczne jest zniesienie antykoagulacji, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie farmakodynamicznego efektu apiksabanu, potwierdzone zmianami w teście generacji trombiny, było widoczne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskiwano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowego wlewu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie nie ma też doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę modyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały, że produkt ten wywiera skuteczne działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach pozwalających utrzymać hemostazę.

Rdzeń tabletki:

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka:

Laktoza jednowodna

Hypromeloza typ 2910 (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

16.05.2025