Evrenzo

Evrenzo 20 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg roksadustatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej.

Evrenzo 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg roksadustatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

Evrenzo 70 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg roksadustatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej.

Evrenzo 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg roksadustatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej.

Evrenzo 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg roksadustatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane (tabletki).

Evrenzo 20 mg tabletki

Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie.

Evrenzo 50 mg tabletki

Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie.

Evrenzo 70 mg tabletki

Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

Evrenzo 100 mg tabletki

Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie.

Evrenzo 150 mg tabletki

Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości.

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC).

Dawkowanie

Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej.

Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie.

Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie

Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie.

Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA)

W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA

Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA.

Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA.

Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujących ESA Dożylna lub podskórna Dożylna lub Dożylna lub podskórna Dawka dawka darbepoetyny podskórna dawka glikolu roksadustatu alfa dawka metoksypolietylenowego (miligramy trzy (mikrogramów/tydzień) epoetyny epoetyny beta razy na tydzień) (j.m./tydzień) (mikrogramów/miesiąc)

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę

Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb

Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego.

Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień.

Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom).

Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki Różnica stężenia Hb Obecne stężenie Hb (g/dl):

Różnica jest wartością Brak zmiany Zmniejszyć Zmniejszyć Wstrzymać większą niż +1,0 g/dl dawkę dawkę dawkowanie, o jeden o jeden monitorować stopień stopień stężenie Hb Różnica wynosi od Zwiększyć Brak zmiany Zmniejszyć i wznowić -1,0 do +1,0 g/dl dawkę o jeden dawkę dawkowanie, gdy stopień o jeden stężenie Hb będzie stopień mniejsze niż Różnica jest wartością Zwiększyć Zwiększyć Brak zmiany 12,0 g/dl po dawce mniejszą niż dawkę o jeden dawkę zmniejszonej -1,0 g/dl stopień o jeden o dwa stopnie stopień Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień.

1 Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb)

• – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu).

Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień.

Dawka podtrzymująca

Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem

Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami

Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2).

Maksymalna zalecana dawka

Pacjenci niedializowani

Nie należy przekraczać dawki roksadustatu wynoszącej 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

Pacjenci dializowani

Nie należy przekraczać dawki roksadustatu wynoszącej 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć

kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją.

Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

• Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ryzyko sercowo-naczyniowe i śmiertelności

Ogólnie, ryzyko sercowo-naczyniowe oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1).

Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1). W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych

niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe

Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT), zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) i zawału mózgu, do korzyści z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie. Większość zdarzeń DVT, PE i zawałów mózgu była ciężka.

Zgłaszano przypadki śmiertelne zawału mózgu.

W niektórych przypadkach incydentów mózgowo-naczyniowych obserwowano szybkie zwiększenie wartości Hb.

Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia, w szczególności przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy zwiększeniu stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć takich stężeń, zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Napady drgawkowe

Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Ciężkie zakażenia

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej.

Posocznica

Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej.

Wtórna niedoczynność tarczycy

Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Niewystarczająca odpowiedź na leczenie

Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe. Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

Ciąża i antykoncepcja

Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niewłaściwe stosowanie

Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC

Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC, który może powodować reakcje alergiczne.

Lecytyna sojowa

Produkt leczniczy Evrenzo zawiera lecytynę sojową i jest przeciwwskazany u pacjentów mających uczulenie na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 4.3).

Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat

Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe

Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin.

Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu.

Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9

Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze

Substraty OATP1B1 lub BCRP

Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1. Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie.

Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie.

Przewiduje się również interakcje z innymi statynami. Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy monitorować działania niepożądane związane ze statynami w celu wykrycia konieczność zmniejszenia dawki statyny. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn.

Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę.

Roksadustat i ESA

Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja

Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4).

Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne

monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN). W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i))

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Powidon (E1201)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Talk (E553b)

Makrogol (E1521)

Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129)

Tytanu dwutlenek (E171)

Lecytyna (sojowa) (E322)

Nie dotyczy

4 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.