Farydak

Farydak 10 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 10 mg panobinostatu.

Farydak 15 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 15 mg panobinostatu.

Farydak 20 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 20 mg panobinostatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda (kapsułka).

Farydak 10 mg kapsułki, twarde

Jasnozielona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (15,6-16,2 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 10 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

Farydak 15 mg kapsułki, twarde

Pomarańczowa, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 15 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

Farydak 20 mg kapsułki, twarde

Czerwona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 20 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

Farydak w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.

Leczenie produktem leczniczym Farydak powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo pacjenci powinni otrzymać osiem cykli leczenia. Zaleca się, by pacjenci odnoszący kliniczne korzyści z leczenia kontynuowali terapię przez kolejnych osiem cykli. Całkowity czas trwania leczenia wynosi maksymalnie 16 cykli (48 tygodni).

Panobinostat jest podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, według schematu podanego w Tabeli 1 i 2. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu, sprawdzając czy nie będzie konieczne zmniejszenie dawki.

Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m 2 pc., podawana we wstrzyknięciu. Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg przyjmowana doustnie, przy wypełnionym żołądku.

Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 1-8)

Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 Cykle 1-8

(cykle 3-tygodniowe) Dni Dni

Farydak 1 3 5 8 10 12 Przerwa

Bortezomib 1 4 8 11 Przerwa

Deksametazon 1 2 4 5 8 9 11 12 Przerwa

Tabela 2 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 9-16)

Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 Cykle 9-16

(cykle 3-tygodniowe) Dni Dni

Farydak 1 3 5 8 10 12 Przerwa

Bortezomib 1 8 Przerwa

Deksametazon 1 2 8 9 Przerwa

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów

Morfologia krwi

Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy wykonać pełną morfologię krwi. Wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 x 10 9 /l. Pełną morfologię krwi należy wykonywać często podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16), szczególnie pod kątem małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ≥100 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć wykonanie

dodatkowych badań krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i (lub) 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat i pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi wynosi mniej niż 150 x 10 9 /l.

EKG

Panobinostat może wydłużać odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, a później okresowo przed każdym cyklem leczenia należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem QTcF powinien wynosić <480 msec (patrz punkt niżej dotyczący dostosowaniu dawkowania i punkt 4.4).

Stężenie elektrolitów we krwi

Stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je okresowo, w razie wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów z biegunką. Nieprawidłowe wyniki należy korygować, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Badania czynności wątroby

Czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Badania czynności tarczycy

W Badaniu D2308 u pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon zgłaszano łagodną niedoczynność tarczycy; u niektórych pacjentów konieczne było leczenie (patrz punkt 4.4).

Czynność tarczycy i przysadki należy monitorować oznaczając stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Dostosowanie dawki

Może zajść konieczność modyfikacji dawki i (lub) schematu leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji. Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane leku, decyzję o sposobie kontynuowania leczenia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej.

W razie konieczności zmniejszenia dawki, dawkę panobinostatu należy zmniejszać stopniowo, o 5 mg (tzn. z 20 mg do 15 mg lub z 15 mg do 10 mg). Nie należy zmniejszać dawki do wielkości poniżej 10 mg i należy zachować ten sam schemat dawkowania (3-tygodniowy cykl leczenia).

Małopłytkowość

Przed podaniem każdej dawki bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi (tj. w 1., 4., 8. i 11.

dniu w cyklach 1-8, patrz Tabela 1 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16, patrz Tabela 2). Jeśli u pacjentów wystąpi małopłytkowość, może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia panobinostatem, a następnie zmniejszenia jego dawki (patrz Tabela 3). U pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (powikłaną krwawieniem) lub <25 x 10 9 /l leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać czasowo, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce po uzyskaniu liczby płytek krwi ≥50 x 10 9 /l. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej dwa razy na tydzień aż do uzyskania wartości ≥50 x 10 9 /l. Może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Jeśli małopłytkowość nie ulegnie poprawie pomimo zastosowania opisanych niżej modyfikacji leczenia i (lub) pacjent będzie wymagał wielokrotnych transfuzji płytek krwi, można rozważyć zakończenie leczenia. Ponadto można rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 3).

Modyfikacje dawkowania zalecane w przypadku małopłytkowości

Tabela 3

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego jest bardzo częsta u pacjentów leczonych panobinostatem. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i nudności lub wymioty może być konieczne okresowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4.

Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku toksyczności dotyczącej układu Tabela 4

pokarmowego

Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid).

W przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. pomimo podawania leków przeciwwymiotnych, należy czasowo wstrzymać podawanie panobinostatu, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy wymienione działania niepożądane będą miały nasilenie

stopnia 1.

Profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych zależy od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej (patrz punkt 4.4).

Neutropenia

Wystąpienie neutropenii może wymagać czasowego lub trwałego zmniejszenia dawki. Instrukcje dotyczące czasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki panobinostatu przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku neutropenii

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ulegnie poprawie pomimo modyfikacji dawkowania i (lub) włączenia terapii czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalną praktyką medyczną i odpowiednimi wytycznymi i (lub) w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych.

Wydłużenie odstępu QTc

W przypadku występowania długiego ostępu QT przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem (QTcF ≥480 msec przed leczeniem), początek leczenia należy opóźnić do chwili, gdy średnia QTcF przed podaniem dawki leku powróci do wartości <480 msec. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak należy skorygować wszelkie nieprawidłowości w surowiczych stężeniach potasu, magnezu lub fosforu (patrz punkt 4.4). Jeśli do wydłużenia QT dojdzie podczas leczenia:

• Należy pominąć dawkę, jeśli QTcF wynosi ≥480 msec lub jeśli doszło do wydłużenia o ponad 60 msec względem wartości początkowych.
• Jeśli wydłużenie QT ustąpi w ciągu 7 dni, należy wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką, o ile wydłużenie QT miało miejsce po raz pierwszy lub zmniejszoną dawką, jeśli wydłużenie QT nawraca.
• Jeśli wydłużenie QT nie ustępuje w ciągu 7 dni, leczenie należy przerwać.
• Jeśli wartość QTcF kiedykolwiek przekracza 500 msec, leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać na stałe.

Inne działania niepożądane

U pacjentów, którzy doświadczą ciężkich działań niepożądanych leku innych niż małopłytkowość, toksyczność dotycząca układu pokarmowego, neutropenia lub wydłużenie odstępu QTc, należy

stosować się do następujących zaleceń:

• Nawracające działania niepożądane stopnia 2. wg CTC lub działania niepożądane stopnia 3. i 4.

wg CTC - pominąć dawkę, aż nasilenie działań powróci do stopnia ≤1. wg CTC i wznowić leczenie zmniejszoną dawką.

• Nawracające działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wg CTC - można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, po tym, jak nasilenie reakcji niepożądanej powróci do stopnia <1. wg CTC.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenie panobinostatu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej leku. Panobinostat nie był badany u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że stężenie panobinostat w osoczu wzrosło odpowiednio o 43% (1,4-krotnie) i 105% (2-krotnie) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie panobinostatem należy rozpoczynać w zmniejszonej dawce wynoszącej 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki z 15 mg do 20 mg w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie panobinostatem w zmniejszonej dawce wynoszącej 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki od 10 mg do 15 mg. Pacjenci ci wymagają częstszego monitorowania podczas leczenia panobinostatem, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6).

Zalecana modyfikacja dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności Tabela 6

wątroby

SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy;

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

GGN = górna granica normy

• Na podstawie klasyfikacji NCI-CTEP

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku ponad 65 lat odnotowano większą częstość występowania pewnych reakcji niepożądanych i przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.4 i 4.8).

U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od stanu ogólnego pacjenta i chorób współistniejących. Leczenie panobinostatem może być rozpoczynane od dawki 15 mg, a w przypadku dobrej tolerancji w pierwszym cyklu dawkę można zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu.

Leczenie bortezomibem można rozpoczynać od dawki 1,3 mg/m 2 pc. podawanej raz na tydzień w dniu 1. i 8., a leczenie deksametazonem od dawki 20 mg podawanej w dniu 1. i 8.

Dzieci i młodzież

Stosowanie panobinostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi) (patrz punkt 5.2).

Silne inhibitory CYP3A4

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć do 10 mg (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest stałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A4, można rozważyć zwiększenie dawki z 10 mg do 15 mg panobinostatu w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta.

Należy unikać leczenia panobinostatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów.

Nie należy rozpoczynać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę panobinostatu z powodu reakcji niepożądanych. Jeśli leczenie to jest nieuniknione, pacjenci powinni być ściśle monitorowani i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Farydak należy podawać doustnie raz na dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2) oraz nie należy ich otwierać, rozkruszać ani rozgryzać.

W razie pominięcia dawki można ją przyjąć do 12 godzin po upływie wyznaczonego czasu przyjęcia leku. W przypadku wystąpienia wymiotów, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Panobinostat jest stosowany w leczeniu skojarzonym, dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu.

Zmniejszenie liczby krwinek w morfologii krwi obwodowej

U pacjentów leczonych panobinostatem zgłaszano występowanie hematologicznych działań niepożądanych, w tym ciężkiej małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości (stopnia 3. do 4. wg CTC). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi i częsta kontrola tych wyników podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, zgodnie z treścią ChPL bortezomibu).

Przed rozpoczęciem leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu III fazy małopłytkowość zazwyczaj ustępowała powracając do wartości początkowych do momentu rozpoczęcia kolejnego 21-dniowego cyklu (patrz Rysunek 1). Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. i 4. wynosiła jeden miesiąc, a mediana czasu do jej ustąpienia wynosiła 12 dni.

Rysunek 1 Mediana liczby płytek krwi w miarę upływu czasu (Badanie D2308, Populacja do oceny bezpieczeństwa, cykle 1-8)

Płytki krwi 10 9 x 10 /l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

Cykl:Dzień

PAN+BTZ+Deks PBO+BTZ+Deks

PAN+BTZ+Deks n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PBO+BTZ+Deks n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Deks = deksametazon

U pacjentów z małopłytkowością stopnia 3. wg CTC (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l z krwawieniem) może zajść potrzeba czasowego wstrzymania leczenia panobinostatem i (lub) zmniejszenia kolejnej dawki. Konieczne mogą być transfuzje płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Krwotok

Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie krwotoków u pacjentów. Krwotok stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, włączając przypadki krwotoku z przewodu pokarmowego oraz płuc, co w konsekwencji powodowało zgon. Dlatego zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększonego ryzyka małopłytkowości i potencjalnego zagrożenia krwotokiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub u osób przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi.

Zakażenia

U pacjentów przyjmujących panobinostat zgłaszano występowanie miejscowych lub uogólnionych zakażeń, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak grzybica kropidlakowa (aspergiloza) lub kandydoza oraz zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre z tych zakażeń (np. zapalenie płuc) miało nasilenie ciężkie (np. prowadząc do posocznicy bądź niewydolności oddechowej lub wielonarządowej) i było przyczyną zgonu (patrz punkt 4.8). Należy zauważyć, że o ile neutropenię stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 7% pacjentów, gorączka neutropeniczna występowała u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia panobinostatem.

Leczenia produktem leczniczym Farydak nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Istniejące zakażenia należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia panobinostatem pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń; po rozpoznaniu zakażenia, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Farydak.

Po rozpoznaniu inwazyjnego, uogólnionego zakażenia grzybiczego, podawanie panobinostatu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.

Zaburzenia dotyczące układu pokarmowego

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Farydak zgłaszano występowanie ciężkich nudności, biegunki, zaparcia i wymiotów, wymagających niekiedy zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stan nawodnienia i stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, a w razie wskazań klinicznych korygować ewentualne nieprawidłowości, aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym (patrz punkt 4.2).

Można rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych (np. prochlorperazyny), w zależności od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Należy zachować ostrożność podając leki przeciwwymiotne ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron (patrz punkt 4.5).

Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid) lub wszelkie dodatkowe leki, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. W razie potrzeby można zastosować dożylne podanie płynów i elektrolitów. Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o właściwościach przeczyszczających z uwagi na ryzyko nasilenia biegunki. Należy doradzić pacjentom, by przed zastosowaniem wszelkich produktów przeczyszczających skontaktowali się z lekarzem prowadzącym.

Zmiany w zapisie EKG

Panobinostat może wydłużać repolaryzację komór serca (odstęp QT).

W badaniu klinicznym III fazy po podaniu produktu leczniczego Farydak w dawce 20 mg w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie zgłaszano epizodów wydłużenia QTcF >500 msec.

Zbiorcze dane kliniczne pochodzące od ponad 500 pacjentów leczonych samym panobinostatem w wielu wskazaniach i w różnych dawkach wykazały, że częstość występowania wydłużenia odstępu QTc stopnia 3. wg CTC (QTcF >500 msec) wyniosła łącznie około 1% oraz 5% i więcej po podaniu dawki 60 mg lub większej; nie obserwowano epizodów torsades de pointes.

Z dodatkowej analizy wynika, że ryzyko wydłużenia QTc nie wzrasta z czasem (patrz punkt 4.2).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak wartość QTcF powinna wynosić <480 msec.

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie trwania terapii należy prowadzić odpowiednie monitorowanie stężenia elektrolitów (np. potasu, magnezu i fosforu) oraz zapisu EKG, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim działaniem niepożądanym dotyczącym układu pokarmowego (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Farydak u pacjentów z już występującym wydłużeniem QTc lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia QTc. Odnosi się to do pacjentów:

• z zespołem długiego odstępu QT.
• z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią.

Należy zachować ostrożność podając jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5).

W przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać stężenia panobinostatu w osoczu, takich jak silne inhibitory CYP3A4, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5 i 4.2).

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie u pacjentów zaburzeń czynności wątroby, głównie łagodnego, przemijającego zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej.

Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii należy monitorować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby będą nieprawidłowe wg klasyfikacji NCI-CTEP, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz badania kontrolne aż do czasu, gdy nieprawidłowe wartości unormują się lub powrócą do stanu sprzed leczenia. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.8 i punkt 4.2).

U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących (patrz punkt 4.2).

Silne induktory CYP3A4

Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące panobinostat w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5 i 4.6 oraz ChPL bortezomibu i deksametazonu). Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę bariery antykoncepcyjnej.

Niedoczynność tarczycy

W badaniu D2308 u 8 z 381 pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano zdarzenia niedoczynności tarczycy, z których 2 wymagały leczenia. W zależności od wskazań klinicznych należy kontrolować czynność tarczycy i przysadki przez oznaczenie stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH) (patrz punkt 4.2).

Przemiany metaboliczne produktu leczniczego Farydak zachodzą szlakami niecytochromowymi i cytochromowymi. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4.

Metabolizm za pośrednictwem CYP2D6 i 2C19 był mniej znaczący. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę panobinostatu.

Panobinostat jest substratem P-gp.

Substancje mogące zwiększać stężenie panobinostatu w osoczu

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg panobinostatu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, spowodowało 1,6-krotne oraz 1,8-krotne zwiększenie odpowiednio C max i AUC

panobinostatu w porównaniu do sytuacji, gdy panobinostat był podawany w monoterapii.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym m. in. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2).

Należy poinformować pacjentów o powstrzymaniu się od spożywania owoców karamboli, grejpfruta, soku grejpfrutowego, granatów i soku z granatów, ponieważ wiadomo, że hamują one aktywność enzymów cytochromu P450 3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu.

Substancje mogące zmniejszać stężenie panobinostatu

Około 40% panobinostatu jest metabolizowana za pośrednictwem CYP3A4. W badaniach klinicznych ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), AUC panobinostatu zmniejszyło się o około 20% pod wpływem jednoczesnego podania deksametazonu, będącego łagodnym/umiarkowanym induktorem CYP3A4 zależnym od dawki. Należy oczekiwać, że działanie silnych induktorów będzie większe oraz, że będą one mogły zmniejszyć skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum).

Substancje, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem panobinostatu

Panobinostat zwiększał C max i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio o 1,8 i 1,6 razy i nie można wykluczyć, że efekt ten może być bardziej nasilony wobec substratu CYP2D6 o większej wrażliwości. Należy unikać stosowania panobinostatu u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym m.in. pimozyd). Gdy produkt leczniczy Farydak jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem), należy ustalać dawkę poszczególnych substratów CYP2D6 w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta i często monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.

Substancje, których stężenie w osoczu może być zmniejszone pod wpływem panobinostatu

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, podczas stosowania panobinostatu jednocześnie z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji.

Nie ma dostępnych danych pozwalających wykluczyć ryzyko, że panobinostat może być słabym induktorem enzymu CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Może to potencjalnie skutkować nieznacznie zmniejszoną ekspozycją na wrażliwe substraty CYP3A4.

Przewidywane interakcje farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QT

Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT.

Jednoczesne stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych (w tym m. in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu) oraz innych substancji, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m. in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu) nie jest zalecane. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie wyników badań na zwierzętach prawdopodobieństwo, że panobinostat zwiększa ryzyko zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca podczas stosowania u kobiet w ciąży jest wysokie. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia produktem Farydak i muszą one stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji.

Ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostat może oddziaływać na jakość nasienia powstałego podczas leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie przyjmujący Farydak oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w czasie, gdy mężczyzna przyjmuje leczenie panobinostatem i przez sześć miesięcy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak.

Podczas jednoczesnego podawania panobinostatu i deksametazonu, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, a także innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszonej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Ponadto, obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metod barierowych antykoncepcji.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Farydak u pacjentek w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Z uwagi na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie. Produkt leczniczy Farydak powinien być stosowany podczas ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy ją poinformować o ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Farydak (patrz punkt 4.3).

Farydak wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Farydak mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Doświadczenie z przedawkowaniem zgłaszanym podczas badań klinicznych jest ograniczone.

Obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku, a występujące

zdarzenia dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych i żołądkowo-jelitowych, takich jak małopłytkowość, pancytopenia, biegunka, nudności, wymioty i jadłowstręt. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć monitorowanie czynności serca oraz ocenę stężenia elektrolitów i liczby płytek krwi, a także wdrożyć niezbędne leczenie podtrzymujące. Nie wiadomo, czy panobinostat jest usuwany z ustroju podczas dializy.

Mechanizm działania

Farydak jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) hamującym aktywność enzymatyczną enzymów HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów i pewnych białek niehistonowych. Zahamowanie aktywności HDAC skutkuje nasileniem acetylacji białek histonowych, zmianą epigenetyczną powodującą relaksację chromatyny, co prowadzi do aktywacji transkrypcji. In vitro panobinostat powodował kumulację acetylowanych histonów i innych białek, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego i (lub) apoptozy niektórych zmienionych komórek. W przeszczepach międzygatunkowych pobranych od myszy leczonych panobinostatem obserwowano zwiększone stężenia acetylowanych histonów. Panobinostat wykazuje większe działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych.

Zawartość kapsułki

Stearynian magnezu

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Otoczka kapsułki

Farydak 10 mg kapsułki, twarde

Żelatyna

Dwutlenek tytanu (E171)

Błękit brylantowy FCF (E133)

Tlenek żelaza, żółty (E172)

Farydak 15 mg kapsułki, twarde

Żelatyna

Dwutlenek tytanu (E171)

Tlenek żelaza, żółty (E172)

Tlenek żelaza, czerwony (E172)

Farydak 20 mg kapsułki, twarde

Żelatyna

Dwutlenek tytanu (E171)

Tlenek żelaza, czerwony (E172)

Tusz drukarski

Tlenek żelaza, czarny (E172)

Glikol propylenowy (E1520)

Polewa szelakowa

Nie dotyczy.

4 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.