Erivedge

Każda twarda kapsułka zawiera 150 mg wismodegibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 71,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Różowa, nieprzezroczysta część główna oznaczona “150 mg” i szara, nieprzezroczysta nakładka oznaczona czarnym napisem “VISMO”. Wielkość kapsułki: „rozmiar 1” (wymiary 19,0 x 6,6 mm).

Erivedge jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których stwierdzono:

• objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami
• miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niespełniającego kryteriów leczenia chirurgicznego lub radioterapii (patrz punkt 5.1).

Erivedge powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w leczeniu choroby stanowiącej zatwierdzone wskazanie.

Dawkowanie

Zalecana dawka: jedna kapsułka 150 mg, przyjmowana raz na dobę.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien zostać poinstruowany by nie przyjmować pominiętej dawki, lecz by przyjąć kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza.

Okres leczenia

W badaniach klinicznych leczenie produktem Erivedge było kontynuowane aż do wystąpienia progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Możliwe było przerwanie leczenia na okres do 4 tygodni, w zależności od indywidualnej tolerancji.

Należy regularnie oceniać korzyści płynące z dalszego leczenia, uwzględniając fakt, że optymalny czas leczenia różni się u poszczególnych pacjentów.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu. Spośród ogólnej liczby 138 pacjentów objętych 4 badaniami klinicznymi dotyczącymi zastosowania produktu Erivedge u chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, w przybliżeniu 40% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, nie stwierdzono zasadniczych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania produktu pomiędzy tą grupą pacjentów i pacjentami w młodszym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie oczekuje się, aby łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek wpływały na eliminację wismodegibu. W tej grupie pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ta populacja chorych wymaga starannego monitorowania w kierunku działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim określonym według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (patrz punkt 5.2):

• łagodne: bilirubina całkowita (TB) ≤ GGN (górna granica normy), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) > GGN lub GGN < TB ≤ 1,5 x GGN, AspAT dowolna wartość
• umiarkowane: 1,5 x GGN < TB < 3 x GGN, AspAT dowolna wartość
• ciężkie: 3 x GGN < TB < 10 x GGN, AspAT dowolna wartość

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Erivedge u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Z powodu zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 4.4 i 5.3) tego produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt Erivedge przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki muszą być połknięte w całości z wodą, wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Kapsułek nie należy w żadnym przypadku otwierać, aby uniknąć niezamierzonej ekspozycji pacjentów i wykwalifikowanego personelu medycznego.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym nieprzestrzegające zaleceń Programu zapobiegania ciąży Erivedge (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe

Produkt Erivedge podawany kobiecie w ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe (patrz punkt 4.6). Inhibitory szlaku zwanego „Hedgehog pathway” (patrz punkt 5.1), do których należy wismodegib odznaczają się udowodnionym działaniem embriotoksycznym i (lub) teratogennym u wielu gatunków zwierząt i mogą spowodować poważne zniekształcenia, w tym wady twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn (patrz

punkt 5.3). Produktu leczniczego Erivedge bezwzględnie nie wolno stosować u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kryteria definiujące kobietę w wieku rozrodczym (ang. WCBP)

Program zapobiegania ciąży Erivedge definiuje kobietę w wieku rozrodczym jako:

• dojrzałą seksualnie osobę płci żeńskiej, która
• miesiączkowała w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 12 miesięcy,
• nie została poddana histerektomii lub obustronnemu usunięciu jajników, lub u której nie rozpoznano klinicznie potwierdzonej nieodwracalnej przedwczesnej niewydolności jajników
• nie stwierdzono u niej genotypu XY, zespołu Turnera lub agenezji macicy
• przestanie miesiączkować po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego, w tym leczenia produktem Erivedge.

Porady

Kobiety w wieku rozrodczym

Erivedge jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie przestrzegają zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży Erivedge.

Kobieta w wieku rozrodczym musi być świadoma, że:

• Erivedge niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka,
• nie może przyjmować Erivedge, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę,
• musi uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez wykwalifikowany personel medyczny, w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Erivedge,
• w okresie prowadzenia leczenia musi co miesiąc uzyskiwać negatywny wynik testu ciążowego, nawet jeśli przestanie miesiączkować,
• nie może zajść w ciążę przyjmując produkt Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po zakończeniu terapii,
• musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji,
• podczas okresu przyjmowania produktu Erivedge musi stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcyjne (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6), chyba, że zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencja),
• musi poinformować członka opiekującego się nią zespołu medycznego w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej przedstawionych zdarzeń w okresie leczenia lub podczas 24 miesięcy po jego zakończeniu:
• pacjentka zajdzie w ciążę lub z dowolnego powodu podejrzewa, że może być w ciąży,
• w przypadku niewystąpienia oczekiwanego krwawienia miesięcznego,
• pacjentka przerwie stosowanie antykoncepcji i nie zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencji),
• jeśli zajdzie potrzeba zmiany metody antykoncepcji podczas leczenia.
• nie może karmić piersią w okresie leczenia produktem Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni

Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi być świadomy, że:

• Erivedge niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka, jeżeli mężczyzna podejmuje współżycie bez odpowiednich zabezpieczeń z ciężarną kobietą,
• Zawsze musi stosować rekomendowaną antykoncepcję (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6).
• Jest zobowiązany poinformować lekarza prowadzącego w przypadku, gdy jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie stosowania przez niego produktu Erivedge lub w okresie 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Lekarz prowadzący

Obowiązkiem lekarza jest informowanie pacjentów/pacjentek, tak aby zrozumieli i zaakceptowali wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży Erivedge.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym

Pacjentki muszą stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, włączając jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres prowadzenia leczenia produktem Erivedge i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni

Mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeżeli poddali się wcześniej zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania produktu Erivedge oraz przez okres 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Testy ciążowe

U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie nadzorowanego przez personel medyczny testu ciążowego, który przeprowadza członek zespołu prowadzącego leczenie, w okresie 7 dni przed włączeniem leczenia oraz co miesiąc podczas leczenia. Testy ciążowe powinny odznaczać się czułością wynoszącą co najmniej 25 mIU/ml zależnie od dostępności. U pacjentek, u których w czasie stosowania produktu Erivedge wystąpi brak krwawień miesiączkowych, należy kontynuować wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych, dopóki trwa terapia.

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku kobietom w wieku rozrodczym

Początkowe przepisanie i wydanie produktu Erivedge powinno mieć miejsce w okresie maksymalnie 7 dni od daty uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (dzień testu ciążowego = dzień 1).

Przepisywanie produktu Erivedge powinno być ograniczone do 28 dni terapii, kontynuacja leczenia wymaga ponownego przepisania produktu.

Materiały edukacyjne

Podmiot odpowiedzialny, w celu udzielenia dodatkowego wsparcia personelowi medycznemu oraz pacjentkom/pacjentom w uniknięciu ekspozycji zarodków i płodów na produkt Erivedge, dostarczy materiały edukacyjne (Program zapobiegania ciąży Erivedge) podkreślające ryzyko związane ze stosowaniem produktu Erivedge.

Wpływ na rozwój dziecka po urodzeniu

U dzieci i młodzieży, u których stosowano produkt Erivedge zgłaszano przypadki przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej i przedwczesnego dojrzewania. Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji zdarzenia te mogą wystąpić lub postępować po zakończeniu podawania leku.

Wykazano, iż u zwierząt wismodegib wywołuje poważne nieodwracalne zmiany w rosnących zębach (degeneracja/martwica odontoblastów, tworzenie wypełnionych płynem torbieli w miazdze zębowej, skostnienie kanału korzenia zęba i krwawienie) oraz zamknięcie nasadowych płytek wzrostowych.

Wspomniane wyniki dotyczące przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej wskazują na potencjalne ryzyko niskiego wzrostu i deformacji zębów u niemowląt i dzieci (patrz punkt 5.3).

Krwiodawstwo

Pacjenci nie powinni oddawać krwi w okresie leczenia produktem Erivedge oraz przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawstwo nasienia

Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii produktem Erivedge oraz 2 miesiące po jej zakończeniu.

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina), ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia leku w osoczu oraz zmniejszania skuteczności wismodegibu (patrz także punkt 4.5).

Ciężkie skórne działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (SJS/TEN), reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Leczenia wismodegibem nie wolno rozpoczynać ponownie, jeśli po jego podaniu wystąpi którakolwiek z powyższych reakcji.

Substancje pomocnicze

Kapsułki Erivedge zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na wismodegib

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (PK) między wismodegibem a substancjami podwyższającymi wartość pH. Wyniki badania klinicznego wskazują zmniejszenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 33% po 7 dniach równoczesnego stosowania 20 mg rabeprazolu (inhibitor pompy protonowej), podawanego 2 godziny przed przyjęciem wismodegibu.

Nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji.

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami CYP450. Wyniki badania klinicznego wykazały zwiększenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 57% po 7 dniach równoczesnego stosowania 400 mg flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP2C9) na dobę. Niemniej jednak, nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji. Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) stosowany w dawce 200 mg na dobę nie wpłynął na AUC0-24h wismodegibu po 7 dniach równoczesnego stosowania obu produktów u zdrowych ochotników.

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami P-gp. Wyniki badania klinicznego wskazują na brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a itrakonazolem (silny inhibitor glikoproteiny P) u zdrowych ochotników.

Jeśli wismodegib jest stosowany jednocześnie z substancjami indukującymi CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec) ekspozycja na wismodegib może ulec zmniejszeniu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Wpływ wismodegibu na równocześnie stosowane produkty lecznicze

Steroidy antykoncepcyjne

Wyniki badań interakcji lek-lek przeprowadzone z udziałem pacjentów chorych na raka wykazały, że ekspozycja układowa etynyloestradiolu i noretyndronu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z wismodegibem. Niemniej jednak, powyższe badanie trwało jedynie 7 dni i nie można wykluczyć, że wismodegib stosowany przez dłuższy czas jest induktorem enzymów metabolizujących

steroidy antykoncepcyjne. Indukcja może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy antykoncepcyjne, a zatem do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji.

Wpływ na specyficzne enzymy i białka transportujące

Badania in vitro wskazują, że wismodegib może potencjalnie wykazywać działanie hamujące białko oporności raka piersi (breast cancer resistance protein – BCRP). Dane z interakcji in vivo nie są dostępne. Nie można wykluczyć, że wismodegib może powodować zwiększenie stężenia produktów leczniczych takich jak rozuwastatyna, topotekan i sulfasalazyna transportowanych przez to białko.

Jednoczesne podanie powinno być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności, może być konieczne dostosowanie dawki.

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a substratami CYP450. In vitro, CYP2C8 był najwrażliwszą na hamujące działanie wismodegibu izoformą CYP. Jednakże, wyniki badania dotyczącego interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z nowotworem wykazały, iż ogólnoustrojowa ekspozycja na rozyglitazon (substrat CYP2C8) nie podlega modyfikacji w przypadku jednoczesnego podania z wismodegibem. Dlatego można wykluczyć inhibicję enzymów CYP przez wismodegib in vivo.

In vitro wismodegib jest inhibitorem OATP1B1. Nie można wykluczyć, że wismodegib może zwiększać ekspozycję na substraty OATP1B1, na przykład bozentan, ezetymib, glibenklamid, repaglinid, walsartan i statyny. Zachowania ostrożności wymaga szczególnie jednoczesne stosowanie wismodegibu z jakąkolwiek statyną.

Kobiety w wieku rozrodczym

Z powodu istniejącego ryzyka obumarcia zarodka lub płodu oraz ryzyka wystąpienia ciężkich wad rozwojowych spowodowanych przez wismodegib, kobiety przyjmujące produkt Erivedge nie mogą być w ciąży lub zachodzić w ciążę w okresie leczenia oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Produkt leczniczy Erivedge jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nieprzestrzegających wymagań Programu zapobiegania ciąży Erivedge.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobieta w wieku rozrodczym musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji. Musi ona stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres trwania leczenia Erivedge i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobieta w wieku rozrodczym, u której występują nieregularne krwawienia miesięczne lub wystąpił brak miesiączki, musi przestrzegać wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji.

Ciąża

Produkt Erivedge może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe w przypadku podania ciężarnej kobiecie (patrz punkt 4.4). Wykazano, iż inhibitory szlaku zwanego „hedgehog pathway” (patrz punkt 5.1), do których należy wismodegib, charakteryzują się embriotoksycznym i (lub) teratogennym działaniem u wielu gatunków zwierząt oraz mogą spowodować ciężkie zniekształcenia, włączając nieprawidłowości budowy twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn (patrz punkt 5.3). W przypadku ciąży pacjentki leczonej produktem Erivedge należy natychmiast przerwać terapię.

Karmienie piersią

Ilość wismodegibu wydzielanego w mleku kobiecym nie jest znana. Z powodu potencjalnego ryzyka wywołania ciężkich wad rozwojowych, kobiety nie mogą karmić piersią przez okres przyjmowania Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Erivedge nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Erivedge był stosowany w dawkach 3,6 razy większych, niż rekomendowana dawka 150 mg dziennie.

W powyższych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia stężenia wismodegibu w osoczu lub toksyczności.

Mechanizm działania

Wismodegib jest dostępnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku Hedgehog (ang. Hedgehog pathway). Przekazywanie sygnałów szlakiem Hedgehog poprzez białko SMO (ang. Smoothened transmembrane protein) prowadzi do aktywacji i lokalizacji w jądrze komórkowym czynników transkrypcyjnych GLI (Glioma-Associated Oncogene) oraz indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog. Wiele z tych genów odgrywa rolę w proliferacji, przeżyciu oraz różnicowaniu komórek. Wismodegib wiąże się z białkiem SMO i hamuje jego funkcję, tym samym prowadząc do zablokowania transdukcji sygnału przekazywanego szlakiem Hedgehog.

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Laurylosiarczan sodu

Powidon (K29/32)

Skrobi glikolan sodu (Typ A)

Talk

Stearynian magnezu

Osłonka kapsułki

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelatyna

Tusz

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

Nie dotyczy.

4 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

W celu ochrony przed wilgocią przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.