Gexiro

1 mL roztworu zawiera 10 mg paracetamolu i 3 mg ibuprofenu w postaci ibuprofenu sodowego dwuwodnego.

Każda fiolka o objętości 100 mL zawiera 1000 mg paracetamolu i 300 mg ibuprofenu w postaci ibuprofenu sodowego dwuwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Sód 35 mg na 100 mL (0,35 mg/mL).

Sód 1,52 mmola na 100 mL (0,0152 mmol/mL).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji

Klarowny, bezbarwny roztwór, wolny od widocznych cząstek stałych, o pH 6,3 - 7,3 i osmolalności 285 - 320 mOsmol/kg.

Produkt leczniczy Gexiro jest wskazany u dorosłych w krótkotrwałym, objawowym leczeniu ostrego bólu o umiarkowanym nasileniu, gdy podanie drogą dożylną jest klinicznie uzasadnione i (lub) gdy podanie innymi drogami nie jest możliwe.

Dawkowanie

Do podawania dożylnego i krótkotrwałego stosowania maksymalnie nie dłużej niż przez 2 doby.

Działania niepożądane można zminimalizować stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas niezbędny do opanowania objawów (patrz punkt 4.4).

Dorośli (o masie ciała > 50 kg)

W razie potrzeby, należy podawać jedną fiolkę (100 ml) produktu leczniczego Gexiro co 6 godzin w infuzji trwającej 15 minut. Nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej czterech fiolek (400 mL), co odpowiada 4000 mg (4 g) paracetamolu i 1200 mg ibuprofenu.

Dorośli (o masie ciała ≤ 50 kg)

W razie potrzeby, dorosłym o masie ciała 50 kg lub mniejszej, należy podawać dawkę zależną od masy ciała, która wynosi 1,5 mL/kg mc. (15 mg/kg mc. paracetamolu + 4,5 mg/kg mc. ibuprofenu) i jest podawana co 6 godzin w infuzji trwającej 15 minut. Odpowiada to maksymalnej pojedynczej dawce 75 mL roztworu (niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć) i całkowitej dawce dobowej 3000 mg (3 g) paracetamolu i 900 mg ibuprofenu.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Gexiro jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę u osób w podeszłym wieku, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, ponieważ w tej grupie pacjentów częściej występują zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca, choroby współistniejące lub jednocześnie stosowane są inne produkty lecznicze.

U osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko poważnych konsekwencji działań niepożądanych. Jeżeli podanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zostanie uznane za konieczne, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Leczenie należy kontrolować w regularnych odstępach czasu i należy je przerwać w przypadku braku korzyści lub wystąpienia nietolerancji. Podczas leczenia NLPZ, należy regularnie monitorować czy u pacjenta nie występuje krwawienie z przewodu pokarmowego.

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki ibuprofenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy Gexiro jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3).

Dawkowanie należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dawkę początkową należy zmniejszyć. Należy stosować możliwie najmniejszą dawkę, przez możliwie najkrótszy czas niezbędny do opanowania objawów. Należy monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie paracetamolu w dawkach większych niż zalecane może prowadzić do hepatotoksyczności, a nawet niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka hepatotoksyczności, takimi jak zaburzenia czynności komórek wątroby, przewlekły alkoholizm, przewlekłe niedożywienie (małe rezerwy glutationu w wątrobie) lub odwodnienie, nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 3000 mg (3 g) paracetamolu.

Produkt leczniczy Gexiro jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i (lub) przedmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności wątroby lub stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań wątrobowych u pacjentów leczonych ibuprofenem, należy przeprowadzić diagnostykę w celu wykrycia cięższej reakcji ze strony wątroby i jednocześnie przerwać leczenie produktem leczniczym Gexiro. Jeśli wystąpią objawy kliniczne wskazujące na uszkodzenie wątroby lub jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowe (np. eozynofilia, wysypka itp.), leczenie produktem leczniczym Gexiro należy przerwać.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Gexiro należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

W przypadku wszystkich roztworów do infuzji w szklanych fiolkach, należy pamiętać, że konieczna jest ścisła kontrola, zwłaszcza pod koniec infuzji, niezależnie od drogi podania. Monitorowanie pod koniec wlewu dotyczy szczególnie podawania do wkłuć centralnych, aby uniknąć zatoru powietrznego.

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania:

• u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na paracetamol, ibuprofen, inne NLPZ lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV wg skali NYHA [ang. New York Heart

Association]);

• u pacjentów z czynną chorobą alkoholową, ponieważ przewlekłe, nadmierne spożywanie alkoholu może predysponować do hepatotoksyczności (ze względu zawartość paracetamolu);
• u pacjentów, u których wystąpiła astma, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego NLPZ;
• u pacjentów z krwawieniem lub perforacją przewodu pokarmowego związaną z wcześniejszym leczeniem NLPZ w wywiadzie;
• u pacjenta z czynną lub nawracającą chorobą wrzodową lub krwotokiem (dwa lub więcej istotnych epizodów potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia);
• u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4);
• u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym lub innym czynnym krwawieniem,
• u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi i w przypadku zwiększonej skłonności do krwawień;
• u pacjentów z ciężkim odwodnieniem (spowodowanym wymiotami, biegunką lub niewystarczającym przyjmowaniem płynów);
• w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.6);
• u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Działania niepożądane można zminimalizować stosując najmniejszą skuteczną dawkę skuteczną przez jak najkrótszy czas niezbędny do opanowania objawów. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do krótkotrwałego stosowania i nie zaleca się jego stosowania dłużej niż przez 2 doby.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Gexiro z innymi NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2.

W celu uniknięcia ryzyka przedawkowania, należy:

• sprawdzić, czy inne produkty lecznicze nie zawierają paracetamolu lub NLPZ;
• przestrzegać maksymalnych zalecanych dawek (patrz punkt 4.2).

Sercowo-naczyniowe zdarzenia zatorowo-zakrzepowe

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie ibuprofenu, zwłaszcza w dużej dawce (2400 mg/dobę), może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zatorowo- zakrzepowych (na przykład zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). W ujęciu ogólnym, badania epidemiologiczne nie wskazują, że przyjmowanie ibuprofenu w małych dawkach (np. 1200 mg/dobę) jest związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zatorowo-zakrzepowych.

W przypadku pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca (klasa II-III wg skali NYHA), rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą naczyń obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych, leczenie ibuprofenem należy stosować po starannym rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści, przy czym należy unikać stosowania dużych dawek (2400 mg/dobę).

Należy również starannie rozważyć rozpoczęcie długotrwałego leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), zwłaszcza jeśli wymagane są duże dawki ibuprofenu (2400 mg/dobę).

Niewydolność wątroby

Stosowanie paracetamolu w dawkach większych niż zalecane może prowadzić do hepatotoksyczności, a nawet niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z niewydolnością wątroby lub z chorobą wątroby w wywiadzie, a także u pacjentów długotrwale leczonych ibuprofenem lub paracetamolem należy wykonywać w regularnych odstępach czasu badania kontrolne czynności wątroby, ponieważ zgłaszano możliwość niewielkiego i przemijającego wpływu ibuprofenu na enzymy wątrobowe.

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z objawami pogorszenia czynności wątroby. Leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.3).

Po stosowaniu ibuprofenu, podobnie jak innych NLPZ, rzadko obserwowano ciężkie reakcje dotyczące wątroby, w tym przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby prowadzącego do zgonu. W razie utrzymywania się lub pogorszenia nieprawidłowych wyników badań czynności wątrobowy lub wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na chorobę wątroby, lub pojawienia się objawów ogólnoustrojowych (np. eozynofilii, wysypki skórnej itp.), należy przerwać stosowanie ibuprofenu. W przypadku obu tych substancji czynnych, a zwłaszcza paracetamolu, zgłaszano działanie hepatotoksyczne i występowanie niewydolności wątroby.

Niewydolność nerek

Paracetamol może być stosowany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez konieczności modyfikacji dawkowania. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek ryzyko wystąpienia toksyczności paracetamolu jest niewielkie. Jednak z powodu zawartości ibuprofenu w produkcie leczniczym Gexiro, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia pacjentów odwodnionych. Dwa główne metabolity ibuprofenu są wydalane przede wszystkim z moczem i pogorszenie czynności nerek może spowodować ich kumulację. Nie wiadomo, jak istotne jest znaczenie tego zjawiska. Zgłaszano, że NLPZ charakteryzują się nefrotoksycznością występującą w różnych formach, wywołując m.in. śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy i niewydolność nerek. Pogorszenie czynności nerek w wyniku stosowania ibuprofenu jest zazwyczaj odwracalne. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek, serca lub wątroby, stosujących leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może spowodować pogorszenie wydolności nerek. U tych pacjentów należy stosować możliwie jak najmniejszą dawkę skuteczną i monitorować czynność nerek. W przypadku wystąpienia ciężkiej niewydolności nerek, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny, leków przeciwzapalnych i tiazydowych leków moczopędnych

Jednoczesne stosowanie leku hamującego konwertazę angiotensyny (inhibitora konwertazy lub antagonisty receptora angiotensyny), leku przeciwzapalnego (NLPZ lub inhibitora COX-2) i tiazydowego leku moczopędnego zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. Dotyczy to również stosowania produktów złożonych zawierających leki z różnych grup terapeutycznych.

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków, należy częściej kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zwłaszcza w początkowym okresie jednoczesnego stosowania tego skojarzenia.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków z tych trzech grup terapeutycznych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z niewydolnością nerek.

Osoby w podeszłym wieku

Należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy czas, niezbędną do opanowania objawów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ibuprofenu, ponieważ ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nie należy go stosować u osób w wieku powyżej 65 lat bez uwzględnienia występujących chorób współistniejących i stosowanych jednocześnie leków, a szczególnie stwierdzonej niewydolności serca, choroby wrzodowej i niewydolności nerek.

Działania hematologiczne

Rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń składu krwi (dyskrazji). U pacjentów długotrwale leczonych ibuprofenem należy regularnie wykonywać badania kontrolne krwi.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne

Jako standardowe postępowanie podczas infuzji dożylnej, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta, zwłaszcza na początku infuzji, w celu wykrycia jakiejkolwiek reakcji anafilaktycznej wywołanej przez substancję czynną lub substancje pomocnicze.

Bardzo rzadko obserwuje się ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości (np. wstrząs anafilaktyczny).

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów nadwrażliwości po podaniu produktu leczniczego Gexiro, należy przerwać infuzję i rozpocząć leczenie objawowe. W zależności od występujących objawów, wyspecjalizowany personel powinien wdrożyć odpowiednie procedury medyczne.

Zaburzenia krzepnięcia krwi

Podobnie jak inne NLPZ, ibuprofen może hamować agregację płytek krwi. U zdrowych osób wydłuża on czas krwawienia (jednak w zakresie normy). Wydłużenie czasu krwawienia może być większe u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami hemostazy, tak więc produkty zawierające ibuprofen należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami krzepnięcia i leczonych przeciwzakrzepowo. Należy monitorować pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub poddawanych zabiegowi chirurgicznemu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania u pacjentów bezpośrednio po dużych zabiegach chirurgicznych.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zgłaszano krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforację, które mogą zakończyć się zgonem po wszystkich NLPZ w dowolnym momencie leczenia, u pacjentów z objawami ostrzegawczymi lub bez tych objawów lub u pacjentów z poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Ryzyko krwawienia, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawek NLPZ u pacjentów z owrzodzeniem w wywiadzie, szczególnie powikłanym krwotokiem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki.

U pacjentów, a także u pacjentów wymagających jednoczesnego podawania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz poniżej oraz punkt 4.5), należy rozważyć jednoczesne leczenie produktami leczniczymi o działaniu osłaniającym (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej). Pacjentów z działaniami toksycznymi ze strony przewodu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie nietypowe objawy w obrębie jamy brzusznej (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego), szczególnie w początkowej fazie leczenia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub leki przeciwpłytkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5).

Ze względu na zawartość ibuprofenu, produkt leczniczy Gexiro należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) oraz u pacjentów z porfirią.

U osób w podeszłym wieku zwiększa się częstość występowania działań niepożądanych po podaniu NLPZ, zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacji, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2).

Stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzenia.

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie NLPZ może prowadzić do wystąpienia nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego. Pacjenci stosujący jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe i NLPZ mogą gorzej reagować na leczenie nadciśnienia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania NLPZ pacjentom z nadciśnieniem tętniczym. Ciśnienie krwi należy monitorować szczególnie dokładnie w trakcie rozpoczynania leczenia NLPZ, a następnie należy je regularnie monitorować.

Niewydolność serca

U niektórych pacjentów stosujących NLPZ obserwowano zatrzymywanie płynów i obrzęki; w związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów z zatrzymaniem płynów lub niewydolnością serca.

Ciężkie reakcje skórne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą bardzo rzadko powodować ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące skóry, takie jak złuszczające zapalenie skóry, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) i zespół Stevensa-Johnsona, które mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i mogą prowadzić do zgonu. Podczas stosowania produktów zawierających ibuprofen może wystąpić ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP). Wydaje się, że największe ryzyko wystąpienia tych reakcji jest na początku leczenia, w większości przypadków reakcje niepożądane występują w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi i o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia po raz pierwszy wysypki skórnej lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

Wyjątkowo, ospa wietrzna może powodować ciężkie powikłania infekcyjne skóry i tkanek miękkich.

Obecnie nie można wykluczyć udziału NLPZ w nasileniu tych zakażeń. Dlatego należy unikać stosowania produktu leczniczego Gexiro w przypadku ospy wietrznej.

Wcześniej rozpoznana astma oskrzelowa

Nie należy stosować produktów zawierających ibuprofen u pacjentów z astmą indukowaną kwasem acetylosalicylowym oraz należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u pacjentów z wcześniej rozpoznaną astmą oskrzelową.

Wpływ na oczy

Obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących oka podczas stosowania NLPZ;

w związku z tym w przypadku wystąpienia zaburzenia widzenia podczas stosowania produktów leczniczych zawierającymi ibuprofen, należy wykonać badania okulistyczne.

Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Rzadko opisywano aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych podczas stosowania produktów zawierających ibuprofen, zazwyczaj, ale nie zawsze, u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym lub z innymi chorobami tkanki łącznej.

Potencjalny wpływ na badania laboratoryjne

W przypadku obecnie stosowanych systemów analitycznych, paracetamol nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych. Istnieją jednak niektóre niżej opisane metody, na które lek może mieć wpływ.

Badania moczu

Paracetamol w dawkach terapeutycznych może wpływać na oznaczenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5HIAA), powodując fałszywie dodatnie wyniki. Fałszywym wynikom

można zapobiec nie stosując paracetamolu przez kilka godzin przed rozpoczęciem i w trakcie prowadzenia zbiórki moczu.

Maskowanie objawów współistniejących zakażeń

Produkt leczniczy Gexiro może maskować objawy zakażenia, co może opóźnić rozpoczęcie odpowiedniego leczenia i pogorszyć przebieg zakażenia. Zaobserwowano to w przypadku pozaszpitalnych bakteryjnych zapaleń płuc i powikłań bakteryjnych ospy wietrznej. W przypadku podawania produktu leczniczego Gexiro w celu złagodzenia bólu podczas zakażenia, należy monitorować jego przebieg. W warunkach pozaszpitalnych, należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem w przypadku utrzymywania lub nasilenia się objawów.

Długotrwałe stosowanie leków przeciwbólowych

Podczas długotrwałego stosowania leków przeciwbólowych, mogą wystąpić bóle głowy, których nie należy leczyć zwiększeniem dawki tego produktu leczniczego.

Kwasica metaboliczna z dużą luką anionową (HAGMA) spowodowana przez kwasicę piroglutaminową

Notowano przypadki kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA, ang. high anion gap metabolic acidosis) spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową u pacjentów z ciężką chorobą, taką jak ciężkie zaburzenia czynności nerek i posocznica, lub u pacjentów z niedożywieniem i innymi przyczynami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm), leczonych paracetamolem w dawce terapeutycznej stosowanym przez dłuższy czas lub skojarzeniem paracetamolu i flukloksacyliny. Jeśli podejrzewa się występowanie HAGMA spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zaleca się natychmiastowe przerwanie przyjmowania paracetamolu i ścisłą obserwację pacjenta. Pomiar 5- oksoproliny moczowej może być przydatny do identyfikacji kwasicy piroglutaminowej jako głównej przyczyny HAGMA u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.

Szczególne środki ostrożności

Istnieją pewne dane wskazujące, że produkty lecznicze hamujące cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn mogą powodować zmniejszenie płodności u kobiet poprzez wpływ na owulacje.

Działanie to jest odwracalne po zakończeniu stosowania produktu leczniczego.

U pacjentów z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu porfiryny (np. ostra porfiria przerywana), ibuprofen należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Spożywanie alkoholu podczas jednoczesnego stosowania NLPZ może nasilać działania niepożądane związane z substancją czynną, szczególnie dotyczące przewodu pokarmowego lub ośrodkowego układu nerwowego.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z pewnymi stanami, które mogą ulec pogorszeniu:

• U pacjentów z alergią na inne substancje, ponieważ ryzyko reakcji nadwrażliwości podczas stosowania produktu leczniczego Gexiro jest u nich większe.
• U pacjentów z katarem siennym, polipami nosa lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, ponieważ ryzyko reakcji alergicznej jest u nich większe. Mogą to być ataki astmy (tzw. astma analgetyczna), obrzęk Quinckego lub pokrzywka.

Ten produkt leczniczy zawiera 35,06 mg sodu na 100 mL roztworu (jedna fiolka), co odpowiada 1,75% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi zawierającymi paracetamol, ibuprofen, kwas acetylosalicylowy, salicylany lub z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), chyba że lekarz tak zaleci.

Ibuprofen:

Podobnie, jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających ibuprofen, należy unikać stosowania w skojarzeniu z następującymi lekami:

• Grupa dikumarolu: NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ibuprofen zwiększa wpływ warfaryny na czas krwawienia. NLPZ i grupa dikumarolu są metabolizowane przez ten sam enzym CYP2C9.
• Leki przeciwpłytkowe: NLPZ nie należy stosować w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi, takimi jak tyklopidyna, ze względu na addytywne hamowanie czynności płytek (patrz poniżej).
• Metotreksat: NLPZ hamują wydzielanie kanalikowe metotreksatu i w rezultacie mogą wystąpić pewne interakcje metaboliczne związane ze zmniejszonym klirensem metotreksatu.

Ryzyko potencjalnej interakcji NLPZ z metotreksatem należy również wziąć pod uwagę podczas leczenia małymi dawkami metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W każdym przypadku leczenia skojarzonego należy monitorować czynność nerek. Należy zachować ostrożność, jeśli zarówno NLPZ, jak i metotreksat są podawane w ciągu 24 godzin, ponieważ stężenie metotreksatu w osoczu może być zwiększone, powodując jego zwiększoną toksyczność. Odpowiednio, w przypadku leczenia dużymi dawkami metotreksatu należy zawsze unikać przepisywania NLPZ.

• Kwas acetylosalicylowy: nie zaleca się jednoczesnego podawania ibuprofenu i kwasu acetylosalicylowego ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych. Dane eksperymentalne sugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania ibuprofen może kompetycyjnie hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Chociaż nie ma pewności czy dane te można ekstrapolować na sytuację kliniczną, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może zmniejszyć kardioprotekcyjne działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Nie uważa się za prawdopodobne, aby sporadycznie stosowany ibuprofen miał istotne klinicznie działanie (patrz punkt 5.1).
• Lit: ibuprofen zmniejsza klirens nerkowy litu, co może spowodować zwiększenie stężenia litu w surowicy. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że można często sprawdzać stężenie litu w surowicy i można będzie zmniejszyć dawki litu.
• Glikozydy nasercowe: NLPZ mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać filtrację kłębuszkową i zwiększać stężenie glikozydów nasercowych (np. digoksyny) w osoczu.
• Mifepryston: może teoretycznie wystąpić zmniejszenie jego skuteczności z powodu właściwości przeciwprostaglandynowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego. Ograniczone dowody sugerują, że jednoczesne stosowanie NLPZ w dniu podania prostaglandyny nie wpływa niekorzystnie na działanie mifeprystonu lub prostaglandyny na dojrzewanie szyjki macicy lub kurczliwość macicy i nie zmniejsza skuteczności klinicznej farmakologicznego przerywania ciąży.
• Inhibitory ACE i antagoniści angiotensyny II: w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów angiotensyny II z NLPZ, w tym z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, zwiększa się ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnionych i (lub) pacjentów w podeszłym wieku). Dlatego skojarzenie to należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy odpowiednio nawadniać pacjentów i rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
• Leki beta-adrenolityczne: NLPZ zmniejszają działanie hipotensyjne leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.
• Pochodne sulfonylomocznika: istnieją rzadkie doniesienia dotyczące wystąpienia hipoglikemii u pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika, którzy otrzymywali ibuprofen.
• Zydowudyna: istnieją dowody na zwiększone ryzyko krwawień do stawów i krwiaka u chorych na hemofilię zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymują jednocześnie zydowudynę i ibuprofen.
• Antybiotyki chinolonowe: dane z badań na zwierzętach wskazują, że NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych z antybiotykami chinolonowymi. U pacjentów, którzy przyjmują NLPZ i chinolony ryzyko drgawek może być zwiększone.
• Tiazydy, pochodne tiazydów i diuretyki pętlowe: NLPZ mogą zmniejszać działanie diuretyczne furosemidu i bumetanidu, prawdopodobnie poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn. Mogą również zmniejszać działanie hipotensyjne tiazydów.
• Leki moczopędne oszczędzające potas: jednoczesne stosowanie może powodować wystąpienie hiperkaliemii.
• Aminoglikozydy: NLPZ mogą zmniejszać wydalanie aminoglikozydów.
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRI): jednoczesne stosowanie SSRI i NLPZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z przewodu pokarmowego. Ryzyko to jest zwiększone w trakcie jednoczesnego stosowania. Mechanizm tej interakcji jest prawdopodobnie związany ze zmniejszonym wychwytem serotoniny w płytkach krwi (patrz punkt 4.4).
• Cyklosporyna: uważa się, że równoczesne podawanie NLPZ i cyklosporyny może zwiększać ryzyko nefrotoksyczności z powodu zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach.

W związku z tym w trakcie leczenia skojarzonego należy ściśle monitorować czynność nerek.

• Kaptopryl: badania eksperymentalne wskazują, że ibuprofen zmniejsza wpływ kaptoprylu na wydalanie sodu.
• Takrolimus: uważa się, że jednoczesne podawanie NLPZ i takrolimusu może zwiększać ryzyko nefrotoksyczności z powodu zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach. W związku z tym podczas leczenia skojarzonego należy ściśle monitorować czynność nerek.
• Kortykosteroidy: jednoczesne leczenie zwiększa ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.
• Inhibitory CYP2C9: jednoczesne podawanie ibuprofenu z inhibitorami CYP2C9 może zwiększać ekspozycję na ibuprofen (substrat CYP2C9). W badaniu z worykonazolem i flukonazolem (inhibitorami CYP2C9) wykazano zwiększoną ekspozycję na S(+)-ibuprofen średnio od 80 do 100%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ibuprofenu podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C9, szczególnie w przypadku podawania dużych dawek ibuprofenu z worykonazolem lub flukonazolem.
• Fenytoina: podczas jednoczesnego leczenia ibuprofenem może zwiększyć się stężenie fenytoiny w osoczu i w związku z tym może zwiększyć się ryzyko toksyczności.
• Probenecyd i sulfinpirazon: produkty lecznicze, które zawierają probenecyd lub sulfinpirazon mogą opóźniać wydalanie ibuprofenu.
• Wyciągi roślinne: Ginkgo biloba może nasilać ryzyko krwawienia po podaniu NLPZ.

Paracetamol:

• Probenecyd hamuje wiązanie paracetamolu z kwasem glukuronowym, co prowadzi do około dwukrotnego zmniejszenia klirensu paracetamolu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie probenecyd, należy zmniejszyć dawkę paracetamolu.
• Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) w badaniach farmakokinetycznych zmniejszały AUC paracetamolu w osoczu do około 60%. Inne substancje o właściwościach indukowania enzymów (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) również mogą powodować zmniejszenie stężenia paracetamolu. Ponadto, ryzyko uszkodzenia wątroby podczas leczenia maksymalną zalecaną dawką paracetamolu jest prawdopodobnie większe u pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy.
• Zydowudyna może wpływać na metabolizm paracetamolu i odwrotnie, co może zwiększać toksyczność obu substancji.
• Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna) – może być konieczne zmniejszenie dawkowania, jeśli paracetamol i leki przeciwkrzepliwe są stosowane przez dłuższy czas.
• Zgłaszano przypadki ciężkiej hepatotoksyczności po zastosowaniu paracetamolu w dawkach terapeutycznych lub umiarkowanym przedawkowaniu u pacjentów leczonych izoniazydem w monoterapii, lub łącznie z innymi lekami przeciwgruźliczymi.
• Paracetamol może wpływać na farmakokinetykę chloramfenikolu. Zaleca się monitorowanie stężenia chloramfenikolu w osoczu, w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu z chloramfenikolem we wstrzyknięciach.
• Alkohol etylowy nasila toksyczność paracetamolu, prawdopodobnie przez indukowanie wytwarzania w wątrobie hepatotoksycznych metabolitów paracetamolu.
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ponieważ może to się wiązać z rozwojem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).

Wpływ na badania laboratoryjne

Przyjmowanie paracetamolu może wpływać na wyniki badań kwasu moczowego z użyciem kwasu fosforowolframowego oraz stężenia cukru we krwi z zastosowaniem oksydazy-glukozy-peroksydazy.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

Ciąża

Brak jest doświadczeń dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na obecność ibuprofenu, produkt leczniczy Gexiro jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz poniżej).

Dla ibuprofenu

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka i (lub) płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz wad rozwojowych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Bezwzględne ryzyko wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego zwiększyło się z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn powoduje zwiększoną utratę ciąż oraz zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów zarówno w fazie przedimplementacyjnej jak i poimplantacyjnej. Ponadto u zwierząt, którym w okresie organogenezy podawano inhibitor syntezy prostaglandyn, zgłaszano zwiększoną częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie produktu leczniczego Gexiro może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego odstawieniu. Ponadto, zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po zastosowaniu tego leczenia w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W związku z tym, produktu leczniczego Gexiro nie należy stosować w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli Gexiro stosuje kobieta, która planuje zajść w ciążę lub jest w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży, dawka powinna być możliwe najmniejsza, a czas stosowania jak najkrótszy. Od 20. tygodnia ciąży, po ekspozycji na produkt leczniczy Gexiro przez kilka dni, należy rozważyć monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego. Należy odstawić produkt leczniczy Gexiro w przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na:

− toksyczność sercowo-płucną (przedwczesne zwężenie lub zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);

− zaburzenie czynności nerek (patrz powyżej);

matkę pod koniec ciąży i płód na:

− możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, które może wystąpić nawet po podaniu bardzo małych dawek;

− hamowanie skurczów macicy skutkujące opóźnieniem lub przedłużeniem porodu.

W związku z tym, stosowanie produktu leczniczego Gexiro jest przeciwwskazane w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Dla paracetamolu

Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży stosujących paracetamol wskazuje na to, że nie wywołuje on wad rozwojowych ani nie działa toksycznie na płód lub noworodka. Wyniki badań epidemiologicznych dotyczące rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie paracetamolu w okresie płodowym (in utero) są niejednoznaczne. Paracetamol można stosować w okresie ciąży, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, jednak należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i z możliwie najmniejszą częstością.

Karmienie piersią

Paracetamol przenika do mleka ludzkiego, jednak w ilości nie mającej znaczenia klinicznego, a dostępne opublikowane dane wskazuję, że nie jest on przeciwwskazaniem do karmienia piersią, o ile nie przekracza się zalecanej dawki.

Ibuprofen i jego metabolity mogą w bardzo małych ilościach przenikać do mleka ludzkiego. Po zastosowaniu w dawkach terapeutycznych przez krótki czas, ryzyko wpływu na niemowlę wydaje się mało prawdopodobne.

W świetle powyższych dowodów nie ma konieczności przerywania karmienia piersią podczas krótkotrwałego leczenia produktem leczniczym Gexiro w zalecanych dawkach.

Po zastosowaniu NLPZ mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność, zmęczenie i zaburzenia widzenia. W przypadku wystąpienia tych działań nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Objawy

Paracetamol

Po przedawkowaniu paracetamolu może dojść do uszkodzenia, a nawet niewydolności wątroby.

Objawy, które występują w trakcie pierwszych 24 godzin po przedawkowaniu paracetamolu to:

bladość skóry, nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić 12 do 48 godzin po zażyciu paracetamolu. Mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu glukozy i kwasica metaboliczna. W ciężkim zatruciu, niewydolność wątroby może doprowadzić do encefalopatii, śpiączki i zgonu. Może wystąpić ostra niewydolność nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych nawet bez ciężkiego uszkodzenia wątroby. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca.

Uszkodzenie wątroby może wystąpić u dorosłych po zażyciu 10 g paracetamolu lub większej dawki z powodu zbyt dużej ilości toksycznego metabolitu.

Ibuprofen

Objawy obejmują nudności, ból brzucha i wymioty, zawroty głowy, drgawki i rzadko utratę przytomności. Obrazem klinicznym przedawkowania ibuprofenu może być zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego i układu oddechowego.

W ciężkim zatruciu może wystąpić kwasica metaboliczna.

Długotrwałe stosowanie dawek większych niż zalecane lub przedawkowanie może spowodować kwasicę kanalików nerkowych i hipokaliemię.

Postępowanie

Paracetamol

Po przedawkowaniu paracetamolu konieczne jest szybkie leczenie nawet jeśli nie występują objawy, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, które występuje z opóźnieniem kilku godzin lub nawet dni. Zaleca się niezwłoczne rozpoczęcie leczenia u każdego pacjenta, który zażył paracetamol w dawce 7,5 g lub większej w czasie ostatnich 4 godzin. Należy jak najszybciej wdrożyć swoiste leczenie przeciwdziałające uszkodzeniu wątroby stosując antidotum, np. acetylocysteinę (dożylnie), metioninę (doustnie) lub węgiel aktywowany.

Leczenie przedawkowania paracetamolem należy prowadzić zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Ciężkie objawy mogą wystąpić dopiero po 4 lub 5 dniach po przedawkowaniu i w związku z tym należy ściśle obserwować pacjentów przez dłuższy okres.

Ibuprofen

Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące oraz uwzględnić w nim utrzymywanie drożności dróg oddechowych i monitorowanie czynności serca oraz czynności życiowych do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. Ponieważ lek ma odczyn kwaśny i jest wydalany z moczem, teoretycznie korzystne jest podawanie zasad i wymuszenie diurezy. Poza leczeniem wspomagającym, można zastosować doustnie węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania i reabsorpcji ibuprofenu.

Mechanizm działania

Dokładne miejsce i mechanizm działania przeciwbólowego paracetamolu nie są dokładnie poznane, wydaje się, że działanie przeciwbólowe wynika z podniesienia progu bólowego. Potencjalny mechanizm może polegać na zahamowaniu szlaku tlenku azotu, którego mediatorami są różnorodne receptory dla neuroprzekaźników, w tym N-metylo-D-asparaginianu i substancji P.

Ibuprofen jest pochodną kwasu propionowego o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Działanie terapeutyczne leku jako NLPZ wynika z hamowania enzymu cyklooksygenazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn.

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy leki te są podawane jednocześnie. Niektóre badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 400 mg ibuprofenu w ciągu 8 godzin przed podaniem 81 mg kwasu acetylosalicylowego w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu lub 30 minut po jej podaniu, występuje zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Pomimo braku pewności czy dane te można ekstrapolować do sytuacji klinicznych, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może zmniejszyć działanie kardioprotekcyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Nie uważa się za prawdopodobne, aby sporadycznie stosowany ibuprofen miał istotne klinicznie działanie (patrz punkt 4.5).

Cysteiny chlorowodorek jednowodny

Disodu fosforan dwuwodny

Mannitol (E 421)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Ze względu na brak badań zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

24.03.2026

1 mL zawiesiny doustnej zawiera 32 mg paracetamolu i 9,6 mg ibuprofenu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Maltitol ciekły (E 965) 250 mg/mL

Glikol propylenowy (E 1520) 9,6 mg/mL

Sodu benzoesan (E 211) 1 mg/mL

Sód 1,23 mg/mL

Glicerol (E 422) 150 mg/mL

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna.

Lepka zawiesina koloru różowego, wolna od obcych substancji, o charakterystycznym truskawkowym smaku.

Produkt leczniczy Gexiro jest wskazany do stosowania w krótkotrwałym leczeniu ostrego bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, który uważa się, że nie ustąpi po zastosowaniu paracetamolu lub ibuprofenu (podawanych osobno) u dzieci w wieku od 2 do 12 lat i masie ciała 12 kg i większej.

Dawkowanie

Do podawania doustnego i wyłącznie do krótkotrwałego stosowania (nie dłużej niż 3 dni).

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas niezbędny do opanowania objawów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Gexiro jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 12 lat.

Produkt leczniczy Gexiro nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat i u dzieci o masie ciała poniżej 12 kg.

Dawki należy podawać co 6 godzin, w razie potrzeby. Nie należy podawać więcej niż 4 dawki w ciągu 24 godzin.

Istotne jest, aby u dzieci w wieku do 10 lat przestrzegać dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, a nie przybliżonego wieku, który podano wyłącznie w celach informacyjnych.

• U dzieci w wieku powyżej 10 lat zależność między masą ciała a wiekiem nie jest już jednorodna, ze względu na okres pokwitania, który ma różny wpływ na masę ciała, w zależności od płci i indywidualnych cech dziecka.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie. U tych pacjentów należy stosować możliwie najmniejszą dawkę i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których doszło do ciężkiej niewydolności nerek należy przerwać leczenie. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zespołem Gilberta. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy ustalać indywidualnie i zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstępy między kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.4). Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Butelkę należy dobrze wstrząsnąć przed użyciem. W celu pobrania odpowiedniej objętości zawiesiny w mililitrach, należy użyć strzykawki doustnej z podziałką (patrz punkt 6.5).

Instrukcja użycia strzykawki:

• 1. Butelkę należy wstrząsnąć przez co najmniej 10 sekund przed użyciem.
• 2. Strzykawkę należy mocno wcisnąć w adapter (otwór) w szyjce butelki.
• 3. Aby napełnić strzykawkę, należy odwrócić butelkę do góry dnem. Trzymając strzykawkę nieruchomo, ostrożnie przesuwać tłok strzykawki do dołu, wciągając produkt leczniczy do odpowiedniego miejsca na podziałce strzykawki.
• 4. Butelkę należy odwrócić do właściwej pozycji, do góry, a następnie ostrożnie wykręcając strzykawkę, wyjąć ją z adaptera butelki.
• 5. Końcówkę strzykawki należy umieścić w ustach dziecka, zwykle w kąciku ust, pomiędzy dziąsłami, a policzkiem. Wolno naciskając tłok, ostrożnie opróżnić zawartość strzykawki.
• 6. Jeśli w powyższej tabeli zaleca się podanie więcej niż 5 mL produktu leczniczego, należy powtórzyć czynności podane w punktach od 2 do 5, aby podać odpowiednią ilość leku.
• 7. Po zastosowaniu butelkę należy zamknąć, zakręcając szczelnie zakrętkę. Wszystkie leki należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
• 8. Strzykawkę należy umyć w ciepłej wodzie i pozostawić do wyschnięcia.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci, u których wystąpiła astma, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ).
• Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracające owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie (co najmniej dwa odrębne epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia).
• Krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja w wywiadzie, związane z wcześniejszym stosowaniem NLPZ.
• Pacjenci z ciężką niewydolnością serca (klasa IV wg skali NYHA [ang. New York Heart Association]), niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z krwawieniem naczyniowo-mózgowym lub innym czynnym krwawieniem.
• Pacjenci z zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami krzepnięcia krwi i stanami związanymi ze zwiększoną skłonnością do krwawień.
• Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).
• Pacjenci z ciężkim odwodnieniem (spowodowanym wymiotami, biegunką lub niewystarczającym przyjmowaniem płynów).
• Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi z grupy NLPZ, w tym z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (ang. Cyclooxygenase-2, COX-2) i kwasem acetylosalicylowym w dawce większej niż 75 mg na dobę (patrz punkt 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi paracetamol (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane można zminimalizować stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas niezbędny do opanowania objawów. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do krótkotrwałego stosowania i nie zaleca się jego stosowania dłużej niż przez 3 dni.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Gexiro z innymi NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2.

W celu uniknięcia ryzyka przedawkowania:

• - Nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających paracetamol.
• - Nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających ibuprofen.
• - Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie paracetamolu w dawkach większych niż zalecane może prowadzić do hepatotoksyczności, a nawet niewydolności wątroby i zgonu.

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z objawami pogorszenia czynności wątroby. Leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub z chorobą wątroby w wywiadzie, a także u pacjentów długotrwale leczonych ibuprofenem lub paracetamolem należy wykonywać w regularnych odstępach czasu badania kontrolne czynności wątroby, ponieważ zgłaszano możliwy

niewielki i przemijający wpływ ibuprofenu na enzymy wątrobowe. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ, po zastosowaniu ibuprofenu rzadko obserwowano ciężkie reakcje dotyczące wątroby, w tym przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby prowadzącego do zgonu. W razie utrzymywania się lub pogorszenia nieprawidłowych wyników badań czynności wątrobowy lub wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na chorobę wątroby, lub pojawienia się objawów ogólnoustrojowych (np. eozynofilia, wysypka skórna itp.), należy przerwać stosowanie ibuprofenu.

W przypadku obu tych substancji czynnych, a zwłaszcza paracetamolu, zgłaszano działanie hepatotoksyczne i występowanie niewydolności wątroby.

Przyjęcie w jednym podaniu wielokrotności dawki dobowej może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby; w takim przypadku nie zawsze dochodzi do utraty przytomności. Należy jednak niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną, ze względu na ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.9).

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli występują następujące czynniki ryzyka, które mogą zmniejszać próg toksycznego działania paracetamolu na wątrobę. W takich przypadkach należy dostosować dawkę i bezwzględnie nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej u tych pacjentów (patrz punkt 4.2):

• - umiarkowana niewydolność nerek (może prowadzić do kumulacji sprzężonych związków)
• - łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby (w tym zespół Gilberta)
• - ostre zapalenie wątroby
• - jednoczesne leczenie produktami leczniczymi wpływającymi na czynność wątroby
• - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
• - niedokrwistość hemolityczna
• - odwodnienie, hipowolemia
• - przewlekłe niedożywienie, anoreksja, bulimia lub kacheksja (małe rezerwy glutationu w wątrobie)
• - pacjenci spożywający wiele substancji indukujących enzymy wątrobowe (alkohol, barbiturany, leki przeciwdrgawkowe); w takich przypadkach kumulacja toksycznych metabolitów paracetamolu może prowadzić do pogorszenia czynności wątroby lub uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.5).

Zaburzenie czynności nerek

Paracetamol może być stosowany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez konieczności modyfikacji dawkowania. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek ryzyko wystąpienia toksyczności paracetamolu jest niewielkie.

W przypadku wystąpienia ciężkiej niewydolności nerek, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Jednak, z powodu zawartości ibuprofenu w tym produkcie leczniczym, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów odwodnionych. Dwa główne metabolity ibuprofenu są wydalane przede wszystkim z moczem i pogorszenie czynności nerek może spowodować ich kumulację. Nie wiadomo, jak istotne jest znaczenie tego zjawiska. Zgłaszano, że NLPZ charakteryzują się nefrotoksycznością występującą w różnych formach: śródmiąższowego zapalenia nerek, zespołu nerczycowego i niewydolności nerek. Pogorszenie czynności nerek w wyniku stosowania ibuprofenu jest zazwyczaj odwracalne. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, serca lub wątroby, stosujących leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może spowodować pogorszenie wydolności nerek. U tych pacjentów należy stosować możliwie jak najmniejszą dawkę i monitorować czynność nerek.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny, leków przeciwzapalnych i tiazydowych leków moczopędnych

Jednoczesne stosowanie leku hamującego konwertazę angiotensyny (inhibitora konwertazy angiotensyny lub antagonisty receptora angiotensyny), leku przeciwzapalnego (NLPZ lub inhibitora

COX-2) i tiazydowego leku moczopędnego zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzenia czynności nerek.

Dotyczy to również stosowania produktów złożonych, zawierających leki z różnych grup terapeutycznych. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków, należy częściej kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zwłaszcza w początkowym okresie jednoczesnego stosowania tego skojarzenia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków z tych trzech grup terapeutycznych, zwłaszcza u osób z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek.

Wpływ na parametry hematologiczne

Rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń składu krwi (dyskrazja). U pacjentów długotrwale leczonych ibuprofenem należy regularnie wykonywać badania kontrolne krwi.

Zaburzenia krzepnięcia krwi

Podobnie jak inne NLPZ, ibuprofen może hamować agregację płytek krwi. Wykazano, że u zdrowych osób ibuprofen wydłuża czas krwawienia (jednak w zakresie normy). Wydłużenie czasu krwawienia może być większe u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami hemostazy, tak więc produkty zawierające ibuprofen należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami krzepnięcia i leczonych przeciwzakrzepowo.

Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja przewodu pokarmowego

Zgłaszano krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforację, które mogą zakończyć się zgonem, po wszystkich NLPZ w dowolnym momencie leczenia, u pacjentów z objawami ostrzegawczymi lub bez tych objawów lub u pacjentów z poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Ryzyko krwawienia, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawek NLPZ u pacjentów z owrzodzeniem w wywiadzie, szczególnie powikłanym krwotokiem lub perforacją (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki.

U tych pacjentów, a także u pacjentów wymagających jednoczesnego podawania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.5), należy rozważyć jednoczesne leczenie produktami leczniczymi o działaniu osłaniającym (np. mizoprostol lub inhibitory pompy protonowej) (patrz poniżej oraz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego w wywiadzie, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy w obrębie jamy brzusznej (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego), szczególnie w początkowej fazie leczenia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub leki przeciwpłytkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5).

Jeśli u pacjenta stosującego ibuprofen wystąpi krwawienie lub owrzodzenie przewodu pokarmowego, należy przerwać leczenie.

NLPZ należy stosować z ostrożnością u osób z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna), gdyż choroby te mogą ulec zaostrzeniu (patrz punkt 4.8). Ze względu na zawartość ibuprofenu, produkt leczniczy Gexiro należy stosować ostrożnie u pacjentów z porfirią i ospą wietrzną.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w układzie sercowo-naczyniowym

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie ibuprofenu, zwłaszcza w dużej dawce (2400 mg/dobę), może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych (na przykład zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Ogólnie, badania epidemiologiczne nie wskazują, że przyjmowanie ibuprofenu w małych dawkach

(np. ≤ 1200 mg/dobę) jest związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych.

W przypadku pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca (klasa II-III wg skali NYHA), rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą naczyń obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych, leczenie ibuprofenem należy stosować po jego starannym rozważeniu, przy czym należy unikać stosowania dużych dawek (2400 mg/dobę).

Należy również starannie rozważyć rozpoczęcie długotrwałego leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), zwłaszcza, jeśli wymagane są duże dawki ibuprofenu (2400 mg/dobę).

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie NLPZ może prowadzić do wystąpienia nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego. Pacjenci stosujący jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe i NLPZ mogą gorzej reagować na leczenie nadciśnienia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania NLPZ pacjentom z nadciśnieniem tętniczym. Ciśnienie krwi należy monitorować szczególnie dokładnie w trakcie rozpoczynania leczenia NLPZ, a następnie należy je regularnie monitorować.

Niewydolność serca

U niektórych pacjentów stosujących NLPZ obserwowano zatrzymywanie płynów i obrzęki;

w związku z tym, należy zachować ostrożność u pacjentów z zatrzymaniem płynów lub niewydolnością serca.

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem NLPZ rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, niektóre z nich zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang, Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że największe ryzyko tych reakcji występuje w początkowym okresie leczenia, przy czym pierwsze objawy w większości przypadków pojawiają się podczas pierwszego miesiąca leczenia. Zgłaszano ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP) związaną ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających ibuprofen. Należy zaprzestać przyjmowania ibuprofenu w przypadku wystąpienia po raz pierwszy objawów podmiotowych i przedmiotowych ciężkich reakcji skórnych, takich jak wysypka skórna, zmiany na błonach śluzowych bądź jakiekolwiek inne objawy nadwrażliwości.

Wcześniej rozpoznana astma oskrzelowa

Nie należy stosować produktów zawierających ibuprofen u pacjentów z astmą indukowaną kwasem acetylosalicylowym oraz należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u pacjentów z wcześniej rozpoznaną astmą oskrzelową.

Wpływ na oczy

Obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących oka podczas stosowania NLPZ;

w związku z tym, u pacjentów, u których wystąpią zaburzenia widzenia podczas stosowania produktów leczniczych zawierającymi ibuprofen, należy wykonać badania okulistyczne, w tym badanie centralnego pola widzenia.

Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Rzadko opisywano aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych podczas stosowania produktów zawierających ibuprofen, zazwyczaj, ale nie zawsze, u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym lub z innymi chorobami tkanki łącznej.

Potencjalny wpływ na badania laboratoryjne

W przypadku obecnie stosowanych systemów analitycznych, paracetamol nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych. Istnieją jednak niektóre, niżej opisane metody, na które lek może mieć wpływ.

Badania moczu:

Paracetamol w dawkach terapeutycznych może wpływać na oznaczenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5HIAA), powodując fałszywie dodatnie wyniki. Fałszywym wynikom można zapobiec, unikając stosowania paracetamolu przez kilka godzin przed rozpoczęciem i w trakcie prowadzenia zbiórki moczu.

Maskowanie objawów współistniejących zakażeń

Produkt leczniczy Gexiro może maskować objawy zakażenia, co może opóźnić rozpoczęcia odpowiedniego leczenia i pogorszyć przebieg zakażenia. Zaobserwowano to w przypadku pozaszpitalnych bakteryjnych zapaleń płuc i powikłań bakteryjnych ospy wietrznej. W przypadku podawania produktu leczniczego Gexiro w celu złagodzenia bólu podczas zakażenia, należy monitorować jego przebieg. W warunkach pozaszpitalnych pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeśli objawy utrzymują się lub nasilają.

Podczas długotrwałego stosowania leków przeciwbólowych, mogą wystąpić bóle głowy, których nie należy leczyć zwiększeniem dawki tego produktu leczniczego.

Gorączka

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych w celu szczegółowej oceny bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności tego produktu złożonego o ustalonej dawce w celu obniżenia wysokiej gorączki. Ten produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania w celu obniżenia wysokiej gorączki.

Flukloksacylina

Notowano przypadki kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA, ang. high anion gap metabolic acidosis) spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową u pacjentów z ciężką chorobą, taką jak ciężkie zaburzenia czynności nerek i posocznica, lub u pacjentów z niedożywieniem i innymi przyczynami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm), leczonych paracetamolem w dawce terapeutycznej stosowanym przez dłuższy czas lub skojarzeniem paracetamolu i flukloksacyliny. Jeśli podejrzewa się występowanie HAGMA spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zaleca się natychmiastowe przerwanie przyjmowania paracetamolu i ścisłą obserwację pacjenta. Pomiar 5-oksoproliny moczowej może być przydatny do identyfikacji kwasicy piroglutaminowej jako głównej przyczyny HAGMA u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.

Specjalne środki ostrożności

W celu uniknięcia zaostrzenia choroby lub niewydolności nadnerczy, u pacjentów leczonych długotrwale kortykosteroidami, leczenie należy odstawić stopniowo, a nie nagle przerwać ich stosowanie, gdy do programu leczenia zostaną dodane produkty zawierające ibuprofen.

Istnieją pewne dane wskazujące, że produkty lecznicze hamujące cyklooksygenazę i (lub) syntezę prostaglandyn mogą powodować zmniejszenie płodności u kobiet poprzez wpływ na owulacje.

Działanie to jest odwracalne po zakończeniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.6).

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera 250 mg/mL maltitolu płynnego. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 9,6 mg glikolu propylenowego w każdym mL zawiesiny, co odpowiada do 16 mg/kg mc./dobę.

Ten produkt leczniczy zawiera 1 mg sodu benzoesanu w każdym mL zawiesiny.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie tego produktu leczniczego z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy 2 (COX 2) i kwasem acetylosalicylowym w dawce większej niż 75 mg na dobę oraz z innymi produktami leczniczymi zawierającymi paracetamol (patrz punkt 4.3).

Odnotowano następujące interakcje paracetamolu z innymi produktami leczniczymi:

• Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna) - może być konieczne zmniejszenie dawkowania, jeśli paracetamol i leki przeciwkrzepliwe są stosowane przez dłuższy czas. W takich przypadkach zaleca się regularną kontrolę wskaźnika INR.
• Substancje przyspieszające opróżnianie żołądka, np. metoklopramid lub domperydon, zwiększają wchłanianie paracetamolu.
• Substancje opóźniające opróżnianie żołądka, np. propantelina, leki przeciwdepresyjne o właściwościach cholinolitycznych i narkotyczne leki przeciwbólowe, zmniejszają wchłanianie paracetamolu.
• Paracetamol może zwiększać stężenie chloramfenikolu w osoczu.
• Ryzyko toksyczności paracetamolu może być zwiększone u pacjentów otrzymujących inne substancje lub leki potencjalnie hepatotoksyczne lub indukujące enzymy mikrosomalne wątroby, takie jak alkohol i leki przeciwdrgawkowe (barbiturany, karbamazepina, fenytoina, prymidon).
• Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie paracetamolu i zmieniać jego stężenie osoczowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie probenecyd należy rozważyć zmniejszenie dawki paracetamolu.
• Kolestyramina zmniejsza wchłanianie paracetamolu i w związku z tym nie należy jej podawać w ciągu 1 godziny po podaniu paracetamolu.
• Zgłaszano przypadki występowania ciężkiej hepatotoksyczności po stosowaniu paracetamolu w dawkach terapeutycznych lub po jego umiarkowanym przedawkowaniu u pacjentów otrzymujących izoniazyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi, takimi jak ryfampicyna.
• Ciężka hepatotoksyczność wystąpiła po zastosowaniu paracetamolu u pacjenta przyjmującego zydowudynę i kotrymoksazol. Jednoczesne podawanie paracetamolu i zydowudyny może powodować neutropenię i hepatotoksyczność. Należy unikać częstego stosowania paracetamolu u pacjentów leczonych zydowudyną.
• Paracetamol może zmniejszyć biodostępność lamotryginy, z ewentualnym osłabieniem jej działania, ze względu na możliwe indukowanie jej metabolizmu w wątrobie.
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ponieważ może to się wiązać z rozwojem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).

Odnotowano następujące interakcje ibuprofenu z innymi produktami leczniczymi:

• Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).
• Leki przeciwzakrzepowe, w tym warfaryna - ibuprofen wpływa na stabilność wskaźnika INR i może powodować zwiększenie ryzyka ciężkiego krwawienia i niekiedy śmiertelnego krwotoku, zwłaszcza z przewodu pokarmowego. Ibuprofen można stosować u pacjentów

przyjmujących warfarynę wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności, a pacjentów należy ściśle obserwować.

• Ibuprofen może zmniejszać klirens nerkowy i zwiększać stężenie litu w osoczu.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i leków przeciwnadciśnieniowych. Leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego NLPZ. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, beta-adrenolityków lub antagonistów angiotensyny II i inhibitorów cyklooksygenazy może powodować pogorszenie czynności nerek, w tym wystąpienie ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna. W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas stosowanie tego skojarzenia, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Niezbędne jest utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia u pacjentów i należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu równoczesnej terapii.

Jednoczesne stosowanie ibuprofenu i leków moczopędnych oszczędzających potas może spowodować hiperkaliemię.

• Ibuprofen zmniejsza klirens metotreksatu.
• Ibuprofen może zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu.
• Ibuprofen może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, zwłaszcza, jeśli jest stosowany jednocześnie z kortykosteroidami.
• Ryzyko działania nefrotoksycznego cyklosporyny zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Podobnie, nie można wykluczyć takiego działania w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny i ibuprofenu.
• NLPZ mogą nasilać działanie sulfonylomocznika. Zgłaszano rzadkie przypadki hipoglikemii u pacjentów otrzymujących jednocześnie pochodne sulfonylomocznika i ibuprofen. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi jako środek ostrożności podczas jednoczesnego stosowania ibuprofenu i sulfonylomocznika.
• NLPZ mogą zmniejszać wydalanie aminoglikozydów.
• Jednoczesne stosowanie ibuprofenu z fenytoiną może zwiększyć stężenie fenytoiny w surowicy.
• Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu i ibuprofenu zwiększa się ryzyko nefrotoksyczności.
• Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ z zydowudyną występuje zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej. Istnieją dowody wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia do stawów i krwiaka u pacjentów z hemofilią zakażonych wirusem HIV, przyjmujących jednocześnie zydowudynę i ibuprofen.
• Produkty lecznicze zawierające probenecyd lub sulfinpirazon mogą opóźniać wydalanie ibuprofenu.
• Dane doświadczalne na zwierzętach wskazują, że NLPZ mogą zwiększając ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków chinolonowych. Pacjenci przyjmujący jednocześnie NLPZ i chinolony mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.
• Jednoczesne stosowanie ibuprofenu i inhibitorów CYP2C9 (może zwiększać ekspozycję na ibuprofen [substrat CYP2C9]). W jednym badaniu z worykonazolem i flukonazolem (inhibitory CYP2C9) wykazano większą o 80 100% ekspozycję na S(+) ibuprofen. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ibuprofenu w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C9, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania dużych dawek ibuprofenu i worykonazolu lub flukonazolu.
• Miłorząb dwuklapkowy stosowany z NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia.
• W przypadku stosowania NLPZ w ciągu 8-12 dni po podaniu mifepristonu, mogą one zmniejszać działanie mifepristonu.
• Jednoczesne stosowanie z rytonawirem może powodować zwiększenie stężeń NLPZ w osoczu.
• Alkohol, bisfosfoniany i okspentyfilina (pentoksyfilina) mogą nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz ryzyko krwawienia i owrzodzeń.

Kwas acetylosalicylowy

Nie zaleca się jednoczesnego podawania ibuprofenu i kwasu acetylosalicylowego, ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych.

Dane doświadczalne sugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania, ibuprofen może kompetycyjnie hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi.

Chociaż nie ma pewności czy dane te można ekstrapolować na sytuację kliniczną, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może zmniejszyć kardioprotekcyjne działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Nie uważa się za prawdopodobne, aby sporadycznie stosowany ibuprofen miał istotne klinicznie działanie (patrz punkt 5.1).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Przyjmowanie paracetamolu może wpływać na wyniki badań kwasu moczowego z użyciem kwasu fosforowolframowego oraz stężenia cukru we krwi z zastosowaniem oksydazy-glukozy-peroksydazy.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży.

Związane z ibuprofenem

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka i (lub) płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz wad rozwojowych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Bezwzględne ryzyko wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego zwiększyło się z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn powoduje zwiększoną utratę ciąż oraz zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów zarówno w fazie przed- jak i poimplantacyjnej. Ponadto, u zwierząt, którym w okresie organogenezy podawano inhibitor syntezy prostaglandyn, zgłaszano zwiększoną częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego.

Od 20. tygodnia ciąży, stosowanie produktu leczniczego Gexiro może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po zastosowaniu leczenia w drugim trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępowało po przerwaniu leczenia. Z tego względu, w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy stosować ibuprofenu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli ibuprofen stosuje kobieta, która planuje zajść w ciążę lub jest w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży, dawka powinna być możliwe najmniejsza, a czas stosowania jak najkrótszy. Od 20. tygodnia ciąży, po ekspozycji na produkt leczniczy Gexiro przez kilka dni, należy rozważyć monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego. Należy odstawić produkt leczniczy Gexiro w przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na:

• - działanie toksyczne na układ krążenia i układ oddechowy (zwężenie i (lub) przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne),
• - zaburzenia czynności nerek (patrz powyżej);

matkę i płód, pod koniec ciąży, na:

• - możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne mogące ujawnić się nawet po bardzo małych dawkach,
• - zahamowanie skurczów macicy, powodujące opóźnienie lub wydłużenie porodu.

W związku z tym, stosowanie produktu leczniczego Gexiro jest przeciwwskazane w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Związane z paracetamolem

Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży stosujących paracetamol wskazuje na to, że nie wywołuje on wad rozwojowych ani nie działa toksycznie na płód lub noworodka. Wyniki badań epidemiologicznych, dotyczące rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie paracetamolu w okresie płodowym (in utero), są niejednoznaczne. Paracetamol można stosować w okresie ciąży, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, jednak należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i z możliwie najmniejszą częstością.

Karmienie piersią

Paracetamol przenika do mleka ludzkiego, jednak w ilości nie mającej znaczenia klinicznego, a dostępne opublikowane dane wskazuję, że nie jest on przeciwwskazaniem do karmienia piersią.

Ibuprofen i jego metabolity mogą w bardzo małych ilościach przenikać do mleka ludzkiego. Nie jest znany szkodliwy wpływ na dzieci karmione piersią.

W świetle powyższych dowodów, nie ma konieczności przerywania karmienia piersią podczas krótkotrwałego leczenia tym produktem leczniczym w zalecanych dawkach.

Po zastosowaniu NLPZ mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność, zmęczenie i zaburzenia widzenia. W przypadku wystąpienia tych działań, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Objawy

Paracetamol

Po przedawkowaniu paracetamolu może dojść do uszkodzenia, a nawet niewydolności wątroby, szczególnie u małych dzieci, w przypadku niewydolności wątroby lub nerek, przewlekłego niedożywienia lub stosowania induktorów enzymatycznych. Objawy, które występują w trakcie pierwszych 24 godzin po przedawkowaniu paracetamolu to bladość skóry, nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić 12 do 48 godzin po zażyciu paracetamolu. Mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu glukozy i kwasica metaboliczna. W ciężkim zatruciu, niewydolność wątroby może doprowadzić do encefalopatii, śpiączki i zgonu. Może wystąpić ostra niewydolność nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych, nawet bez ciężkiego uszkodzenia wątroby. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca. Uszkodzenie wątroby może wystąpić u dorosłych po zażyciu 10 g lub więcej paracetamolu lub u dzieci po zażyciu 150 mg/kg mc.

paracetamolu, z powodu zbyt dużej ilości toksycznego metabolitu.

Obserwowano również zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT), dehydrogenazy mleczanowej i bilirubiny, z wydłużonym czasem protrombinowym (12 do 48 godzin po zażyciu).

Próg toksycznego działania na wątrobę może być obniżony w przypadku występowania jednego z wymienionych powyżej czynników ryzyka.

Ibuprofen

Objawy obejmują nudności, ból brzucha i wymioty, zawroty głowy, drgawki i rzadko utratę przytomności. Obrazem klinicznym przedawkowania ibuprofenu może być zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego i układu oddechowego.

Długotrwałe stosowanie dawek większych niż zalecane lub przedawkowanie może spowodować kwasicę kanalików nerkowych i hipokaliemię.

W ciężkim zatruciu może wystąpić kwasica metaboliczna.

Leczenie

Paracetamol

Po przedawkowaniu paracetamolu konieczne jest szybkie leczenie, nawet jeśli nie występują oczywiste objawy, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, które występuje z opóźnieniem kilku godzin lub nawet dni. Zaleca się niezwłoczne rozpoczęcie leczenia u każdego pacjenta, który zażył paracetamol w dawce 7,5 g lub większej w czasie ostatnich 4 godzin.

Pilne postępowanie:

• - Natychmiastowa hospitalizacja.
• - Pobranie próbki krwi w celu określenia początkowego stężenia paracetamolu w osoczu.
• - Należy rozważyć płukanie żołądka.
• - Podanie węgla aktywowanego w ciągu jednej godziny po spożyciu, jeśli jest to możliwe.
• - Podanie antidotum, acetylocysteiny (dożylnie) należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, w miarę możliwości w ciągu 8 godzin po przyjęciu produktu leczniczego. Acetylocysteina jest najskuteczniejsza, jeśli zostanie podana w trakcie pierwszych 8 godzin po przedawkowaniu produktu leczniczego i jej działanie stopniowo słabnie w okresie od 8 do 16 godzin.

W przeszłości sądzono, że rozpoczęcie leczenia po upływie 15 godzin od przedawkowania nie przynosi korzyści i może nawet zwiększać ryzyko encefalopatii wątrobowej. Wykazano jednak, że późne podanie odtrutki jest bezpieczne, a ponadto badania pacjentów leczonych w okresie do 36 godzin po przyjęciu produktu leczniczego wskazują na to, że korzystne wyniki można uzyskać po upływie 15 godzin. Ponadto, wykazano, że podanie dożylne acetylocysteiny pacjentom, u których rozwinęła się już piorunująca niewydolność wątroby, powoduje zmniejszenie chorobowości i umieralności.

Początkowa dawka wynosi 150 mg/kg mc. acetylocysteiny w 200 mL 5% roztworu glukozy dożylnie w ciągu 15 minut, a następnie podaje się wlew dożylny w dawce 50 mg/kg mc.

w 500 mL 5% roztworu glukozy w ciągu 4 godzin i 100 mg/kg mc. w 1 litrze 5% glukozy w ciągu 16 godzin. U dzieci należy zmodyfikować objętość dożylnych płynów.

Ibuprofen

W przypadkach ostrego przedawkowania należy opróżnić żołądek poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka, chociaż, jeśli upłynęła więcej niż jedna godzina od przedawkowania, zostanie odzyskana tylko niewielka ilość leku. Ponieważ lek ma kwaśny odczyn i jest wydalany z moczem, teoretycznie korzystne jest podanie związków alkalicznych i wywołanie diurezy. Poza leczeniem wspomagającym, można zastosować doustnie węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania i reabsorpcji ibuprofenu.

Ciężkie objawy mogą się pojawić dopiero po 4 lub 5 dniach od przedawkowania, w związku z tym pacjentów należy ściśle obserwować przez dłuższy okres.

Mechanizm działania

Dokładne miejsce i mechanizm działania przeciwbólowego paracetamolu nie są dokładnie poznane, wydaje się jednak, że działanie przeciwbólowe wynika z podniesienia progu bólowego. Potencjalny mechanizm może polegać na zahamowaniu szlaku tlenku azotu, którego mediatorami są różnorodne receptory dla neuroprzekaźników, w tym N-metylo-D-asparaginianu i substancji P.

Ibuprofen jest pochodną kwasu propionowego o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Działanie terapeutyczne leku jako NLPZ wynika z hamowania enzymu cyklooksygenazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn.

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy leki te są podawane jednocześnie. Niektóre badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 400 mg ibuprofenu w ciągu 8 godzin przed podaniem dawki (81 mg) kwasu acetylosalicylowego w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu lub 30 minut po jej podaniu, występuje zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek.

Pomimo braku pewności czy dane te można ekstrapolować do sytuacji klinicznych, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może zmniejszyć działanie

kardioprotekcyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Nie uważa się za prawdopodobne, aby sporadycznie stosowany ibuprofen miał istotne klinicznie działanie (patrz punkt 4.5).

Badania kliniczne

Przeprowadzono otwarte badanie skrzyżowane z zastosowaniem pojedynczej dawki u zdrowych osób dorosłych, w celu porównania farmakokinetyki produktu leczniczego Gexiro z odpowiadającym produktem stosowanym u dorosłych w postaci tabletek powlekanych zawierających 500 mg paracetamolu i 150 mg ibuprofenu. Badanie wykazało, że:

• Całkowita ekspozycja na paracetamol i ibuprofen (powierzchnia pola pod krzywą; AUC) była taka sama dla produktu leczniczego Gexiro i tabletek powlekanych zawierających 500 mg paracetamolu i 150 mg ibuprofenu.
• Maksymalne stężenie w osoczu było nieco większe w przypadku produktu leczniczego Gexiro, natomiast czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu był taki sam.
• Pokarm zmniejszał maksymalne stężenie w osoczu i opóźniał czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, zwłaszcza w przypadku paracetamolu.

Przeprowadzono randomizowane badania, z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem produktu złożonego w modelu ostrego, pooperacyjnego bólu zęba. Badanie wykazało, że:

• W okresie 48 godzin produkt leczniczy w postaci tabletek powlekanych zawierających 500 mg paracetamolu i 150 mg ibuprofenu zaczynał działać szybciej niż każdy z jego aktywnych składników, a także skuteczniej znosił ból niż stosowane w tych samych dawkach dobowych paracetamol (p=0,007 w spoczynku, p=0,006 podczas aktywności) i ibuprofen (p=0,003 w spoczynku, p=0,007 podczas aktywności).
• Wszystkie trzy oceniane dawki (pół tabletki, jedna tabletka lub dwie tabletki) były skuteczne w porównaniu z placebo (p=0,004 - 0,002), przy czym w przypadku stosowania największej dawki (dwie tabletki) wskaźnik odpowiedzi na leczenie był największy (50%), maksymalny wynik oceny nasilenia bólu w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analogue Scale, VAS) był najmniejszy, czas do momentu przyjęcia leku doraźnego był najdłuższy, a odsetek pacjentów wymagających podania leku doraźnego był najmniejszy. Wartości wszystkich tych parametrów różniły się istotnie w porównaniu z placebo (p<0,05).

W randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby w grupach równoległych, porównano profile farmakokinetyczne, odpowiedz na dawkę, skuteczność przeciwbólową i bezpieczeństwo stosowania dużej i małej dawki produktu leczniczego Gexiro (32 mg/mL paracetamolu i 9,6 mg/mL ibuprofenu w postaci zawiesiny doustnej) u 251 dzieci poddanych wycięciu migdałków podniebiennych z lub bez usunięcia migdałka gardłowego (duża dawka: 15 mg/kg mc. paracetamolu + 4,5 mg/kg mc. ibuprofenu, mała dawka: 12 mg/kg mc.

paracetamolu + 3,6 mg/kg mc. ibuprofenu). W dniu zabiegu pacjentom podano dawkę wysycającą (równowartość podwójnej dawki podtrzymującej) na 30 minut przed operacją. Po operacji badany produkt leczniczy podawano co 4 - 6 godzin, nie więcej niż 4 dawki w ciągu 24 godzin. Badanie wykazało, że:

• Podanie większej dawki spowodowało, proporcjonalne do dawki, zwiększenie ekspozycji na paracetamol i ibuprofen, w porównaniu z mniejszą dawką, ze średnim C max dla paracetamolu wynoszącym 22,7 µg/mL i średnim C max dla ibuprofenu wynoszącym 29,2 µg/mL w grupie pacjentów otrzymujących dużą dawkę. Średnie AUC 0-6h w grupie pacjentów otrzymujących dużą dawkę wynosiło 69,0 µg.h/mL dla paracetamolu i 79,4 µg.h/mL dla ibuprofenu.

Maksymalne stężenie w osoczu zostało osiągnięte w obu grupach w tym samym czasie (około 1,4 godziny dla obu składników).

• Mniejsza liczba pacjentów leczonych dużą dawką produktu leczniczego Gexiro wymagała dodatkowego leczenia przeciwbólowego w dniu operacji niż w przypadku pacjentów leczonych małą dawką produktu leczniczego Gexiro (31,4% vs. 47,7%, p=0,019).
• Obie dawki zapewniały równoważne działanie przeciwbólowe w pierwszym dniu po operacji.
• Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Gexiro oceniano do 10 dni po operacji i stwierdzono, że jest ono jednakowe w obu leczonych grupach.

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330)

Glicerol (E 422)

Maltitol ciekły (E 965)

Polisorbat 80

Sodu benzoesan (E 211)

Sodu cytrynian dwuwodny (E 331)

Sukraloza (E 955)

Celuloza mikrokrystaliczna i karmeloza sodowa (Vivapur MCG 591P)

Guma ksantan

Aromat owocowy, maskujący smak gorzki*

Aromat truskawkowy*

Aromat cukierkowy*

Aromat waniliowy*

Karmin (E 120)

Woda oczyszczona

• Zawiera glikol propylenowy (E 1520)

Nie dotyczy.

2 lata.

Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące podczas przechowywania w temperaturze 25°C lub poniżej.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

01.07.2025