EndolucinBeta

Jeden ml roztworu zawiera 40 GBq chlorku lutetu ( 177 Lu) w czasie aktywności referencyjnej ART – (w określonym dniu i określonym czasie), odpowiadających 10 mikrogramom lutetu ( 177 Lu) (jako chlorek).

Czas ART został zdefiniowany jako godz. 12:00 (południe) w planowanym dniu radioznakowania, zgodnie ze wskazaniem klienta i może przypadać między 0 a 7. dniem od dnia produkcji.

Każda fiolka o objętości 2 ml zapewnia aktywność od 3 do 80 GBq, odpowiadającą 0,73 – 19 mikrogramom lutetu ( 177 Lu) w czasie ART. Objętość wynosi 0,075-2 ml.

Każda fiolka o objętości 10 ml zapewnia aktywność od 8 do 150 GBq, odpowiadającą 1,9 – 36 mikrogramom lutetu ( 177 Lu) w ART. Objętość wynosi 0,2-3,75 ml.

Aktywność właściwa ( 177 Lu) wynosi 4 110 GBq/mg lutetu. Aktywność właściwa produktu leczniczego w czasie ART jest podana na etykiecie i zawsze jest większa niż 3 000 GBq/mg lutetu.

Chlorek lutetu ( 177 Lu) bez dodanego nośnika (n.c.a.) jest wytwarzany poprzez napromienianie iterbu ( 176 Yb) wysoce wzbogaconego (> 99 %) w źródła neutronów za pomocą strumienia neutronów termicznych o gęstości od 10 13 do 10 16 cm −2 s −1 . W procesie napromieniania zachodzi następująca reakcja jądrowa:

176 Yb(n, γ) 177 Yb → 177 Lu

Wytworzony iterb ( 177 Yb) o okresie półtrwania wynoszącym 1,9 godz. rozpada się do lutetu ( 177 Lu).

W procesie chromatograficznym nagromadzony lutet ( 177 Lu) zostaje chemicznie oddzielony od oryginalnego materiału docelowego.

Lutet ( 177 Lu) emituje zarówno cząstki β − o średniej energii, jak i kwanty promieniowania gamma widoczne w badaniach obrazowych oraz charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 6,647 dnia. W tabeli 1 przedstawiono główne poziomy emisji promieniowania lutetu ( 177 Lu).

• średnie energie podano dla cząstek beta

Lutet ( 177 Lu) rozpada się przez emisję promieniowania beta do stabilnego hafnu ( 177 Hf).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy EndolucinBeta jest prekursorem radiofarmaceutyku i z tego względu nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów. Przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w celu radioznakowania produktów leczniczych (molekuł nośnikowych), specjalnie opracowanych i dopuszczonych do stosowania w celu znakowania chlorkiem lutetu ( 177 Lu).

Produkt leczniczy EndolucinBeta może być stosowany wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadających doświadczenie w zakresie radioznakowania in vitro.

Dawkowanie

Ilość produktu leczniczego EndolucinBeta niezbędnego do radioznakowania oraz dawka produktu leczniczego radioznakowanego lutetem ( 177 Lu) podawanego następnie pacjentowi zależą od rodzaju radioznakowanego produktu leczniczego oraz zamierzonego sposobu jego użycia. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dzieci i młodzież

Szczegółowe informacje na temat stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) u dzieci i młodzieży dostępne są w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy EndolucinBeta przeznaczony jest do radioznakowania in vitro produktów leczniczych, które są następnie podawane pacjentom określoną drogą podania.

Produktu leczniczego EndolucinBeta nie należy podawać bezpośrednio pacjentowi.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona lub podejrzewana ciąża, lub jeśli ciąży nie można wykluczyć (patrz punkt 4.6).

Informacje na temat przeciwwskazań do stosowania poszczególnych produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Indywidualne uzasadnienie korzyści do ryzyka

W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione możliwą korzyścią. Podawana aktywność powinna być w każdym przypadku tak mała, jak to możliwe do uzyskania wymaganego efektu terapeutycznego.

Produkt leczniczy EndolucinBeta nie jest przeznaczony do bezpośredniego podania pacjentowi, lecz powinien być używany do celów radioznakowania molekuł nośnikowych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty.

Upośledzenie czynności nerek i zaburzenia hematologiczne

W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnych pomiarów dozymetrycznych promieniowania dla poszczególnych narządów, które mogą nie być docelowymi narządami poddawanymi leczeniu.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

Przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych izotopem lutetu ( 177 Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, rozważając stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z możliwymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza ekspozycja na chemioterapeutyki (takie jak produkty alkilujące).

Mielosupresja

Niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia i rzadziej neutropenia mogą wystąpić podczas terapii radioligandami znakowanymi lutetem ( 177 Lu). Większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca, ale w niektórych przypadkach pacjenci wymagali transfuzji krwi i płytek krwi.

U niektórych pacjentów może to dotyczyć więcej niż jednej linii komórek i opisywano pancytopenię wymagającą przerwania leczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać morfologię krwi i monitorować ją regularnie podczas leczenia.

Napromienianie nerek

Radioznakowane analogi somatostatyny są usuwane przez nerki. Nefropatię spowodowaną promieniowaniem zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny w leczeniu guzów neuroendokrynnych z użyciem innych radioizotopów. Czynność nerek, w tym współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR), należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia oraz należy rozważyć zastosowanie ochrony nerek, zgodnie z wytycznymi klinicznymi produktu leczniczego znakowanego radionuklidem.

Hepatotoksyczność

Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w piśmiennictwie zgłoszono przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z przerzutami w wątrobie poddawanych terapii guzów neuroendokrynnych z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem ( 177 Lu) celowanych na receptory peptydowe. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiły ww. reakcje, konieczne może być zmniejszenie dawki.

Zespoły uwalniania hormonów

Odnotowano przypadki przełomu rakowiaka i innych zespołów związanych z uwalnianiem hormonów z guzów neuroendokrynnych hormonalnie czynnych po zastosowaniu terapii z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem ( 177 Lu) celowanych na receptory peptydowe, które mogą być związane z napromienianiem komórek guza. Zgłoszone działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca i biegunkę związane z niedociśnieniem. W niektórych przypadkach (np. u pacjentów z niedostateczną farmakologiczną kontrolą działań niepożądanych) należy rozważyć obserwację pacjentów podczas

dobowej hospitalizacji. W przypadku kryzysów hormonalnych leczenie może obejmować: podanie dożylne dużej dawki analogów somatostatyny, podanie dożylne płynów, podanie kortykosteroidów i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów, u których występuje biegunka i (lub) wymiotowanie.

Zespół rozpadu guza (TLS)

Zespół rozpadu guza (TLS) zgłoszono po terapii radioligandami znakowanymi lutetem ( 177 Lu).

Pacjenci z niewydolnością nerek w wywiadzie oraz z nowotworem o dużej masie mogą być narażeni na większe ryzyko i powinni być leczeni przy zachowaniu większej ostrożności. Czynności nerek, a także równowagę elektrolitową należy ocenić podczas wizyty początkowej oraz w trakcie leczenia.

Wynaczynienie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wynaczynienia ligandów znakowanych lutetem ( 177 Lu). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego oraz niezwłocznie poinformować o tym lekarza medycyny nuklearnej oraz radiofarmaceutę. Postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi protokołami.

Ochrona radiologiczna

Oszacowanie emisji z punktów źródłowych pokazuje, że średnia moc dawki 20 godzin po podaniu dawki 7,3 GBq radiofarmaceutyku znakowanego produktem leczniczym EndolucinBeta (radioaktywność resztkowa 1,5 GBq), na jaką narażona jest osoba znajdująca się w odległości 1 metra od środka ciała pacjenta o promieniu brzusznym wynoszącym 15 cm, to 3,5 µSv/godzinę. Dwukrotne zwiększenie odległości od pacjenta do 2 metrów zmniejsza moc dawki czterokrotnie, do wartości 0,9 µSv/godzinę. Ta sama dawka u pacjenta z promieniem brzusznym wynoszącym 25 cm daje moc dawki rzędu 2,6 µSv/godzinę przy odległości 1 m. Próg uznany ogólnie za dopuszczalny do wypisania ze szpitala leczonego pacjenta wynosi 20 µSv/godzinę. W większości krajów limit ekspozycji dla personelu szpitala ustalono na tym samym poziomie jak dla ogółu społeczeństwa i wynosi on 1 mSv/rok. Przy założeniu średniej mocy dawki na poziomie 3,5 µSv/godzinę pozwoliłoby to personelowi szpitala pracować około 300 godzin/rok w bliskim otoczeniu pacjentów leczonych radiofarmaceutykami znakowanymi produktem leczniczym EndolucinBeta bez stosowania środków ochrony indywidualnej przeciw promieniowaniu. Naturalnie oczekuje się, że personel zakładu medycyny nuklearnej będzie stosował standardowe środki ochrony radiologicznej.

Wszelkie inne osoby przebywające w bliskim otoczeniu leczonego pacjenta należy poinformować o możliwych metodach zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie emitowane przez pacjenta.

Szczególne ostrzeżenia

Informacje o specjalnych ostrzeżeniach i szczególnych środkach ostrożności dotyczących stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) dostępne są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje na temat środków ostrożności dla krewnych, opiekunów oraz personelu szpitala zamieszczono w punkcie 6.6.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji chlorku lutetu ( 177 Lu) z innymi produktami leczniczymi.

Informacje dotyczące interakcji w związku z użyciem produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Ciąża

Ze względu na zagrożenie dla płodu związane z ekspozycją na promieniowanie jonizujące stosowanie produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia podejrzenia ciąży, lub jeśli ciąży nie wykluczono (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć ewentualne odroczenie podania radiofarmaceutyku do chwili zakończenia karmienia piersią oraz wybór najkorzystniejszego preparatu radiofarmaceutycznego pod względem przenikania aktywności do mleka. Jeśli podanie produktu leczniczego uznano za konieczne, należy zaprzestać karmienia piersią i odrzucić cały ściągnięty pokarm.

Informacje dotyczące wpływu produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Obecność wolnego chlorku lutetu ( 177 Lu) w organizmie w wyniku nieumyślnego podania produktu leczniczego EndolucinBeta prowadzi do nasilonego działania toksycznego na szpik kostny i uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego w przypadku nieumyślnego podania produktu leczniczego EndolucinBeta radiotoksyczność w organizmie pacjenta musi zostać zmniejszona przez natychmiastowe podanie (tj. w ciągu 1 godz.) substancji chelatujących, takich jak sole wapniowo-sodowe Ca-DTPA lub Ca-EDTA, w celu przyśpieszenia eliminacji radionuklidu z organizmu.

Placówki medyczne stosujące produkt leczniczy EndolucinBeta do znakowania molekuł nośnikowych dla celów terapeutycznych muszą dysponować następującymi substancjami:

• - Ca-DTPA (dietylenodiaminooctan trisodu wapnia) lub
• - Ca-EDTA (etylenodiaminooctan disodu wapnia).

Powyższe produkty chelatujące eliminują radiotoksyczność lutetu ( 177 Lu) poprzez wymianę jonów wapnia w kompleksie na jony lutetu ( 177 Lu). Dzięki zdolności do tworzenia rozpuszczalnych w wodzie kompleksów z ligandami chelatującymi (DTPA, EDTA) kompleksy lutetu ( 177 Lu) są szybko usuwane przez nerki.

Jeden gram substancji chelatującej należy podać w postaci powolnego, trwającego 3–4 minuty dożylnego wstrzyknięcia lub wlewu (1 g na 100–250 ml roztworu glukozy lub 9 mg/ml [0,9 %] roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań).

Skuteczność chelatowania jest największa bezpośrednio po podaniu lub w ciągu jednej godziny od podania, kiedy radionuklid ciągle jeszcze krąży lub dostępny jest w płynach tkankowych i osoczu.

Nawet po upływie więcej niż 1 godziny od ekspozycji nie należy rezygnować z podania czynnika chelatującego, który jednak będzie miał ograniczoną skuteczność. Dożylne podawanie znakowanego produktu leczniczego nie powinno trwać dłużej niż 2 godziny.

Należy zawsze monitorować parametry krwi pacjenta i natychmiast podjąć stosowne działania w przypadku wystąpienia objawów radiotoksyczności.

Toksyczność wolnego lutetu ( 177 Lu) z powodu jego uwalniania się in vivo ze znakowanych produktów leczniczych do organizmu w trakcie terapii może zostać zmniejszona poprzez podanie czynników chelatujących.

Właściwości farmakodynamiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Lutet ( 177 Lu) emituje cząstki β o średniej maksymalnej energii (0,498 MeV) przy maksymalnej penetracji tkanki na głębokość około 2 mm. Lutet ( 177 Lu) emituje również niskoenergetyczne promieniowanie γ, które umożliwia scyntygrafię, badania biodystrybucji i dozymetrii z użyciem tych samych produktów leczniczych znakowanych lutetem ( 177 Lu).

Kwas solny, rozcieńczony

Radioznakowanie produktów leczniczych takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty chlorku lutetu ( 177 Lu) jest bardzo czułe na obecność śladowych zanieczyszczeń metalami.

Stąd bardzo ważne jest, aby wszelkie naczynia szklane, igły do strzykawek itp., używane do sporządzania radioznakowanego produktu leczniczego, zostały uprzednio dokładnie wyczyszczone w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia takich śladowych zanieczyszczeń metalami. W celu zminimalizowania śladowych zanieczyszczeń metalami należy używać tylko igieł odpornych na rozcieńczone kwasy (np. innych niż metalowe).

Nie mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi innymi niż produkt leczniczy do znakowania, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Do 9 dni od daty produkcji.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda pobrania produktu leczniczego z fiolki lub wstrzyknięcia innej substancji do fiolki nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast.

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed promieniowaniem.

Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się zgodnie z obowiązującymi w danym kraju przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych.

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego

{MM/RRRR}

• 11. DOZYMETRIA

Dawka promieniowania pochłonięta przez poszczególne narządy w wyniku dożylnego podania produktu leczniczego znakowanego lutetem ( 177 Lu) zależy od typu cząsteczki poddanej radioznakowaniu.

Informacje dotyczące dozymetrii radiacyjnej każdego produktu leczniczego po podaniu produktu leczniczego radioznakowanego są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Poniższa tabela dozymetryczna umożliwia ocenę udziału niezwiązanego lutetu ( 177 Lu) w dawce promieniowania przyjętej po podaniu produktu leczniczego znakowanego lutetem ( 177 Lu) lub w wyniku przypadkowego dożylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego EndolucinBeta.

Szacunkowe dane dozymetryczne opierają się na badaniu biodystrybucji u szczurów, przeprowadzonym zgodnie z wytycznymi MIRD nr 16, a obliczenia przeprowadzono przy użyciu oprogramowania OLINDA 1.1. Punkty czasowe pomiarów były następujące: 5 minut, 1 godzina, 12 godzin, 2 dni, 7 dni i 28 dni.

Tabela 2: Szacunkowe dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd i dawki skuteczne (mSv/MBq) po nieumyślnym dożylnym podaniu 177 LuCl 3 w różnych grupach wiekowych u ludzi, na podstawie danych z badań na szczurach (n = 24)

Dawka pochłonięta na jednostkę podanej radioaktywności (mSv/MBq)

Dawka pochłonięta na jednostkę podanej radioaktywności (mSv/MBq)

Nerki 0,3720 0,4490 0,6460 0,956 1,7200

Dawka skuteczna u dorosłej osoby o masie ciała wynoszącej 73,7 kg w następstwie nieumyślnego dożylnego wstrzyknięcia aktywności 1 GBq wyniosłaby 534 mSv.

• 12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Przed użyciem produktu leczniczego należy sprawdzić opakowanie oraz poziom radioaktywności.

Aktywność można zmierzyć za pomocą komory jonizacyjnej.

Lutet ( 177 Lu) jest źródłem promieniowania beta (-) oraz gamma. Pomiary aktywności przy użyciu komory jonizacyjnej są bardzo wrażliwe na czynniki geometryczne, dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w odpowiednio zwalidowanych warunkach geometrycznych.

Należy zachować ogólne środki ostrożności dotyczące sterylności i radioaktywności.

Produkt leczniczy należy pobrać z fiolki w warunkach aseptycznych. Fiolki można otwierać dopiero po uprzednim zdezynfekowaniu korka. Roztwór należy pobrać z fiolki przez korek przy użyciu jednodawkowej strzykawki pokrytej odpowiednią osłoną ochronną i sterylnej igły jednorazowego użytku, bądź za pomocą zarejestrowanego automatycznego systemu podawania.

W przypadku uszkodzenia fiolki nie należy stosować produktu leczniczego.

Środek kompleksujący i inne odczynniki należy dodać do fiolki z chlorkiem lutetu ( 177 Lu). Wolny lutet ( 177 Lu) jest wychwytywany i gromadzony w kościach. Może to skutkować rozwojem kostniakomięsaków. Przed dożylnym podaniem koniugatów znakowanych lutetem ( 177 Lu) zaleca się dodanie środka wiążącego, np. DTPA, aby utworzył on kompleks z potencjalnie występującym wolnym lutetem ( 177 Lu) umożliwiający szybkie wydalenie lutetu ( 177 Lu) przez nerki.

Należy zapewnić odpowiednią kontrolę czystości radiochemicznej gotowych do użycia preparatów radiofarmaceutycznych uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta.

Graniczne poziomy zanieczyszczeń radiochemicznych należy ustalić, uwzględniając radiotoksyczny

potencjał lutetu ( 177 Lu). W konsekwencji należy zminimalizować ilość wolnego, niezwiązanego lutetu ( 177 Lu).

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.