Rpz

Harvoni

granulat powlekany, tabletki powlekane · Gilead Sciences Ireland UC · pozwolenie centralne (EMA) · 5 opakowań w rejestrze

preparat zawiera: ledipaswir + sofosbuwir
kod ATC: J05AP51 leki działające bezpośrednio na wirusy

Warianty

Nazwa handlowa	Postać	Dawka	Opakowanie	Kat.
Harvoni	Granulat powlekany	33,75 mg + 150 mg	28	Rpz
Harvoni	Granulat powlekany	45 mg + 200 mg	28	Rpz
Harvoni	Tabletki powlekane	45 mg + 200 mg	28 tabl.	Rpz
Harvoni	Tabletki powlekane	90 mg + 400 mg	28 tabl.	Rpz
Harvoni	Tabletki powlekane	90 mg + 400 mg	84 tabl.	Rpz

Ceny i odpłatności za leki refundowane zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia. Opakowania i postacie z Rejestru Produktów Leczniczych.

Skład — ile substancji czynnej

Harvoni 90 mg/400 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipaswiru i 400 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 157 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 47 mikrogramów żółcieni pomarańczowej FCF.

Harvoni 45 mg/200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce

Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce

Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Postać i wygląd

Tabletka powlekana.

Harvoni 90 mg/400 mg tabletki powlekane

Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach około 19 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7985” na drugiej stronie.

Harvoni 45 mg/200 mg tabletki powlekane

Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „HRV” na drugiej stronie.

4. Szczegółowe dane kliniczne

Granulat powlekany, w saszetce.

Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.

Wskazania

Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

Dawkowanie

Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Harvoni u dorosłych to 90 mg/400 mg raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Produkt Harvoni w postaci granulatu jest wskazany do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, którzy mają trudności z połykaniem tabletek powlekanych.

Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg lub 45 mg/200 mg granulat.

Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

Populacja pacjentów Leczenie i czas trwania

(w tym pacjenci z równoczesnym

zakażeniem wirusem HIV)

Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi a z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6

Pacjenci bez marskości wątroby	Harvoni przez 12 tygodni. - Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawiryna b,c przez 12 tygodni lub Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie. - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawiryna b,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentów z marskością wątroby) można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia	Harvoni i rybawiryna d przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.

Pacjenci ze zdekompensowaną marskością Harvoni i rybawiryna d przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi a z pWZW C genotypu 3

Pacjenci ze skompensowaną marskością Harvoni i rybawiryna b przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4

wątroby i (lub) u których nie powiodło się i 5.1).

uprzednie leczenie

a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2.

b Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem.

c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4.

d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3.

Tabela 2: Dawkowanie produktu Harvoni tabletki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Harvoni tabletki	Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥ 35	jedna tabletka 90 mg/400 mg raz na dobę lub dwie tabletki 45 mg/200 mg raz na dobę	90 mg/400 mg/dobę
od 17 do < 35	jedna tabletka 45 mg/200 mg raz na dobę	45 mg/200 mg/dobę

Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z pWZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się przyjmowania tabletek przez pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg lub 45 mg/200 mg granulat.

Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

Pacjent Dawka rybawiryny*

Marskość wątroby stopnia B wg skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniem Marskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu.

Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem:

Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.

Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*

< 47 15 mg/kg mc./dobę 47-49 600 mg/dobę 50-65 800 mg/dobę 66-74 1000 mg/dobę ≥ 75 1200 mg/dobę

Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach.

Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę

Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkę rybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę).

Dzieci w wieku <3 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne.

Pominięcie dawki

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1).

Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy.

Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości z pokarmem lub bez pokarmu.

Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć (patrz punkt 5.2).

Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C.

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

Populacja pacjentów Leczenie i czas trwania

(w tym pacjenci z równoczesnym

zakażeniem wirusem HIV)

Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi a z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6

Pacjenci bez marskości wątroby	Harvoni przez 12 tygodni. - Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawiryna przez 12 tygodni b,c lub Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie. - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawiryna b,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentów z marskością wątroby) można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia	Harvoni i rybawiryna d przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.

Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi a z pWZW C genotypu 3

Pacjenci ze skompensowaną marskością

Harvoni i rybawiryna b przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4

wątroby i (lub) u których nie powiodło się

i 5.1).

uprzednie leczenie

a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2.

a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem.

c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4.

d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3.

Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

Masa ciała w kg	Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce	Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35	dwie saszetki granulatu 45 mg/200 mg raz na dobę	90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna saszetka granulatu 45 mg/200 mg raz na dobę	45 mg/200 mg/dobę
<17	jedna saszetka granulatu 33,75 mg/150 mg raz na dobę	33,75 mg/150 mg/dobę

Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1).

Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane.

Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

Pacjent Dawka rybawiryny*

Marskość wątroby stopnia B wg skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniem Marskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu.

Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.

Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*

<47 15 mg/kg mc./dobę 47-49 600 mg/dobę

50-65 800 mg/dobę

66-74 1000 mg/dobę ≥75 1200 mg/dobę

Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach.

Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę

Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkę rybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny

w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę).

Dzieci w wieku <3 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne.

Pominięcie dawki

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1).

Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy.

Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez.

Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.

Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania

Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody.

Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania

Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą.

Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą

Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z silnymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir.

Swoista dla genotypu aktywność

Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2.

Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni.

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV

U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A.

Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na produktach leczniczych z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie

lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA

Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Substancje pomocnicze

Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir.

Swoista dla genotypu aktywność

Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2.

Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Ciężka bradykardia i blok serca

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje – z czym nie łączyć

Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni.

Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze

Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów.

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni

Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest.

Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4).

Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny).

Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Tabela 6 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean, GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 6: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU

Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze

wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać

stężenie ledipaswiru.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Wzrost pH w żołądku)	Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni upłynęły 4 godziny.

Antagoniści receptora H 2

Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza) c / sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza) c, d Famotydyna podawana równocześnie z produktem Harvoni d Cymetydyna e Nizatydyna e Ranitydyna e Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza) c / sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza) c, d Famotydyna podawana 12 godzin przed produktem Harvoni d	Ledipaswir ↓ C 0,80 (0,69; 0,93) max ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuwir ↑ C 1,15 (0,88; 1,50) max ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ C 1,06 (0,97; 1,14) max ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Wzrost pH w żołądku) Ledipaswir ↓ C 0,83 (0,69; 1,00) max ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuwir ↔ C 1,00 (0,76; 1,32) max ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ C 1,13 (1,07; 1,20) max ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Wzrost pH w żołądku)	Antagonistów receptora H można podawać 2 równocześnie lub naprzemiennie z produktem Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni

Inhibitory pompy protonowej

Omeprazol (20 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza) / sofosbuwir c (400 mg dawka pojedyncza) c Omeprazol podawany równocześnie z produktem Harvoni Lanzoprazol e Rabeprazol e Pantoprazol e Esomeprazol e	Ledipaswir ↓ C 0,89 (0,61; 1,30) max ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuwir ↔ C 1,12 (0,88; 1,42) max ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ C 1,14 (1,01; 1,29) max ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Wzrost pH w żołądku)	Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne do omeprazolu 20 mg można podawać równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów pompy protonowej nie należy przyjmować przed produktem Harvoni.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu, sofosbuwiru i ledipaswiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii. Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Digoksyna ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Inhibicja P-gp)	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny w przypadku równoczesnego podawania z produktem Harvoni.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Dabigatran ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Inhibicja P-gp)	Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości, w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia w wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
Antagoniści witaminy K	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Harvoni.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir Obserwowane: Sofosbuwir ↓ C 0,52 (0,43; 0,62) max ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) C (n.d.) min GS-331007 ↔ C 1,04 (0,97; 1,11) max ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) C (n.d.) min (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (dawka pojedyncza 400 mg) d	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: Ryfampicyna ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Obserwowane: Sofosbuwir ↓ C 0,23 (0,19; 0,29) max ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ C 1,23 (1,14; 1,34) max ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (Indukcja P-gp)	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Ryfabutyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir Obserwowane: Sofosbuwir ↓ C 0,64 (0,53; 0,77) max ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) C (n.d.) min GS-331007 ↔ C 1,15 (1,03; 1,27) max ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) C (n.d.) min (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

Ryfampicyna (600 mg raz Nie przeprowadzono Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną jest na dobę)/ ledipaswir (dawka badań dotyczących przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

pojedyncza 90 mg) d interakcji.

Oczekiwane:

Ryfampicyna

↔ C max

↔ AUC

↔ C min

Obserwowane:

Ledipaswir

↓ C max 0,65 (0,56; 0,76)

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(Indukcja P-gp)

LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE

Midazolam (pojedyncza dawka 2,5 mg)/ ledipaswir (pojedyncza dawka 90 mg) Ledipaswir (90 mg raz na dobę)	Obserwowane: Midazolam ↔ C 1,07 (1,00; 1,14) max ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibicja CYP3A) Midazolam ↔ C 0,95 (0,87; 1,04) max ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Indukcja CYP3A) Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Harvoni ani midazolamu.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY

Efawirenz/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c / sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d	Efawirenz ↔ C 0,87 (0,79; 0,97) max ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ C 0,91 (0,83; 0,99) min Emtrycytabina ↔ C 1,08 (0,97; 1,21) max ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ C 1,04 (0,98; 1,11) min Tenofowir ↑ C 1,79 (1,56; 2,04) max ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ C 2,63 (2,32; 2,97) min Ledipaswir ↓ C 0,66 (0,59; 0,75) max ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ C 0,66 (0,57; 0,76) min Sofosbuwir ↔ C 1,03 (0,87; 1,23) max ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ C 0,86 (0,76; 0,96) max ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ C 1,07 (1,02; 1,13) min	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Emtrycytabina/ rylpiwiryna/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c / sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d	Emtrycytabina ↔ C 1,02 (0,98; 1,06) max ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ C 1,06 (0,97; 1,15) min Rylpiwiryna ↔ C 0,97 (0,88; 1,07) max ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ C 1,12 (1,03; 1,21) min Tenofowir ↔ C 1,32 (1,25; 1,39) max ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ C 1,91 (1,74; 2,10) min Ledipaswir ↔ C 1,01 (0,95; 1,07) max ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ C 1,16 (1,08; 1,25) min Sofosbuwir ↔ C 1,05 (0,93; 1,20) max ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ C 1,06 (1,01; 1,11) max ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ C 1,18 (1,13; 1,24) min	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Abakawir/ lamiwudyna (600 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c /sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d	Abakawir ↔ C 0,92 (0,87; 0,97) max ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamiwudyna ↔ C 0,93 (0,87; 1,00) max ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ C 1,12 (1,05; 1,20) min Ledipaswir ↔ C 1,10 (1,01; 1,19) max ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ C 1,26 (1,17; 1,36) min Sofosbuwir ↔ C 1,08 (0,85; 1,35) max ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ C 1,00 (0,94; 1,07) max ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ C 1,08 (1,01; 1,14) min	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub abakawiru/lamiwudyny.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV

Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c / sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d	Atazanawir ↔ C 1,07 (1,00; 1,15) max ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ C 1,75 (1,58; 1,93) min Ledipaswir ↑ C 1,98 (1,78; 2,20) max ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ C 2,36 (2,08; 2,67) min Sofosbuwir ↔ C 0,96 (0,88; 1,05) max ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ C 1,13 (1,08; 1,19) max ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ C 1,28 (1,21; 1,36) min	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem). Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/ 100 mg raz na dobę) i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d Podawane równocześnie f	Atazanawir ↔ C 1,07 (0,99; 1,14) max ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ C 1,63 (1,45; 1,84) min Rytonawir ↔ C 0,86 (0,79; 0,93) max ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ C 1,45 (1,27; 1,64) min Emtrycytabina ↔ C 0,98 (0,94; 1,02) max ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ C 1,04 (0,96; 1,12) min Tenofowir ↑ C 1,47 (1,37; 1,58) max ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ C 1,47 (1,38; 1,57) min Ledipaswir ↑ C 1,68 (1,54; 1,84) max ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ C 2,18 (1,91; 2,50) min Sofosbuwir ↔ C 1,01 (0,88; 1,15) max ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ C 1,17 (1,12; 1,23) max ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ C 1,42 (1,34; 1,49) min	W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4). Stężenia atazanawiru są również zwiększone co prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze większe w przypadku stosowania rybawiryny w ramach schematu leczenia HCV.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) d Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)	Darunawir ↔ C 1,02 (0,88; 1,19) max ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ C 0,97 (0,86; 1,10) min Ledipaswir ↑ C 1,45 (1,34; 1,56) max ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ C 1,39 (1,29; 1,51) min Darunawir ↔ C 0,97 (0,94; 1,01) max ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ C 0,86 (0,78; 0,96) min Sofosbuwir ↑ C 1,45 (1,10; 1,92) max ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,90; 1,05) max ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem). Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę) i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c / sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c, d Podawane równocześnie f	Darunawir ↔ C 1,01 (0,96; 1,06) max ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ C 1,08 (0,98; 1,20) min Rytonawir ↔ C 1,17 (1,01; 1,35) max ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ C 1,48 (1,34; 1,63) min Emtrycytabina ↔ C 1,02 (0,96; 1,08) max ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ C 1,03 (0,97; 1,10) min Tenofowir ↑ C 1,64 (1,54; 1,74) max ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ C 1,59 (1,49; 1,70) min Ledipaswir ↔ C 1,11 (0,99; 1,24) max ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ C 1,17 (1,04; 1,31) min Sofosbuwir ↓ C 0,63 (0,52; 0,75) max ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ C 1,10 (1,04; 1,16) max ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ C 1,26 (1,20; 1,32) min	W przypadku podawania z darunawirem/rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Lopinawir wzmocniony rytonawirem i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Lopinawir ↑ Rytonawir ↔ Emtrycytabina ↑ Tenofowir ↑ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	W przypadku podawania z lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Typranawir wzmocniony rytonawirem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z typrawirem (wzmocnionym rytonawirem) zmniejszy stężenie ledipaswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY

Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) d Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) d	Raltegrawir ↓ C 0,82 (0,66; 1,02) max ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ C 1,15 (0,90; 1,46) min Ledipaswir ↔ C 0,92 (0,85; 1,00) max ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ C 0,89 (0,81; 0,98) min Raltegrawir ↓ C 0,57 (0,44; 0,75) max ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ C 0,95 (0,81; 1,12) min Sofosbuwir ↔ C 0,87 (0,71; 1,08) max ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ C 1,09 (0,99; 1,19) max ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub raltegrawiru.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) c	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Emtrycytabina ↑ Tenofowir Obserwowane: Elwitegrawir ↔ C 0,88 (0,82; 0,95) max ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ C 1,36 (1,23; 1,49) min Kobicystat ↔ C 1,25 (1,18; 1,32) max ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ C 4,25 (3,47; 5,22) min Ledipaswir ↑ C 1,63 (1,51; 1,75) max ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ C 1,91 (1,76; 2,08) min Sofosbuwir ↑ C 1,33 (1,14; 1,56) max ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ C 1,33 (1,22; 1,44) max ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ C 1,53 (1,47; 1,59) min	W przypadku podawania z elwitegrawirem/ kobicystatem/ emtrycytabiną/ fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Dolutegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Dolutegrawir ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

SUPLEMENTY ZIOŁOWE

Ziele dziurawca zwyczajnego	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA

Rozuwastatyna g	↑ Rozuwastatyna (Inhibicja transporterów leku OATP i BCRP)	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny (kilkukrotne zwiększenie AUC), co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Równoczesne podawanie produktu Harvoni z rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Prawastatyna g	↑ Prawastatyna	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak również może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).
Inne statyny	Oczekiwane: ↑ Statyny	Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Harvoni należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn oraz uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

Metadon Metadon (Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg/dobę])/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) d	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Ledipaswir R-metadon ↔ C 0,99 (0,85; 1,16) max ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ C 0,94 (0,77; 1,14) min S-metadon ↔ C 0,95 (0,79; 1,13) max ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ C 0,95 (0,74; 1,22) min Sofosbuwir ↓ C 0,95 (0,68; 1,33) max ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ C 0,73 (0,65; 0,83) max ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub metadonu.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Cyklosporyna g Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza) h	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Ledipaswir ↔ Cyklosporyna Cyklosporyna ↔ C 1,06 (0,94; 1,18) max ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuwir ↑ C 2,54 (1,87; 3,45) max ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ C 0,60 (0,53; 0,69) max ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, C , C mina, b max	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Takrolimus Takrolimus (5 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza) h	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Ledipaswir Takrolimus ↓ C 0,73 (0,59; 0,90) max ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuwir ↓ C 0,97 (0,65; 1,43) max ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,83; 1,14) max ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki takrolimusu.

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę) d Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) d	Norelgestromin ↔ C 1,02 (0,89; 1,16) max ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ C 1,09 (0,91; 1,31) min Norgestrel ↔ C 1,03 (0,87; 1,23) max ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ C 1,00 (0,81; 1,23) min Etynyloestradiol ↑ C 1,40 (1,18; 1,66) max ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ C 0,98 (0,79; 1,22) min Norelgestromin ↔ C 1,07 (0,94; 1,22) max ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ C 1,07 (0,89; 1,28) min Norgestrel ↔ C 1,18 (0,99; 1,41) max ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ C 1,23 (1,00; 1,51) min Etynyloestradiol ↔ C 1,15 (0,97; 1,36) max ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ C 0,99 (0,80; 1,23) min	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.

Etynyloestradiol ↔ C max 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ C min 0,99 (0,80; 1,23) a Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników.

c Podawane w postaci produktu Harvoni.

d Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%.

e Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje.

f Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się z podobnymi wynikami.

g Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych.

h Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.

Lek a ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży.

Lek a karmienie piersią

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Prowadzenie pojazdów

Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

Przedawkowanie

Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane.

Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

Mechanizm działania

Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Kopowidon

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany

Tytanu dwutlenek

Makrogol

Talk

Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko tabletka powlekana Harvoni 90 mg/400 mg)

Rdzeń granulatu

Kopowidon

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Zasadowy kopolimer metakrylanu butylu

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna

Niezgodności

Nie dotyczy.

Przechowywanie i termin

6 lat.

4 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Data zatwierdzenia tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) Harvoni

Dokument wczyta się, gdy tu dojedziesz.

z 118Strzałki albo przesunięcie palcem