Epanutin Parenteral

1 ml roztworu zawiera 50 mg fenytoiny sodowej.

Każde 5 ml roztworu zawiera 250 mg fenytoiny sodowej (Phenytoinum natricum), co odpowiada 230 mg fenytoiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każde 5 ml zawiera również 2,072 g glikolu propylenowego, 400,0 mg 96% etanolu i 22,04 mg sodu (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Przejrzysty, bezbarwny, jałowy roztwór.

• Stan padaczkowy lub powtarzające się w krótkich odstępach napady padaczkowe.
• Zapobieganie drgawkom po zabiegach neurochirurgicznych i (lub) urazach głowy.
• Ostre zaburzenia rytmu serca, np. w przypadku leczenia zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca lub zaburzeń rytmu serca w przebiegu zatrucia glikozydami naparstnicy, przy znieczuleniu ogólnym, operacjach kardiochirurgicznych, podczas cewnikowania serca oraz defibrylacji elektrycznej. Fenytoinę stosuje się, gdy nie nastąpiła poprawa kliniczna po podaniu innego produktu przeciwarytmicznego lub gdy istnieje jakikolwiek czynnik, który nie pozwala na podanie innego produktu leczniczego. Fenytoina nie wykazuje zwiększenia przeżywalności u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu serca.

Zakres stężeń terapeutycznych fenytoiny w osoczu na ogół wynosi od 10 do 20 µg/ml.

Dawkowanie

U osób dorosłych dawkowanie przy podawaniu dożylnym nie powinno przekraczać 50 mg/min.

U noworodków lek należy wstrzykiwać powoli dożylnie w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min, a u dzieci

w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min lub 50 mg/min, cokolwiek podawane jest wolniej. Margines pomiędzy pełnym działaniem terapeutycznym, a minimalnymi dawkami toksycznymi tego produktu leczniczego jest względnie niewielki (patrz punkt 4.4).

Dla stężeń fenytoiny w osoczu powyżej 25 µg/ml mogą wystąpić objawy toksyczności.

Konieczne jest monitorowanie zapisu EKG, ciśnienia tętniczego krwi, stanu neurologicznego oraz regularne badanie stężenia fenytoiny we krwi. Pacjenta należy również obserwować w kierunku objawów depresji oddechowej. Ponadto musi być zapewniony łatwy dostęp do zestawu do reanimacji.

Sposób podawania

Epanutin parenteral może być podawany dożylnie, w wolnym bolusie lub we wlewie. Wystąpienie zdarzeń sercowo-naczyniowych może być związane ze zbyt szybkim podaniem dożylnym (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć podanie fenytoiny w postaci doustnej, ze względu na ryzyko reakcji kardiotoksycznych i miejscowego działania toksycznego związane z podawaniem dożylnym produktu leczniczego.

W przypadku podawania produktu leczniczego Epanutin parenteral po rozcieńczeniu, roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć roztworem fizjologicznym soli. Nie wolno rozcieńczać produktu leczniczego roztworem glukozy ani roztworami zawierającymi dodatek glukozy, ze względu na wytrącanie się osadu.

Podawanie w bolusie: pozajelitowy bolus fenytoiny należy podawać powoli, nie przekraczając 50 mg/min.

u osób dorosłych, do dużej żyły, igłą dużego kalibru lub przez cewnik dożylny. Każde dożylne wstrzyknięcie fenytoiny powinno być poprzedzone przepłukaniem roztworem soli fizjologicznej.

W celu uniknięcia miejscowego podrażnienia żyły wywołanego zasadowym odczynem roztworu, po wykonaniu wstrzyknięcia należy podać jałowy roztwór soli fizjologicznej przez tę samą igłę lub cewnik.

Podawanie we wlewie: w celu podania we wlewie, pozajelitowy produkt fenytoiny należy rozcieńczyć w 50-100 ml fizjologicznego roztworu soli, z końcowym stężeniem fenytoiny w roztworze nieprzekraczającym 10 mg/ml. Podawanie należy rozpocząć natychmiast po sporządzeniu mieszaniny i musi być ono zakończone w ciągu godziny (mieszaniny do wlewu nie należy przechowywać w lodówce). Należy zastosować filtr wewnątrzcewnikowy (0,22-0,50 mikrona). Każde dożylne wstrzyknięcie fenytoiny powinno być poprzedzone przepłukaniem roztworem soli fizjologicznej. W celu uniknięcia miejscowego podrażnienia żyły wywołanego zasadowym odczynem roztworu po wykonaniu wstrzyknięcia, należy podać jałowy roztwór soli fizjologicznej przez tę samą igłę lub cewnik.

Ze względu na powolne tempo podawania fenytoiny, do szybkiej kontroli napadów będą zwykle konieczne inne procedury, m.in. równoczesne podawanie dożylnej benzodiazepiny, np. diazepamu albo dożylnego, krótko działającego barbituranu.

Jeśli napady nie ustępują pod wpływem fenytoiny podawanej pozajelitowo, należy rozważyć zastosowanie innych leków przeciwdrgawkowych, barbituranów dożylnych, znieczulenia ogólnego lub innych odpowiednich procedur.

Stan padaczkowy lub powtarzające się w krótkich odstępach napady padaczkowe

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Dawka początkowa – 1 fiolka produktu leczniczego Epanutin parenteral (co odpowiada 230 mg fenytoiny). Podaje się ją dożylnie z maksymalną szybkością 0,5 ml/min., (co odpowiada 23 mg fenytoiny na minutę). Gdyby drgawki nie ustąpiły po 20–30 minutach, dawkę można powtórzyć.

Po ustąpieniu drgawek można podawać dożylnie 1 fiolkę produktu leczniczego Epanutin parenteral (co odpowiada 230 mg fenytoiny) co 1,5 do 6 godzin.

W celu uzyskania szybkiego nasycenia lekiem można podać maksymalną dawkę dobową 17 mg/kg mc.

Maksymalna dawka dobowa 17 mg/kg mc. odpowiada:

Dzieci w wieku do 12 lat

W pierwszej dobie maksymalna dawka dobowa wynosi 30 mg/kg mc., w drugiej dobie 20 mg/kg mc., w trzeciej dobie 10 mg/kg mc. U noworodków lek należy wstrzykiwać powoli dożylnie w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min, a u dzieci w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min lub 50 mg/min, cokolwiek podawane jest wolniej.

Ten produkt zawiera 2,072 g glikolu propylenowego w 5 ml roztworu. W związku z tym dawka nasycająca fenytoiny wynosząca 20 mg/kg mc. zawiera 165,6 mg/kg mc. glikolu propylenowego.

U noworodków i niemowląt w wieku 1 roku lub młodszych może to powodować działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dawka dobowa 30 mg/kg mc. odpowiada:

Dawka dobowa 20 mg/kg mc. odpowiada:

Dawka dobowa 10 mg/kg mc. odpowiada:

Zapobieganie drgawkom po zabiegach neurochirurgicznych i (lub) urazach głowy

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

1 do 2 fiolek produktu leczniczego Epanutin parenteral na dobę (co odpowiada od 230 do 460 mg fenytoiny). Produkt leczniczy podaje się we wstrzyknięciach dożylnych z maksymalną szybkością 0,5 ml/min (co odpowiada 23 mg fenytoiny na minutę).

Dzieci w wieku do 12 lat

5–6 mg/kg mc. Szybkość wstrzykiwania powinna być zmniejszona odpowiednio do masy ciała i wieku dziecka.

Ten produkt zawiera 2,072 g glikolu propylenowego w 5 ml roztworu. W związku z tym dawka nasycająca fenytoiny wynosząca 20 mg/kg mc. zawiera 165,6 mg/kg mc. glikolu propylenowego.

U noworodków i niemowląt w wieku 1 roku lub młodszych może to powodować działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dawka dobowa 5 mg/kg mc. odpowiada:

Dawka dobowa 6 mg/kg mc. odpowiada:

Ostre zaburzenia rytmu serca

Zastosowanie w zaburzeniach rytmu serca należy ograniczyć do sytuacji wymagających nagłej pomocy.

Wskazane jest monitorowanie zapisu EKG i ciśnienia krwi.

Podobnie jak przy stosowaniu innych silnie działających leków przeciwarytmicznych, należy mieć przygotowany zestaw do reanimacji.

Zalecana dawka wynosi 3,5 do 5 mg/kg mc. we wstrzyknięciach dożylnych. W razie potrzeby wstrzyknięcie może zostać powtórzone. Zazwyczaj wystarczająca jest całkowita dawka dobowa w wysokości od 700 do 1 000 mg. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie przy stężeniu produktu leczniczego we krwi wynoszącym 20 µg/ml, działanie produktu leczniczego przy większym stężeniu jest mało prawdopodobne.

Zalecane jest powolne podawanie z prędkością 30 do 50 mg/min.

Droga podawania i czas trwania terapii

Roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Po podaniu domięśniowym wchłanianie jest opóźnione i zmienne.

Ze względu na ryzyko miejscowego działania toksycznego, fenytoina w postaci dożylnej powinna być podawana bezpośrednio do dużej żyły obwodowej lub centralnej poprzez duży cewnik. Przed podaniem należy sprawdzić drożność cewnika dożylnego poprzez przepłukanie go jałowym roztworem soli fizjologicznej. Po każdym wstrzyknięciu fenytoiny powinno nastąpić przepłukanie tego samego cewnika jałową solą fizjologiczną w celu uniknięcia miejscowego podrażnienia żyły wywołanego zasadowym odczynem roztworu [patrz punkt 4.4, Toksyczność miejscowa (w tym Zespół Purpurowej Rękawiczki)].

Należy unikać wstrzykiwań podskórnych lub wokół żyły, ponieważ roztwór fenytoiny do wstrzykiwań ma odczyn zasadowy i może powodować martwicę tkanek. Roztworu fenytoiny nie wolno mieszać z innymi roztworami, ponieważ dochodzi wówczas do krystalizacji fenytoiny.

Czas trwania terapii zależy od choroby podstawowej i jej przebiegu. Jest on nieograniczony, pod warunkiem, że produkt leczniczy jest dobrze tolerowany.

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z chorobami nerek lub wątroby

Patrz punkt 4.4.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku klirens fenytoiny jest nieznacznie zmniejszony, dlatego mogą być wymagane mniejsze dawki lub zmniejszona częstość podawania (patrz punkt 5.2).

Fenytoina jest przeciwwskazana:

• - u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub inne hydantoiny, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na wysokie pH roztworu nie należy podawać produktu leczniczego do tętnicy,
• - u pacjentów z bradykardią zatokową,
• - u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym,
• - u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego i trzeciego stopnia,
• - u pacjentów z zespołem Adamsa-Stokesa,
• - w skojarzeniu z delawirdyną, ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirologicznej oraz wykształcenia oporności na delawirdynę lub na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

U osób dorosłych dawkowanie przy podawaniu dożylnym nie powinno przekraczać 50 mg/min.

U noworodków lek należy wstrzykiwać powoli dożylnie w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min, a u dzieci w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min lub 50 mg/min, cokolwiek podawane jest wolniej.

W ten sposób toksyczność będzie zminimalizowana.

Najczęściej obserwowane objawy toksyczności związane z podawaniem dożylnym produktu leczniczego to zapaść sercowo-naczyniowa i (lub) depresja ośrodkowego układu nerwowego. Odnotowano zatrzymanie akcji oddechowej oraz napady toniczne. Obserwowano ciężkie reakcje kardiotoksyczne oraz zgony z powodu arytmii, w tym bradykardii, zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, oraz migotania komór. W niektórych przypadkach arytmie powodowały asystolię/nagłe zatrzymanie krążenia i zgon. Ciężkie powikłania najczęściej obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku lub ciężko chorych.

Działania niepożądane ze strony układu krążenia zgłaszano także u dorosłych pacjentów i dzieci bez

stwierdzonych chorób układu krążenia czy innych współistniejących chorób, u których stosowano zalecane dawki i szybkości podawania wlewu. Dlatego podczas podawania dawek nasycających fenytoiny we wlewie dożylnym konieczne jest dokładne monitorowanie czynności serca i układu oddechowego.

Może zaistnieć konieczność zmniejszenia szybkości podawania wlewu lub całkowitego jego zaprzestania.

Może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Fenytoinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niedociśnieniem.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Epanutin parenteral w okresie pierwszych trzech miesięcy po zawale mięśnia sercowego oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego.

W przypadku szybkiego dożylnego podania produktu leczniczego zwykle występuje niedociśnienie.

Toksyczność miejscowa (w tym „Zespół Purpurowej Rękawiczki” – ang. purple glove syndrome)

Podrażnienie i stany zapalne tkanek miękkich występowały w miejscu wstrzyknięcia zarówno wtedy, gdy dochodziło do wynaczynienia, jak i w przypadku prawidłowego dożylnego podania fenytoiny.

Po dożylnym obwodowym podaniu fenytoiny zgłaszano obrzęki, przebarwienia i ból, występujące dystalnie od miejsca wstrzyknięcia (opisywano to jako „Zespół Purpurowej Rękawiczki”). Podrażnienie tkanek miękkich może przybierać postać od łagodnej tkliwości do rozległej martwicy, oraz oddzielania się tkanki martwiczej od tkanki zdrowej. Zespół może nie rozwijać się przez kilka dni po wstrzyknięciu.

Chociaż ustąpienie objawów może być samoistne, to powstałe martwica skóry i niedokrwienie kończyn wymagały takich interwencji jak nacięcie powięzi, przeszczepy skóry oraz, w rzadkich przypadkach, amputacje.

Należy unikać nieprawidłowego podawania podskórnego lub okołonaczyniowego.

Domięśniowe podanie fenytoiny może spowodować ból, martwicę i tworzenie się ropnia w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

W leczeniu stanów padaczkowych nie zaleca się podawania domięśniowego ze względu na powolne wchłanianie produktu leczniczego. Zazwyczaj tą drogą podawania nie jest możliwe osiągnięcie zakresów terapeutycznych stężenia fenytoiny w surowicy.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Epanutin parenteral u pacjentów z przebytym poważnym uszkodzeniem komórek krwi i szpiku kostnego.

Kilka indywidualnych przypadków sugerowało, że można spodziewać się zwiększonej, chociaż dalej niewielkiej częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki skórnej i hepatotoksyczności u pacjentów rasy czarnej.

Zespół nadwrażliwości/osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (HSS/DRESS ang. Hypersensitivity Syndrome/Drug Eosinophilia and Systemic symptoms)

U pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe, w tym fenytoinę, zgłaszano zespół nadwrażliwości (HSS) lub osutkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu.

Zespół HSS/DRESS objawia się zazwyczaj, choć nie wyłącznie, gorączką, wysypką i (lub) powiększeniem węzłów chłonnych, w powiązaniu z zaburzeniami dotyczącymi innych narządów, takimi jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni lub zapalenie płuc. Początkowe objawy mogą przypominać ostrą infekcję wirusową.

Inne częste przejawy obejmują: bóle stawów, żółtaczkę, powiększenie wątroby, leukocytozę i eozynofilię.

Okres między pierwszą ekspozycją na lek a wystąpieniem objawów wynosi zazwyczaj 2-4 tygodnie, jednak zgłaszano wystąpienie tego zespołu u osób przyjmujących leki przeciwdrgawkowe przez 3

miesiące lub dłużej. W razie pojawienia się takich oznak i objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta. W razie braku możliwości ustalenia alternatywnej etiologii oznak i objawów należy przerwać podawanie fenytoiny.

Pacjentami o podwyższonym ryzyku wystąpienia zespołu HSS/DRESS są osoby rasy czarnej, osoby, u których zespół ten już kiedyś wystąpił (podczas leczenia fenytoiną lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi), lub wystąpił w ich rodzinie, oraz pacjenci z obniżoną odpornością. Zespół wywołuje cięższe objawy u osób wcześniej uwrażliwionych.

Ogólne

Należy zachować ostrożność w przypadku dożylnego podawania produktu leczniczego Epanutin parenteral u pacjentów z niedociśnieniem i ciężką niewydolnością mięśnia sercowego.

Ciężkie reakcje skórne

Fenytoina może powodować rzadkie, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), takie jak ostrą uogólnioną osutkę krostkową [ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP (patrz punkt 4.8)], złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) i zespół DRESS, które mogą zagrażać życiu.

Największe ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub toksyczno martwiczego oddzielania się naskórka istnieje w pierwszych tygodniach leczenia. Chociaż ciężkie reakcje skórne mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych, pacjenci powinni zostać ostrzeżeni o możliwości wystąpienia wysypki i innych objawów zespołu HSS/DRESS [patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Zespół nadwrażliwości/osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (HSS/DRESS)] i powinni zasięgnąć porady lekarza prowadzącego w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu Stevensa-Johnsona lub toksyczno martwiczego oddzielania się naskórka (np. postępująca wysypka skórna, często z obecnością pęcherzy i zmian błon śluzowych) należy przerwać leczenie produktem leczniczym Epanutin parenteral.

Jeżeli wysypka jest łagodniejsza (odropodobna lub płonicopodobna), leczenie można ponowić po zupełnym ustąpieniu wysypki. Jeżeli wysypka pojawia się po wznowieniu leczenia, dalsze podawanie fenytoiny jest przeciwwskazane. Ryzyko ciężkich reakcji skórnych i innych reakcji nadwrażliwości na fenytoinę może być większe u pacjentów rasy czarnej.

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Epanutin parenteral u pacjenta wystąpi zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczno martwicze oddzielanie się naskórka, nie wolno już nigdy ponownie podejmować leczenia pacjenta tym produktem leczniczym.

Najlepsze wyniki w leczeniu zespołu Stevensa-Johnsona i toksyczno martwiczego oddzielania się naskórka osiąga się w przypadku wczesnej diagnozy i natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego. Wczesne odstawienie produktu leczniczego daje lepsze rokowania.

Badania pacjentów pochodzenia chińskiego i (lub) azjatyckiego wykazały silne powiązanie ryzyka wystąpienia SJS/TEN i obecności ludzkiego antygenu leukocytarnego HLA-B*1502, dziedzicznego allelu genu HLA-B, u pacjentów stosujących karbamazepinę. Istnieją ograniczone dowody, że HLA-B*1502 może być czynnikiem ryzyka dla rozwoju SJS/TEN u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, przyjmujących produkty lecznicze powiązane z występowaniem SJS/TEN, w tym fenytoinę. U pacjentów HLA-B*1502 pozytywnych należy rozważyć leczenie alternatywnymi środkami o podobnej dostępności, aby uniknąć stosowania produktów leczniczych związanych z SJS/TEN, w tym fenytoiny.

Klinicznokontrolne badania asocjacyjne całego genomu, w których wzięli udział pacjenci z Tajwanu, Japonii, Malezji i Tajlandii, wykazały zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych reakcji skórnych u nosicieli wariantu CYP2C9*3, o zmniejszonej zdolności metabolicznej.

Dane pochodzące z literatury wskazują, że jednoczesne przyjmowanie fenytoiny, napromieniowanie czaszki i zmniejszanie dawek kortykosteroidów może być związane z wystąpieniem rumienia wielopostaciowego i (lub) SJS, i (lub) TEN.

Metabolizm CYP2C9

Fenytoina jest metabolizowana przez CYP2C9, enzym cytochromu P450 (CYP). Pacjenci będący nosicielami wariantów genetycznych CYP2C9*2 lub CYP2C9*3, o zmniejszonej zdolności metabolicznej (umiarkowanie lub słabo metabolizujący substraty CYP2C9), mogą być narażeni na ryzyko zwiększonego stężenia fenytoiny w osoczu, a wskutek tego zwiększonej toksyczności. U pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli CYP2C9*2 lub *3, o zmniejszonej zdolności metabolicznej, zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej. U pacjentów tych może również zaistnieć konieczność monitorowania stężenia fenytoiny w osoczu.

Fenytoina nie jest skuteczna w leczeniu napadów nieświadomości (petit mal). Jeśli występują jednocześnie napady toniczno-kloniczne (typu grand mal) oraz napady nieświadomości (typu petit mal), konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego.

Fenytoina może spowodować wystąpienie lub nasilać napady nieświadomości i napady miokloniczne.

Stężenie fenytoiny w surowicy utrzymujące się powyżej zakresu terapeutycznego może powodować stany splątania, znane jako „delirium”, „psychoza” lub „encefalopatia”, lub rzadko nieodwracalny zespół móżdżkowy i (lub) zanik móżdżku. Zgodnie z powyższym, przy pierwszych objawach ostrej toksyczności zaleca się zbadanie stężenia produktu leczniczego w surowicy. Jeśli stężenie jest zbyt wysokie, wskazane jest zmniejszenie dawki fenytoiny, a w razie utrzymywania się objawów zalecane jest przerwanie leczenia fenytoiną.

Podczas leczenia fenytoiną nie należy przyjmować preparatów ziołowych zawierających wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i związane z tym osłabione działanie kliniczne fenytoiny (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych fenytoiną zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie fenytoiny należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy obrzęku naczynioruchowego, takie jak obrzęk twarzy, jamy ustnej oraz górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8).

Uszkodzenia wątroby

Fenytoina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i w znacznym stopniu metabolizowana jest w wątrobie. W związku z tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki podtrzymującej, aby zapobiec kumulacji produktu leczniczego i toksyczności.

Jeśli wiązanie produktu leczniczego z białkami jest osłabione, jak w przypadku mocznicy, całkowite stężenia fenytoiny w surowicy będą odpowiednio zmniejszone. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby stężenie farmakologicznie czynnego niezwiązanego produktu leczniczego było zmienione. W związku z tym, w takich okolicznościach można osiągnąć kontrolę terapeutyczną, gdy całkowite stężenie fenytoiny jest niższe od prawidłowego zakresu 10-20 mg/l. Dawka nie powinna przekraczać minimum niezbędnego do kontroli drgawek.

Fenytoina może wpływać na metabolizm glukozy oraz hamować uwalnianie insuliny. Opisywano przypadki hiperglikemii. Fenytoina nie jest wskazana w leczeniu napadów spowodowanych hipoglikemią

lub innymi zaburzeniami metabolicznymi. W takiej sytuacji należy zminimalizować toksyczność. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z cukrzycą.

Zgłaszano również toksyczne zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do śmierci.

Podczas stosowania fenytoiny obserwowano przypadki ostrej hepatotoksyczności, w tym sporadyczne przypadki ostrej niewydolności wątroby. Takie zdarzenia występują zwykle w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i mogą wiązać się z zespołem HSS/DRESS [patrz punkt 4.4, Zespół nadwrażliwości/osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (HSS/DRESS)]. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów ciężko chorych mogą występować wczesne objawy toksyczności.

Przebieg kliniczny ostrej hepatotoksyczności spowodowanej fenytoiną ma zakres od szybkiego powrotu do normy aż do skutków śmiertelnych. U pacjentów z ostrą hepatotoksycznością należy natychmiast odstawić i nie podawać ponownie fenytoiny.

Ryzyko hepatotoksyczności i innych reakcji nadwrażliwości na fenytoinę może być większe u pacjentów rasy czarnej.

U pacjentów z chorobami nerek lub wątroby oraz u pacjentów z hipoalbuminemią należy zachować ostrożność podczas interpretacji całkowitego stężenia fenytoiny w osoczu, ze względu na zwiększoną frakcję niezwiązanej fenytoiny. Stężenie niezwiązanej fenytoiny może być zwiększone także u pacjentów z hiperbilirubinemią. W tych populacjach pacjentów bardziej użyteczne mogą być informacje na temat stężenia fenytoiny niezwiązanej .

Układ krwiotwórczy

Rzadkie przypadki chorób układu krwiotwórczego, również ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w związku z przyjmowaniem fenytoiny. Obejmowały one: małopłytkowość, leukopenię, granulocytopenię, agranulocytozę oraz niedokrwistość aplastyczną z zahamowaniem czynności szpiku lub bez zahamowania czynności szpiku.

Ze względu na pojedyncze doniesienia o nasileniu porfirii, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego pacjentom cierpiącym na tę chorobę.

Wyniki badań laboratoryjnych

W celu optymalnego dostosowania dawki konieczne może być oznaczanie stężeń fenytoiny w surowicy.

U pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach stwierdzono występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych za pomocą placebo badań oceniających leki przeciwpadaczkowe, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany i dostępne dane nie wykluczają możliwości wystąpienia zwiększonego ryzyka w przypadku fenytoiny.

W związku z tym konieczna jest obserwacja pacjentów pod kątem możliwości występowania myśli i zachowań samobójczych oraz zastosowanie właściwego leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy zalecić, aby w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o występowaniu myśli i zachowań samobójczych niezwłocznie zgłosili się do lekarza.

Zmiana produktu leczniczego

Ze względu na względnie mały zakres stężeń terapeutycznych fenytoiny w osoczu krwi oraz odmienną dostępność biologiczną różnych produktów galenowych, nie należy zmieniać stosowanego produktu leczniczego na inny produkt fenytoiny bez ścisłej kontroli jej stężenia w osoczu krwi. Stałe stężenie fenytoiny w osoczu (stan równowagi) następuje dopiero po stosowaniu stałej dawki produktu leczniczego przez okres 5 do 14 dni.

Z tego powodu dawkę produktu leczniczego należy (o ile to możliwe) zmniejszać powoli, a nowe leki przeciwdrgawkowe należy wprowadzać poprzez stopniowe zwiększanie dawki. W przypadku nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego Epanutin parenteral może dojść do wystąpienia lub nasilenia drgawek i stanu padaczkowego. Jeśli w opinii lekarza konieczne jest zmniejszenie dawki, odstawienie produktu leczniczego lub zastąpienie go alternatywnym leczeniem przeciwpadaczkowym, należy dokonywać tego stopniowo.

W przypadku reakcji alergicznej lub reakcji nadwrażliwości konieczne może być szybkie podanie innego leku przeciwpadaczkowego. W takim przypadku leczenie alternatywne powinno być prowadzone lekiem przeciwpadaczkowym niebędącym pochodną hydantoiny.

U niewielkiego odsetka pacjentów leczonych fenytoiną występuje powolny metabolizm produktu leczniczego. Powolny metabolizm może wynikać z ograniczonej dostępności enzymów oraz braku indukcji; jak się wydaje, jest on uwarunkowany genetycznie (polimorfizm).

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa

Fenytoina podawana kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Ekspozycja na fenytoinę w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko ciężkich wrodzonych wad rozwojowych oraz innych zaburzeń rozwoju płodu (patrz punkt 4.6). Wielkość ryzyka dla płodu przy krótkim czasie stosowania fenytoiny (w nagłych sytuacjach) jest nieznana.

Produktu Epanutin parenteral nie należy stosować u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, z wyjątkiem przypadków, w których zachodzi ku temu konieczność kliniczna. Jeśli jest to możliwe, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu związanym ze stosowaniem fenytoiny w okresie ciąży. W nagłych sytuacjach ryzyko uszkodzenia płodu należy oceniać z punktu widzenia zagrożeń (wskazania do stosowania) zarówno dla płodu, jak i ciężarnej pacjentki.

Przed rozpoczęciem leczenia fenytoiną u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa należy rozważyć wykonanie testów ciążowych.

Ze względu na indukcję enzymów produkt Epanutin parenteral może powodować brak skuteczności terapeutycznej hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Informacje dla pacjentów

Pacjentów należy ostrzec przed używaniem innych leków i spożywaniem napojów alkoholowych bez konsultacji z lekarzem.

Należy poinformować pacjentów o konieczności konsultacji z lekarzem w razie wystąpienia wysypki skórnej.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych:

Etanol:

Ten produkt leczniczy zawiera 400,0 mg 96% etanolu w 5 ml roztworu.

Szkodliwy dla osób uzależnionych od alkoholu.

Stężenie alkoholu we krwi może różnić się w zależności od wskazania i populacji; poniżej przedstawiono jedynie dwa przykłady stosowania tego produktu w leczeniu stanu padaczkowego w nagłych sytuacjach:

• - podanie dawki nasycającej wynoszącej 15 mg/kg mc. osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowodowałoby narażenie na etanol wynoszące 24 mg/kg mc., co może zwiększyć stężenie alkoholu we krwi o około 4,0 mg/100 ml
• - podanie dawki nasycającej wynoszącej 20 mg/kg mc. dziecku o masie ciała 25 kg spowodowałoby narażenie na etanol wynoszące 32 mg/kg mc., co może zwiększyć stężenie alkoholu we krwi o około 5,3 mg/100 ml.

Dla porównania, u osoby dorosłej stężenie alkoholu we krwi po spożyciu kieliszka wina lub 500 ml piwa wyniosłoby prawdopodobnie około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi na przykład glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Glikol propylenowy:

Ten produkt leczniczy zawiera 2,072 g glikolu propylenowego w 5 ml roztworu.

Podanie dawki glikolu propylenowego wynoszącej 1 mg/kg mc./dobę niemowlętom w wieku poniżej 4 tygodni oraz dawki 50 mg/kg mc./dobę dzieciom w wieku poniżej 5 lat jednocześnie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, na przykład etanolem, w tym innymi lekami zawierającymi glikol propylenowy, może spowodować ciężkie działania niepożądane u noworodków oraz działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. W związku z tym u każdego pacjenta indywidualnie należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Biorąc pod uwagę ilość glikolu propylenowego zawartą w każdych 5 ml roztworu produktu leczniczego Epanutin parenteral, dawka nasycająca fenytoiny wynosząca 20 mg/kg mc. podana pacjentowi pediatrycznemu w leczeniu stanu padaczkowego będzie zawierała 165,6 mg/kg mc. glikolu propylenowego (patrz punkt 4.2). Ze względu na specyfikę populacji pediatrycznej, u noworodków i niemowląt w wieku 1 roku lub młodszych działania niepożądane wymienione w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”, które zgłaszano po podaniu dawki 500 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 4.8), w tej populacji mogą wystąpić również po podaniu mniejszej dawki. W związku z tym u każdego pacjenta należy indywidualnie ocenić bilans korzyści i ryzyka.

Przyjmowanie glikolu propylenowego w ilości 50 mg/kg mc./dobę może stwarzać dodatkowe zagrożenia u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Z tego powodu produktu Epanutin parenteral nie należy stosować w tej populacji, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne albo nie są tolerowane przez pacjentkę (patrz punkt 4.6).

Długotrwałe stosowanie (> 24 godzin) może spowodować toksyczne działanie glikolu propylenowego (w tym hemolizę, depresję ośrodkowego układu nerwowego, hiperosmolalność, kwasicę mleczanową i niewydolność nerek), zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby w wywiadzie albo w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami zawierającymi glikol propylenowy lub substratem dehydrogenazy alkoholowej. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania toksycznego działania glikolu propylenowego, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i anionowej i (lub) stężenia kwasu mlekowego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu rożnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu stosowanemu w ilości wynoszącej 50 mg/kg mc./dobę, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

W wyniku stosowania dużych dawek lub długotrwałego podawania glikolu propylenowego w ilości 500 mg/kg mc./dobę zgłaszano różne zdarzenia niepożądane (patrz punkt 4.8).

Sód:

Ten produkt leczniczy zawiera 22,04 mg (0,96 mmol) sodu w 5 ml roztworu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Fenytoina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i jest podatna na reakcje kompetytywnego wypierania. Fenytoina jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe (CYP) układu P450, tj. CYP2C9 i CYP2C19, i jest szczególnie podatna na interakcje hamujące leku ze względu na wysycalny charakter metabolizmu. Spowolnienie metabolizmu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia fenytoiny w krwiobiegu i zwiększyć ryzyko toksyczności leku.

Fenytoina jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki w wątrobie i może zmniejszać stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy.

Wiele produktów leczniczych może zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy, albo fenytoina może wpływać na ich stężenie. Oznaczenia stężenia fenytoiny w surowicy są przydatne szczególnie wtedy, gdy podejrzewa się występowanie interakcji między produktami leczniczymi. Poniżej podane są najczęściej występujące interakcje lekowe.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy zostały przedstawione tabeli 1.

Tabela 1 Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy

fluwoksamina sertralina a Niniejszy wykaz nie jest kompletny ani wyczerpujący. Należy zapoznać się z informacjami o produkcie dotyczącymi poszczególnych leków.

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy zostały przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2 Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy

a Niniejszy wykaz nie jest kompletny ani wyczerpujący. Należy zapoznać się z informacjami o produkcie dotyczącymi poszczególnych leków.

Stężenie fenytoiny w surowicy może być zmniejszone na skutek jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wynika to z indukowania przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących produkt leczniczy. W związku z powyższym, nie należy stosować preparatów ziołowych zawierających wyciąg z dziurawca w skojarzeniu z fenytoiną. Działanie indukujące może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu przyjmowania produktów leczniczych zawierających wyciąg z dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje wyciąg z dziurawca, należy skontrolować stężenie leku przeciwdrgawkowego i przerwać podawanie wyciągu z dziurawca. Po odstawieniu wyciągu z dziurawca może nastąpić zwiększenie stężenia leku przeciwdrgawkowego. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego.

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać lub zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy zostały przedstawione w tabeli 3.

Tabela 3 Produkty lecznicze, które mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy

fenobarbital walproinian sodu kwas walproinowy Leki przeciwnowotworowe Leki psychotropowe chlorodiazepoksyd diazepam fenotiazyna a Niniejszy wykaz nie jest kompletny ani wyczerpujący. Należy zapoznać się z informacjami o produkcie dotyczącymi poszczególnych leków.

Produkty lecznicze, których stężenia w osoczu i (lub) działanie mogą być zmienione przez fenytoinę zostały przedstawione w tabeli 4.

Tabela 4 Produkty lecznicze, których stężenia w osoczu i (lub) działanie mogą być zmienione przez fenytoinę

Leki zwiotczające mięśnie alkuronium cisatrakurium pankuronium rokuronium wekuronium Opioidowe leki przeciwbólowe metadon Doustne leki przeciwcukrzycowe chloropropamid gliburyd tolbutamid Leki psychotropowe/przeciwdepresyjne klozapina paroksetyna kwatiapina sertralina Witamina D witamina D a Niniejszy wykaz nie jest kompletny ani wyczerpujący. Należy zapoznać się z informacjami o produkcie dotyczącymi poszczególnych leków.

*Leki, których stężenie w surowicy i (lub) działanie może być zmniejszane przez fenytoinę

Mimo, że nie jest to działanie zaliczane do interakcji między produktami leczniczymi, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą wywołać napady padaczkowe u wrażliwych pacjentów i konieczne może być dostosowanie dawki fenytoiny.

Hiperamonemia przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu

Jednoczesne podawanie fenytoiny i walproinianu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hiperamonemii spowodowanej stosowaniem walproinianu. Pacjentów leczonych jednocześnie tymi dwoma produktami leczniczymi należy monitorować pod kątem objawów hiperamonemii.

Oznaczanie stężenia leków w surowicy jest szczególnie przydatne, gdy podejrzewamy interakcje lekowe.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Fenytoina może powodować niewielkie zmniejszenie stężeń w surowicy całkowitej i wolnej tyroksyny, prawdopodobnie na skutek nasilenia metabolizmu obwodowego. Zmiany te nie powodują klinicznej niedoczynności tarczycy i nie wpływają na stężenie krążącego TSH. Tyroksyna może być zatem stosowana w rozpoznawaniu niedoczynności tarczycy u pacjentów przyjmujących fenytoinę. Fenytoina nie zaburza wyników testów stosowanych w rozpoznawaniu niedoczynności tarczycy.

Badania laboratoryjne – interakcje

Fenytoina może powodować zmniejszenie stężenia w surowicy jodu związanego z białkiem (ang. protein- bound iodine, PBI). Może jednak powodować zmniejszenie stężenia deksametazonu lub metopironu.

Fenytoina może powodować zwiększenie stężenia w surowicy glukozy, fosfatazy alkalicznej, gamma- glutamylotranspeptydazy oraz zmniejszenie stężenia wapnia i kwasu foliowego. Zaleca się oznaczanie co 6 miesięcy stężenia folanu w surowicy, a w razie potrzeby podawanie kwasu foliowego.

Fenytoina może wpływać na wyniki badania w kierunku cukrzycy.

Produktu leczniczego Epanutin parenteral nie wolno mieszać z innymi roztworami, ponieważ dochodzi wówczas do krystalizacji fenytoiny.

Ciąża

Fenytoina przenika przez barierę łożyskową u ludzi.

Ekspozycja na fenytoinę w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko wrodzonych wad rozwojowych oraz innych zaburzeń rozwoju płodu. Ekspozycja na fenytoinę u kobiet w ciąży wiąże się z częstością występowania poważnych wad rozwojowych płodu 2-3-krotnie wyższą niż w populacji ogólnej, w której częstość ta wynosi 2–3%. Wady rozwojowe, w tym rozszczepy wargi i (lub) podniebienia, wady serca, wady twarzoczaszki, niedorozwój paznokci i palców oraz zaburzenia wzrostu (w tym małogłowie i niedobór wzrostu w okresie prenatalnym), zgłaszano jako oddzielne lub jako występujące w przebiegu płodowego zespołu hydantoinowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które stosowały fenytoinę w czasie ciąży. U dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które podczas ciąży stosowały fenytoinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zgłaszano również zaburzenia neurorozwojowe. Badania dotyczące ryzyka zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na fenytoinę w okresie ciąży są sprzeczne i w związku z tym nie można go wykluczyć.

W przypadku rozważania dożylnego podawania produktu leczniczego Epanutin parenteral w leczeniu napadów padaczkowych u kobiet w ciąży, w ocenie ryzyka i korzyści należy wziąć pod uwagę poniższe informacje. Potencjalne zagrożenie, jakie stanowią dla płodu napady padaczkowe u matki, a zwłaszcza niedotlenienie, powodują konieczność opanowania objawów choroby w jak najkrótszym czasie.

Szereg doniesień wskazuje na związek między stosowaniem leków przeciwdrgawkowych przez kobiety z padaczką, a częstszym występowaniem wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez takie kobiety.

Doniesień wskazujących na częstsze występowanie wad wrodzonych u dzieci kobiet z padaczką przyjmujących leki nie można uznać za wystarczające, aby wykazać istnienie związku przyczynowo- skutkowego.

Istnieją problemy metodologiczne w uzyskaniu odpowiednich danych dotyczących teratogenności u ludzi.

Czynniki genetyczne lub sama padaczka mogą być bardziej istotne w powstawaniu wad wrodzonych niż stosowanie leków.

Ogromna większość matek przyjmujących leki przeciwdrgawkowe rodzi zdrowe dzieci. Należy zwrócić uwagę, że leków przeciwdrgawkowych nie należy odstawiać u pacjentów, u których produkt leczniczy jest podawany w celu zapobiegania ciężkim napadom padaczkowym, ze względu na duże prawdopodobieństwo wywołania napadów padaczkowych z towarzyszącym niedotlenieniem tkanek i narządów oraz zagrożeniem życia. W indywidualnych przypadkach, gdy ciężkość oraz częstość napadów padaczkowych jest taka, że odstawienie leczenia nie spowoduje poważnego zagrożenia dla pacjentki, można rozważyć przerwanie leczenia przed zajściem w ciążę lub w czasie ciąży, choć nie ma pewności, że nawet niewielkie napady padaczkowe nie stanowią zagrożenia dla rozwijającego się zarodka lub płodu.

Lekarz prowadzący może uwzględnić wagę tych przypadków podczas leczenia czy doradzania chorym na padaczkę kobietom w wieku rozrodczym.

Fenytoina może jednak niekiedy powodować wady wrodzone u potomstwa pacjentek z padaczką, dlatego produktu leczniczego nie należy stosować jako leku pierwszego rzutu podczas ciąży, zwłaszcza we wczesnej ciąży, chyba, że w opinii lekarza potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

Istnieją pojedyncze doniesienia o nowotworach złośliwych, łącznie z neuroblastomą, u dzieci, których matki otrzymywały fenytoinę podczas ciąży.

Produktu Epanutin parenteral nie należy stosować u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których zachodzi ku temu konieczność kliniczna. W takiej sytuacji, o ile to możliwe, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. W stosownych przypadkach kobietom w ciąży należy udzielić informacji na temat innych możliwych sposobów leczenia.

U dużego odsetka pacjentek podczas ciąży obserwowano częstsze napady padaczkowe z powodu zaburzonego wchłaniania lub metabolizmu fenytoiny.

Okresowe oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy jest szczególnie zalecane u kobiet w ciąży leczonych z powodu padaczki, jako wskazówka do odpowiedniego dostosowania dawkowania.

Jednak po porodzie będzie prawdopodobnie wskazany powrót do dawki stosowanej pierwotnie.

U noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały fenytoinę, obserwowano w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu powikłania krwotoczne. Może temu zapobiec (lub skorygować) poprzez podawanie witaminy K. Zaleca się podawanie witaminy K matce przed porodem oraz niemowlęciu po urodzeniu.

Fenytoina jest teratogenna u szczurów, myszy i królików.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym, które nie planują zajścia w ciążę, należy poinformować o konieczności stosowania w trakcie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Fenytoina może negatywnie wpływać na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Zagrożenia związane ze stosowaniem glikolu propylenowego jako substancji pomocniczej:

Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na reprodukcję lub rozwój potomstwa ani u zwierząt, ani u ludzi, może on przenikać do płodu i mleka ludzkiego. W związku z tym produktu Epanutin parenteral nie należy stosować w tej populacji, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Karmienie piersią przez kobiety przyjmujące produkt leczniczy Epanutin parenteral nie jest zalecane, ponieważ fenytoina w niewielkim stopniu przenika do mleka ludzkiego. Stężenie fenytoiny w mleku ludzkim wynosi w przybliżeniu jedną trzecią stężenia tego leku we krwi matki.

Produkt leczniczy Epanutin parenteral wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W początkowym okresie stosowania fenytoiny albo, gdy produkt leczniczy jest przyjmowany w większych dawkach i (lub) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego, zdolność reagowania na bodźce może być upośledzona w takim stopniu, że niezależnie od choroby podstawowej, może dojść do pogorszenia zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to szczególnie takich sytuacji, gdy pacjent jednocześnie spożywa alkohol.

Pacjentom należy odradzać prowadzenie pojazdów oraz obsługę potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie będzie wiadomo, czy przyjmowanie produktu leczniczego nie ma wpływu na ich zdolność do takich czynności.

Dawka śmiertelna u dzieci nie jest znana. Średnią dawkę śmiertelną u dorosłych określa się na 2 do 5 gramów. Do początkowych objawów należą oczopląs, ataksja oraz dyzartria. Do pozostałych objawów należą drżenie, hiperrefleksja, senność, ospałość, letarg, mowa zamazana, niewyraźne widzenie, nudności, wymioty. W późniejszym czasie może dojść do śpiączki i niedociśnienia. Zgon spowodowany jest depresją układu oddechowego i krążenia.

Próby odniesienia stężenia produktu leczniczego w surowicy do działań toksycznych wykazały, że istnieje wyraźna zmienność osobnicza. Oczopląs w kierunku poziomym zazwyczaj występuje po dawce 20 mg/l, ataksja zaś przy dawce 30 mg/l, upośledzenie wymowy oraz letarg występują, jeśli stężenie produktu leczniczego w surowicy krwi wyniesie >40 mg/l, ale stwierdzano też brak objawów toksyczności przy stężeniu 50 mg/l.

Opisywano przypadek przyjęcia dawki przekraczającej 25-krotnie dawkę terapeutyczną, po której stężenie produktu leczniczego w surowicy krwi wynosiło >100 mg/l, i następował całkowity powrót do zdrowia.

Zgłaszano występowanie nieodwracalnego zespołu móżdżkowego i (lub) zanik móżdżku.

Leczenie:

Leczenie jest nieswoiste, ponieważ nie jest znane antidotum.

Należy uważnie monitorować czynność układu oddechowego i układu krążenia, i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Można rozważyć zastosowanie hemodializy, ponieważ fenytoina nie wiąże się całkowicie z białkami osocza. Transfuzja wymienna była stosowana w leczeniu ciężkich zatruć u dzieci.

W przypadku objawów ostrego przedawkowania należy brać pod uwagę również inne środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkohol.

W badaniach na modelach zwierzęcych fenytoina skutecznie przerywała napady drgawkowe uogólnione, wystarczająco skutecznie przerywała napady częściowe oraz okazała się stosunkowo nieskuteczna w przerywaniu napadów mioklonicznych.

Wydaje się bardziej stabilizować niż podwyższać próg drgawkowy i raczej zapobiegać rozprzestrzenianiu się potencjałów drgawkowych, niż znosić pierwotne wyładowania w ognisku drgawkowym.

Mechanizm przeciwdrgawkowego działania fenytoiny nie został w pełni wyjaśniony, jednakże obejmuje on:

• 1. Działanie pozasynaptyczne prowadzące do zmniejszenia przewodnictwa kationów sodowych, zwiększenia aktywnego usuwania kationów sodu, hamowania powtarzalnego wyzwalania napadów i zmniejszania torowania potężcowego towarzyszącego napadom drgawkowym.
• 2. Działanie postsynaptyczne prowadzące do wzrostu hamowania zachodzącego z udziałem GABA i obniżenia transmisji wzbudzenia synaptycznego.
• 3. Działanie presynaptyczne w celu obniżenia napływu jonów wapniowych i blokowania uwalniania neuroprzekaźników.

Glikol propylenowy, etanol 96%, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Produktu leczniczego Epanutin parenteral nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi (w tym z roztworem glukozy lub z roztworem zawierającym dodatek glukozy) ze względu na wytrącanie się osadu fenytoiny – kwasu.

36 miesięcy

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.