Ezmekly

Ezmekly 1 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg mirdametynibu.

Ezmekly 2 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 2 mg mirdametynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Ezmekly 1 mg kapsułki twarde

Kapsułka o rozmiarze 3 (około 16 mm× 6 mm) składająca się z jasnozielonego nieprzezroczystego korpusu i wieczka z wydrukowanym białym tuszem "MIR 1 mg".

Ezmekly 2 mg kapsułki twarde

Kapsułka o rozmiarze 1 (około 19 mm× 7 mm) składająca się z białego nieprzezroczystego korpusu i niebiesko-zielonego nieprzezroczystego wieczka z wydrukowanym białym tuszem "MIR 2 mg".

Ezmekly w monoterapii jest wskazany w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (ang. plexiform neurofibromas, PN) u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 2 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

Leczenie produktem Ezmekly powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Ezmekly wynosi 2 mg/m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA), dwa razy na dobę (w przybliżeniu co 12 godzin) przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu.

Maksymalna dawka wynosi 4 mg dwa razy na dobę (patrz Tabela 1).

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <6 lat oraz pacjentów, którzy nie są w stanie połykać kapsułek w całości, produkt Ezmekly jest również dostępny w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 1 mg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA poniżej 0,40 m 2 .

Tabela 1: Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała Powierzchnia ciała (BSA) Zalecana dawka

Czas leczenia

Leczenie produktem Ezmekly należy kontynuować do czasu progresji PN lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu Ezmekly nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien kontynuować przyjmowanie kolejnej zaplanowanej dawki.

Wymioty

Jeśli po podaniu produktu Ezmekly wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów należy postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym zastosować leki przeciwwymiotne.

Dostosowanie dawki

Przerwanie i (lub) zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu Ezmekly może być konieczne w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zalecane zmniejszenie dawki podano w Tabeli 2. U pacjentów, którzy nie tolerują produktu Ezmekly po jednokrotnym zmniejszeniu dawki, należy przerwać na stałe podawanie leku.

Tabela 2: Zalecana redukcja dawek

Postępowanie z pacjentami w zależności od działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Nasilenie działań niepożądanych a Zalecana modyfikacja dawki leku Ezmekly Toksyczność dla oczu (patrz punkty 4.4 i 4.8)

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji. Produktu leczniczego Ezmekly nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 15 do < 30 mL/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > ULN do 1,5 x ULN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≤ ULN i AspAT > ULN), w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Produktu Ezmekly nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ezmekly u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Lek Ezmekly jest stosowany doustnie.

Kapsułki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

Kapsułki Ezmekly należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć, łamać ani otwierać, aby zapewnić podanie pełnej dawki.

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do< 6 lat oraz dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych kapsułek, produkt leczniczy Ezmekly jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 1 mg. Sposób podawania znajduje się w ChPL tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej Ezmekly.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Toksyczny wpływ na oczy

Pacjentom należy zalecić aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment RPED) zgłaszano często u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt Ezmekly w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży oraz dorosłych konieczna jest wykonanie kompleksowej oceny okulistycznej przed rozpoczęciem leczenia, w regularnych odstępach w trakcie leczenia oraz za każdym razem, gdy

pacjent zgłasza nowe lub nasilające się zmiany widzenia, takie jak niewyraźne widzenie. W przypadku ocznych działań niepożądanych, leczenie mirdametynibem należy przerwać, a następnie zmniejszyć dawkę lub trwale przerwać podawanie leku w zależności od nasilenia działania niepożądanego.

W przypadku rozpoznania RVO leczenie mirdametynibem należy trwale przerwać. W przypadku rozpoznania objawowej RPED leczenie mirdametynibem należy przerwać do czasu ustąpienia

objawów, a po wznowieniu leczenia zmniejszyć dawkę. U pacjentów, u których zdiagnozowano RPED bez pogorszenia ostrości widzenia, leczenie można kontynuować, ale należy przeprowadzać ocenę okulistyczną co 3 tygodnie aż do ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2).

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

Bezobjawowe zmniejszenie LVEF ≥ 10% w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło u 16% dorosłych pacjentów i u 27% dzieci i młodzieży w badaniu ReNeu. Wszystkie przypadki zmniejszenia LVEF u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych były bezobjawowe (patrz punkt 4.8).

Nie badano pacjentów z zaburzeniami LVEF w wywiadzie lub wyjściową frakcją wyrzutową poniżej wartości instytucjonalnej dolnej granicy normy (ang. lower limit of normal, LLN). LVEF należy ocenić za pomocą echokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni mieć frakcję wyrzutową powyżej wartości instytucjonalnej LLN.

Przy zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) można zastosować przerwę w leczeniu, zmniejszyć dawkę lub zaprzestać podawania leku (patrz punkt 4.2).

Toksyczny wpływ na skórę

W badaniu ReNeu zgłaszano skórne działania niepożądane, w tym wysypkę (trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry), suchość skóry, świąd, egzemę i zmiany w owłosieniu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek reakcje skórne. Przy pierwszych objawach toksycznego wpływu na skórę należy rozpocząć leczenie wspomagające, np. stosowanie kremów zmiękczających. Terapię mirdametynibem należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale odstawić w zależności od nasilenia działania niepożądanego (patrz punkt 4.2).

Ryzyko rakotwórczości

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka rakotwórczości wśród ludzi poddanych ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Nie zaleca się stosowania mirdametynibu u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Pacjentom płci męskiej i żeńskiej (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę mirdametynibu

Badania in vitro wykazały, że mirdametynib jest metabolizowany przez wiele enzymów glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UGT) i karboksyesterazy (CES). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ silnego induktora i inhibitora tych enzymów. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mirdametynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są induktorami lub inhibitorami tych enzymów: probenecyd, diklofenak (inhibitory UGT), ryfampicyna (induktor UGT) (patrz punkt 5.2).

Wpływ mirdametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie oceniano wpływu mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo. Dlatego kobietom stosującym działające ogólnoustrojowo hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody barierowej (patrz punkt 4.6).

Wpływ środków zobojętniających kwas solny w żołądku na mirdametynib

Nie oczekuje się, aby połączenie mirdametynibu z inhibitorami pompy protonowej, lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub antagonistami receptora H 2 miało znaczenie kliniczne, ponieważ mirdametynib nie wykazuje rozpuszczania zależnego od pH. Ezmekly może być stosowany jednocześnie ze środkami modyfikującymi pH żołądka (tj. antagonistami receptora H 2 i inhibitorami pompy protonowej) bez ograniczeń.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że produkt Ezmekly może powodować uszkodzenie płodu i że należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Ezmekly. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno pacjentkom, jak i pacjentom (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz odpowiednio przez 6 miesięcy i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo nie został oceniony, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo należy zalecić dodanie metody barierowej.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania mirdametynibu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Ezmekly nie należy stosować w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta płci męskiej otrzymującego produkt Ezmekly zajdzie w ciążę, powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mirdametynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem Ezmekly i nie należy go wznawiać przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt leczniczy Ezmekly może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mirdametynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i niewyraźnego widzenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy bardzo dokładnie kontrolować czy u pacjentów występują objawy podmiotowe i przedmiotowe działań niepożądanych i poddać leczeniu wspomagającemu z odpowiednim monitorowaniem w razie konieczności. Dializa jest nieskuteczna w leczeniu przedawkowania.

Mechanizm działania

Mirdametynib jest selektywnym, niekompetycyjnym inhibitorem kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1/2). Mirdametynib blokuje aktywność MEK i mięsaka szczurzego (rapidly accelerated fibrosarcoma - RAS) - bardzo przyspieszonego wzrostu włókniakomięsaka (RAF) - MEK.

W związku z tym hamowanie MEK blokuje proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych, w których aktywowany jest szlak RAF-MEK-kinazy zewnątrzkomórkowej (ang. extracellular related kinase, ERK).

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Magnezu stearynian (E572)

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E441)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Błękit brylantowy (E133)

Tusz do nadruku

Potasu wodorotlenek (E525)

Glikol propylenowy (E1520)

Woda oczyszczona

Szelak (E904)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

42 miesiące

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.