Imipenem + Cilastatin Noridem

Każda fiolka zawiera imipenem jednowodny w ilości odpowiadającej 500 mg imipenemu bezwodnego oraz cylastatynę sodową w ilości odpowiadającej 500 mg cylastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Około 1,6 mmol (37,6 mg) sodu w 1 fiolce

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Proszek barwy białej do jasnożółtej.

Imipenem + Cilastatin Noridem jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 1 roku i starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej;
• ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne i zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora;
• zakażenia śródporodowe i poporodowe;
• powikłane zakażenia układu moczowego;
• powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich.

Imipenem + Cilastatin Noridem można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka prawdopodobnie wywołana zakażeniem bakteryjnym.

Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem odpowiada ilości imipenemu i cylastatyny, którą należy podać.

Dawkę dobową imipenemu z cylastatyną należy ustalać na podstawie rodzaju zakażenia i podawać w równo podzielonych dawkach uwzględniając stopień wrażliwości patogenu (patogenów) oraz czynność nerek pacjenta (patrz także punkty 4.4 i 5.1).

Dorośli i młodzież

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥90 mL/min) zalecane są następujące schematy dawkowania:

500 mg +500 mg co 6 godzin LUB

1000 mg+1000 mg co 8 godzin LUB co 6 godzin

W razie podejrzenia lub stwierdzenia, że zakażenie jest wywołane przez mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) lub jest bardzo ciężkie (np. u pacjentów z gorączką neutropeniczną), zaleca się podawanie co 6 godzin dawki 1000 mg+1000 mg.

Zmniejszenie dawki jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny wynosi <90 mL/min (patrz Tabela 1).

Nie należy podawać dawki większej niż maksymalna całkowita dawka dobowa, która wynosi 4000 mg+4000 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Określanie zmniejszonej dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• 1. Należy wybrać całkowitą dawkę dobową (tj. 2000 mg+2000 mg, 3000 mg+3000 mg lub 4000 mg+4000 mg), stosowaną zazwyczaj u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
• 2. Odpowiedni schemat podawania w zmniejszonych dawkach wybiera się z Tabeli 1 zgodnie z wartością klirensu kreatyniny u pacjenta. Czasy trwania infuzji dożylnej podano w punkcie „Sposób

podawania”.

Tabela 1

zmniejszone dawkowanie (mg) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

Pacjenci z klirensem kreatyniny <15 mL/min

Nie należy tym pacjentom podawać produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem, chyba że będą poddani hemodializie w ciągu następnych 48 godzin.

Pacjenci hemodializowani

Pacjentom poddawanym dializom, z klirensem kreatyniny wynoszącym <15 mL/min, zaleca się podawanie takich dawek produktu leczniczego, jak pacjentom z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min (patrz Tabela 1).

Zarówno imipenem, jak i cylastatyna są usuwane z krwiobiegu podczas hemodializy. Pacjentowi należy podać Imipenem + Cilastatin Noridem po sesji hemodializy, a następnie co 12 godzin od zakończenia sesji hemodializy. Pacjentów dializowanych, zwłaszcza pacjentów ze współistniejącą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy starannie obserwować; u pacjentów

hemodializowanych Imipenem + Cilastatin Noridem jest zalecany tylko w przypadku, gdy korzyści z zastosowania leku przewyższają ryzyko wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.4).

Obecnie dostępne dane kliniczne są niewystarczające, aby zalecać stosowanie produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci w wieku ≥1 roku

U dzieci i młodzieży w wieku ≥1 roku zaleca się podawanie co 6 godzin dawek (15 mg+15 mg) lub (25 mg+25 mg)/kg mc.

W razie podejrzenia lub potwierdzenia, że zakażenie jest wywołane przez mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) lub jest ono bardzo ciężkie (np. u pacjentów z gorączką neutropeniczną), należy podawać co 6 godzin dawkę (25 mg+25 mg)/kg mc.

Dzieci w wieku < 1 roku

Dane kliniczne są niewystarczające do zalecenia dawkowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek

Dane kliniczne są niewystarczające do zalecenia dawkowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy wynoszące > 2 mg/dL). Patrz punkt 4.4.

Sposób podawania

Zalecenia dotyczące sporządzania roztworu i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkty 6.2, 6.3 i 6.6.

Każdą dawkę ≤500 mg+500 mg należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 20–30 minut.

Każdą dawkę >500 mg+500 mg należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 40–60 minut. Jeśli podczas infuzji u pacjenta wystąpią nudności, można zmniejszyć jej szybkość.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na jakikolwiek inny antybiotyk z grupy karbapenemów.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakiekolwiek inne antybiotyki beta-laktamowe (np. penicyliny lub cefalosporyny).

Informacje ogólne

Wybierając Imipenem + Cilastatin Noridem do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć, czy zastosowanie antybiotyku z grupy karbapenemów jest właściwe, bazując na takich czynnikach, jak ciężkość zakażenia, rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne oraz ryzyko rozwoju bakterii opornych na karbapenemy.

Nadwrażliwość

Informowano o występowaniu ciężkich i czasami śmiertelnych reakcji nadwrażliwości (anafilaktycznych) u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi. Reakcje takie występują częściej u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono wrażliwość na wiele alergenów. Przed

rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imipenem + Cilastatin Noridem należy dokładnie sprawdzić, czy u pacjenta wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny, cefalosporyny, inne antybiotyki beta-laktamowe i inne alergeny (patrz punkt 4.3). Jeśli wystąpi reakcja alergiczna na Imipenem + Cilastatin Noridem, należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej konieczne jest

natychmiastowe leczenie ratunkowe.

Czynność wątroby

W trakcie leczenia imipenemem z cylastatyną należy starannie kontrolować czynność wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (np. zwiększenie się aktywności aminotransferaz, niewydolność wątroby i piorunujące zapalenie wątroby).

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej chorobami wątroby należy w trakcie stosowania imipenemu z cylastatyną starannie kontrolować czynność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia imipenemem z cylastatyną może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa.

Spektrum przeciwbakteryjne

Przed podjęciem próby leczenia empirycznego należy wziąć pod uwagę spektrum przeciwbakteryjnego działania imipenemu z cylastatyną, zwłaszcza w stanach zagrożenia życia.

Ponadto należy zachować ostrożność ze względu na to, że określone drobnoustroje, wywołujące na przykład bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich, mają ograniczoną wrażliwość na działanie imipenemu z cylastatyną. Stosowanie imipenemu z cylastatyną nie jest odpowiednie do leczenia tych zakażeń, chyba że udokumentowano rodzaj drobnoustrojów chorobotwórczych i wiadomo, że są one wrażliwe na te antybiotyki albo jest bardzo prawdopodobne, że drobnoustroje wywołujące zakażenie będą wrażliwe na to leczenie. W razie podejrzenia lub stwierdzenia, że zakażenie wywołał oporny na metycylinę szczep Staphylococcus aureus (MRSA, ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus), w zatwierdzonych wskazaniach może być właściwe jednoczesne stosowanie odpowiedniego leku przeciw MRSA. W razie podejrzenia lub stwierdzenia zakażenia Pseudomonas aeruginosa, w zatwierdzonych wskazaniach może być właściwe jednoczesne stosowanie antybiotyku aminoglikozydowego (patrz punkt 4.1).

Interakcje z kwasem walproinowym

Nie zaleca się stosowania imipenemu z cylastatyną jednocześnie z kwasem walproinowym lub walproinianem sodu (patrz punkt 4.5).

Clostridioides difficile

Notowano przypadki poantybiotykowego zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, związane ze stosowaniem imipenemu z cylastatyną oraz prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, przy czym mogą one mieć różny przebieg – od zaburzeń lekkich do zagrażających życiu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu leczenia imipenemem z cylastatyną (patrz punkt 4.8).

W takim przypadku należy rozważyć zakończenie stosowania imipenemu z cylastatyną oraz podanie leków działających swoiście na Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Imipenem + Cilastatin Noridem nie jest zalecany w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z osłabioną czynnością nerek dochodzi do kumulacji imipenemu i cylastatyny w organizmie. Jeśli dawka nie jest dostosowana do czynności nerek, mogą wystąpić działania niepożądane ze strony OUN, patrz punkty 4.2 i 4.4 „Ośrodkowy układ nerwowy” poniżej.

Ośrodkowy układ nerwowy

Zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących OUN, takich jak mioklonie, stany dezorienacji lub drgawki, zwłaszcza po przekroczeniu zalecanych dawek ustalonych na podstawie masy ciała i czynności nerek. Obserwowano to najczęściej u pacjentów z zaburzeniami OUN (np. zmianami w mózgu lub napadami drgawkowymi w wywiadzie) i (lub) osłabioną czynnością nerek, gdy mogło dojść do kumulacji podanych dawek. Wskazane jest staranne przestrzeganie zalecanych schematów dawkowania, szczególnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami drgawkowymi należy kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe.

Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy neurologiczne lub drgawki u dzieci, u których występują czynniki ryzyka napadów drgawkowych albo które przyjmują jednocześnie produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy.

Jeśli wystąpią ogniskowe drżenia, mioklonie lub drgawki, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta oraz wdrożyć leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane. Jeśli objawy ze strony OUN utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem lub go odstawić.

Nie należy podawać produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem pacjentom z klirensem kreatyniny wynoszącym ≤5 mL/min, jeżeli nie będą oni poddani hemodializie w ciągu następnych 48 godzin. U pacjentów hemodializowanych Imipenem + Cilastatin Noridem jest zalecany tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko drgawek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane kliniczne są niewystarczające do zalecenia stosowania produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem u dzieci w wieku poniżej 1 roku lub u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dL). Należy zapoznać się także z informacjami podanymi wcześniej w punkcie Ośrodkowy układ nerwowy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 37,6 mg (1,6 mmol) sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej dawce 500 mg. Odpowiada to 1,9% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie gancyklowir i Imipenem + Cilastatin Noridem odnotowano występowanie uogólnionych drgawek. Nie należy stosować jednocześnie tych produktów leczniczych, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.

Notowano zmniejszanie się stężenia kwasu walproinowego, nawet poniżej zakresu wartości terapeutycznych, podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z lekami z grupy karbapenemów. Zmniejszone stężenie kwasu walproinowego może doprowadzić do niedostatecznego opanowania napadów padaczkowych; dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu i kwasu walproinowego lub walproinianiu sodu – należy wówczas rozważyć podanie innych leków przeciwbakteryjnych lub przeciwdrgawkowych (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Stosowanie antybiotyków jednocześnie z warfaryną może spowodować nasilenie jej działania przeciwzakrzepowego.

Istnieje wiele doniesień dotyczących nasilania się działania przeciwzakrzepowego stosowanych doustnie leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwbakteryjne. Ryzyko takie może zależeć od rodzaju zakażenia, wieku oraz ogólnego stanu pacjenta, zatem trudno jest ocenić, w jakim stopniu antybiotyk przyczyni się do wzrostu wartości wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio, międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Zaleca się częste kontrole wartości INR w trakcie jednoczesnego leczenia antybiotykami i doustnym lekiem przeciwzakrzepowym oraz tuż po zakończeniu takiego leczenia.

Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem i probenecydu w niewielkim stopniu zwiększało się stężenie i wydłużał się okres póltrwania imipenemu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem i probenecydu wydalanie z moczem czynnej (niezmetabolizowanej) postaci imipenemu zmniejszyło się do około 60% podanej dawki. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem i probenecydu stężenia w osoczu oraz okres półtrwania cylastatyny zwiększały się dwukrotnie, jednak nie zmieniła się jej ilość wydalona z moczem.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych pacjentów.

Ciąża

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania imipenemu z cylastatyną u kobiet w okresie ciąży.

W badaniach na ciężarnych małpach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Imipenem + Cilastatin Noridem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Imipenem i cylastatyna przenikają w niewielkiej ilości do mleka ludzkiego. Po podaniu doustnym każdy ze składników produktu leczniczego wchłania się w niewielkim stopniu. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby karmione piersią niemowlę było narażone na działanie produktu leczniczego w znaczącym stopniu. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem zostanie uznane za konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści związanych z karmieniem piersią do ryzyka dla dziecka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak niektóre działania niepożądane (takie jak omamy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego, senność) związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego mogą wpływać u niektórych pacjentów na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Objawy przedawkowania, które mogą wystąpić, są zgodne z profilem działań niepożądanych i mogą to być drgawki, stany dezorientacji, drżenie, nudności, wymioty, hipotensja, bradykardia. Brak szczegółowych danych na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Imipenem + Cilastatin Noridem. Imipenem z solą sodową cylastatyny ulegają hemodializie. Nie jest jednak znana przydatność tego zabiegu w przypadku przedawkowania.

Mechanizm działania

Imipenem + Cilastatin Noridem zawiera dwa składniki: imipenem i sól sodową cylastatyny w stosunku wagowym 1:1.

Imipenem, znany także jako N-formimidoilotienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny, macierzystego związku wytwarzanego przez bakterię nitkowatą Streptomyces cattleya.

Mechanizm działania bakteriobójczego imipenemu polega na hamowaniu syntezy ściany bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych w wyniku wiązania z białkami wiążącymi penicylinę (PBP, ang.

penicillin-binding proteins).

Cylastatyna w postaci soli sodowej jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-I, enzymu nerkowego metabolizującego i unieczynniającego imipenem.

Cylastatyna nie wykazuje wewnętrznej aktywności przeciwbakteryjnej ani nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.

Sodu wodorowęglan

Ten produkt leczniczy wykazuje niezgodność chemiczną z mleczanami i z tego względu nie należy go rozpuszczać i rozcieńczać w rozpuszczalnikach zawierających mleczany. Można go jednak podawać przez zestaw do infuzji, przez który jest podawany roztwór zawierający mleczany.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata.

Po rekonstytucji:

Rozcieńczony roztwór należy niezwłocznie użyć. Czas od rozpoczęcia rozpuszczania do zakończenia infuzji dożylnej nie powinien być dłuższy niż dwie godziny.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.